癌症的细胞和分子学基础

癌基因是调节细胞生长和分化的正常基因（原癌基因）的异常形式。 这些基因改变可能会引起一些信号通路（如细胞表面生长因子受体、细胞内信号转导通路、转录因子和分泌性生长因子）直接和持续的激活，调控细胞生长、分裂、细胞代谢、DNA修复、血管生成及其他生理过程。

与人类肿瘤生成相关的已知癌基因超过100个。例如，RAS基因编码的ras蛋白能够将膜结合受体的信号经RAS-MAPK通路下传到细胞核，从而调节细胞分裂。基因突变会使ras蛋白异常活化，导致细胞生长失控。在25％的人类癌症中，ras蛋白有异常。

其他致癌基因也与特定癌症有关。包括

• HER2 （在乳腺癌和胃癌中较常见，在肺癌中较少见）

• BCR::ABL1 （慢性髓系白血病和部分急性B淋巴细胞性白血病存在的嵌合基因）

• CMYCC-MYC（伯基特淋巴瘤）

• NMYCN-MYC（小细胞肺癌和神经母细胞瘤）

• EGFR(肺腺癌)

• EML4ALK （存在于肺腺癌中的嵌合基因）

• KRAS（胰腺癌、肺癌）

有些特别的癌基因对诊断、治疗和预后都具有的重要意义（详见特殊类型的恶性肿瘤各论）。

致癌基因通常源于

• 获得性体细胞点突变（例如，由于化学致癌物）

• 基因扩增（例如，正常基因拷贝数增加）

• 易位（不同基因片段合并形成一个独特的序列）

这些变化能增加基因产物（蛋白质）的活性或者改变其功能。有时候，生殖细胞的基因突变会导致癌症易感性的遗传。

TP53、BRCA1、BRCA2等基因在正常细胞的分裂和DNA修复中发挥作用，对于发现细胞内异常的生长信号或DNA损伤至关重要。如果由于遗传性或获得性突变使这些基因失去功能，监测DNA整合的系统就会失去作用，基因自发性突变的细胞会持续存在并不断增殖，从而生成肿瘤。

与大多数基因一样，每个抑癌基因都是由2个等位基因组成的。一个有的缺陷基因拷贝可能是遗传的，仅留下一个功能性等位基因。如果一个功能性等位基因发生获得性突变，那么第二个正常抑癌基因就失去了正常保护机制。

重要的调节蛋白p53，可以阻止正常细胞的损伤DNA的修复，使那些携带异常DNA的细胞死亡（凋亡）。失活或突变的p53使那些携带异常DNA的细胞生长和分裂。TP53突变遗传给子细胞，增加DNA发生错误复制的可能性，因而发生肿瘤。TP53P53基因在许多人类癌症中是有缺陷的。

BRCA1 和 BRCA2 突变降低功能，增加乳腺癌和卵巢癌的风险。

另一个例子是视网膜母细胞瘤（RB）基因编码Rb蛋白，该蛋白质通过阻止DNA复制来调节细胞周期。RB基因家族突变存在于许多人类癌症中，使受影响的细胞不断分裂。

像癌基因一样，在生殖细胞系中TP53或RB等抑癌基因突变可垂直传递，增加后代的恶性肿瘤发病率。

染色体异常 可以通过缺失、易位、复制或其他机制发生。 如果这些改变使基因激活或失活，细胞可出现异常增殖，而发生癌症。染色体异常见于许多恶性肿瘤。在一些遗传性疾病（如布鲁姆综合征、范可尼贫血和唐氏综合征）中，DNA修复过程存在缺陷，染色体断裂频发，使这些患儿发生急性白血病和淋巴瘤的风险增高。

大多数上皮癌可能是由肿瘤发生转化的一系列突变引起的。例如，在家族性息肉病中，结肠癌的发生是通过一系列基因改变引起的：上皮细胞过度增殖（5号染色体上的抑癌基因缺失）、早期腺瘤（DNA甲基化改变）、中期腺瘤（RAS癌基因过度活化）、后期腺瘤（18号染色体上的抑癌基因缺失），最后发生癌（17号染色体上的基因缺失）。肿瘤的转移可能还需要其他的基因改变。

端粒是一种核蛋白复合体，位于染色体末端，保持染色体的完整性。在正常组织中，端粒缩短（随着年龄增长而发生）是细胞分裂受到一定限制。如果肿瘤细胞中的端粒酶被激活，可合成新的端粒，使癌细胞不断增殖。负责端粒再生的基因的遗传异常会导致端粒缩短，并增加患皮肤癌、胃肠道癌和骨髓癌的风险。

病毒与某些人类恶性癌症的发生有关（见表癌症相关病毒）。可通过病毒基因整合到宿主DNA中而发病。宿主表达的这些新的基因，它们可影响细胞的生长、分裂或破坏调控细胞生长、分裂的正常宿主基因。此外，病毒感染可导致免疫缺陷，降低对早期肿瘤的免疫监视。HIV感染增加了一些癌症的风险（参考HIV感染患者常见的癌症）

细菌也会诱发恶性肿瘤。Helicobacter pylori幽门螺旋杆菌感染会增加一些恶性肿瘤的风险（如胃腺癌、胃淋巴瘤和粘膜相关淋巴组织[MALT]淋巴瘤）。

某些寄生虫也会致癌。埃及血吸虫（Schistosoma haematobium）会引起膀胱慢性炎症和纤维化，可能致癌。华支睾吸虫（Opisthorchis sinensis）与胰腺癌和胆管癌有关。

紫外线照射可破坏DNA而诱发皮肤癌（如基底细胞癌、鳞状细胞癌和黑色素瘤）。DNA损伤包括胸腺嘧啶二聚体的形成，它们可以逃避正常DNA链的剪切和再合成。 DNA修复的固有缺陷（如着色性干皮病）或被药物或潜在疾病抑制免疫力的患者特别容易因紫外线照射而发生皮肤癌。

离子辐射会致癌。例如，广岛和长崎原子弹爆炸的幸存者中，白血病和实体癌的发生率高于预期。同样，放射治疗多年后会发生白血病、乳腺癌、肉瘤和其它实性器官癌症。有人认为，暴露于影像诊断的X线也会增加癌症的风险（见医疗辐射的风险）。 职业暴露（例如，矿工接触铀）与肺癌的发生有关，尤其是吸烟者。 长期暴露于职业性辐射或接触室内沉积的二氧化钍，易患血管肉瘤和急性髓细胞性白血病。

氡，一种从土壤中释放出来的放射性气体，会增加肺癌的风险，尤其是对吸烟者来说。通常，氡气会迅速消散到大气中，不会造成任何伤害。然而，建筑物建于氡气含量高的地方时，氡气积聚，在空气中达到足够高浓度时，会造成伤害。

联合使用雌激素和孕激素口服避孕药可能会稍微增加患乳腺癌的风险，但这种风险会随着时间的推移而降低。单独使用雌激素治疗而不使用孕酮会增加患子宫癌的风险。这些增加的风险是适度的。

己烯雌酚（DES）增加女性乳腺癌的风险，这些妇女在分娩前服药的话，她们的女儿发生阴道癌风险增加。

长期使用合成代谢类固醇可能会增加患肝癌的风险并加速前列腺癌的发生。

单纯化疗或化疗联合放疗增加第二种癌发生的风险，器官移植的免疫抑制药物也是如此。免疫抑制药物最常引起的癌症是皮肤癌（包括黑色素瘤）、肾癌和神经母细胞瘤。 羟基脲除了会增加长期使用羟基脲治疗的骨髓增殖性疾病（如真性红细胞增多症、血小板增多症）患者发生急性白血病的风险外，还会增加因阳光照射而患皮肤癌的风险。羟基脲不仅导致 17p 缺失，导致 TP53 等位基因，它还损害骨髓增生性疾病患者的 TP53 活化。

化学致癌物会诱发基因突变，使细胞生长不受调控而生成肿瘤（见表常见的化学致癌物）。其他一些物质，也称为共致癌物，本身没有或者仅有极小的致癌性，但这些物质和其他药物同时使用时，致癌作用会增强。

食物中含有的某些物质会增加恶性肿瘤的风险。例如，高脂饮食可增加结肠癌、乳腺癌，前列腺癌的风险。大量饮酒者患各种癌症的风险更高，包括头颈部癌，肝癌和食道癌。大量摄入烟熏和腌制食品或烤肉，发生胃癌的风险增加。 超重或肥胖的人患多种癌症的风险更高，尤其是乳腺癌、子宫内膜癌、结肠癌、肾癌和食道癌。

皮肤、肺、胃肠道或甲状腺的慢性炎症容易引发癌症。例如，慢性炎症性肠病（溃疡性结肠炎）患者发生结直肠癌的风险增加。日光和紫外线曝晒增加皮肤癌和黑色素瘤的风险。