黑素瘤

(恶性黑素瘤)

作者:Vinod E. Nambudiri, MD, MBA, EdM, Harvard Medical School
已审核/已修订 12月 2023
看法 进行患者培训

恶性黑素瘤来源于色素沉着部位(皮肤、黏膜、眼或中枢神经系统)的黑素细胞。转移与皮肤侵袭的深度相关。若有转移,预后较差。诊断依靠活组织检查。对于可切除的肿瘤,广泛切除术是标准方案。转移的病例需要系统治疗,但较难治愈。

(参见皮肤癌概述。)

2023年,美国估计将出现约97610例黑色素瘤新病例,导致约7990人死亡(1)。白人的终生风险约为 2.6%,黑人为 0.1%,西班牙裔为 0.6%。在美国,黑色素瘤占所有确诊皮肤癌的比例小于2%,但却是大部分皮肤癌死亡的病因。

黑素瘤主要发生于皮肤,也可发生于口腔黏膜、生殖器、直肠区域和结膜。黑色素瘤也可能发展在眼睛的脉络膜层、软脑膜(软或蛛网膜)和甲床。

眼部黑色素瘤
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这张照片显示的是一名右眼患有恶性黑色素瘤的患者。眼bu黑色素瘤是一种来自眼睛脉络膜层的癌症。
DR M.A.ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY

黑素瘤的大小、外形、颜色(通常色素性)和侵袭转移能力均多样化。黑素瘤通过淋巴管和血管转移。局部转移表现为周边出现有或无色素的卫星样丘疹或结节。可直接转移至皮肤和内脏器官,有时转移的结节或增大的淋巴结比原发灶更早被发现。

参考文献

  1. 1.American Cancer Society: Key Statistics for Melanoma Skin Cancer.Atlanta, American Cancer Society, 2023.

黑色素瘤的危险因素

黑色素瘤的危险因素包括

  • 阳光下暴晒,尤其是反复晒伤起泡

  • 反复UVA晒黑或补骨脂加长波紫外线(PUVA)疗法

  • 非黑素瘤皮肤癌

  • 黑色素瘤的家族史和个人史

  • 皮肤白皙、有雀斑

  • 非典型痣,尤其数量 > 5

  • 色素痣数量增加

  • 免疫抑制

  • 恶性雀斑痣

  • 先天性色素痣>20厘米(先天性巨痣)

  • 非典型痣综合征(发育不良痣综合征)

  • 家族非典型痣—黑素瘤综合征

  • 癌基因的种系突变,包括 BRCA2

  • 老年

先天性黑素痣
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先天性黑素细胞痣(巨大的先天性痣)是恶性黑素瘤的危险因素。注意大尺寸(> 20cm)、边界不规则、颜色不均匀。
Photo courtesy of Carl Washington, MD and Mona Saraiya, MD, MPH via the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.

有黑素瘤个人史的患者再次罹患黑素瘤的风险增加。有一位或更多一级亲属罹患黑素瘤家族史的人群的患病风险是无家族史人群的6~8倍。

非典型痣综合征表现为存在大量痣(如>50颗痣),其中至少一颗痣非典型和至少一颗痣直径大于8mm。

家族性非典型痣-黑素瘤综合征指患者有两名或多名一级亲属罹患多发性非典型痣和黑素瘤病史;这些人群罹患黑素瘤的风险显著增高(25倍)。

黑色素瘤在深色皮肤的人中较少见;当它发生在深色皮肤的人身上时,甲床、手掌和脚底更容易受到影响。

大约30%的黑素瘤由色素发展而来(典型痣与非典型痣各半);其他几乎均来源于正常皮肤中的黑素细胞。非典型痣(发育不良痣)可能是黑素瘤的前期病变。

即使在孕期发生黑素瘤,怀孕并不会增加痣发展成黑素瘤的风险;痣的大小和颜色常常在孕期均匀地改变。

极少见的儿童黑素瘤绝大部分发生于软脑膜或由巨大先天性痣发展而来。

在所有人中,应评估具有某些令人关注的特征性病变,例如大小,不规则边界,近期增大,变黑,溃疡或出血(参见 黑色素瘤的诊断)。

黑色素瘤的分类

黑素瘤分为4种主要类型和一些次要类型。

浅表扩散性黑素瘤

此型占所有黑素瘤的70%。通常无症状,最好发于女性的腿部和男性的躯干。

皮损通常表现为不规则隆起的黄褐色或褐色坚实斑块,常伴有红、白、黑或蓝色斑点或小的蓝黑色隆起的结节。可以看到皮损边缘小的切痕样的凹陷,伴有皮损增大或颜色改变。

组织学特点为非典型的黑素细胞侵犯真皮和表皮。这种类型的黑素瘤最常见BRAFBRAF基因V600激活突变。

浅表扩散性黑素瘤
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这张照片显示了浅表扩散的黑色素瘤,具有不对称、边界不规则、多种颜色以及带有黑色和蓝色斑点的凸起、深色区域的特征。
Photo courtesy of Gregory L.Wells, MD.

结节性黑素瘤

此型占黑素瘤的15%~30%。可见于任何部位,表现为呈珍珠色、灰色至黑色隆起的丘疹或斑块。有时候皮损有少量色素,外观像血管性肿瘤。

除非皮损破溃,结节性黑素瘤通常无症状,但患者常因皮损迅速增大而就诊。

结节性黑素瘤
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该病灶的突起是结节性黑色素瘤的特征,通常呈灰黑色。
Photo courtesy of Gregory L.Wells, MD.

恶性雀斑样痣黑素瘤

此型占所有黑素瘤的5%。它往往发生在老年人中。由恶性雀斑样痣发展而来(Hutchinson雀斑或原位恶性黑素瘤—雀斑样黄褐色或棕色斑疹)。

恶性雀斑痣通常以无症状、扁平、棕褐色或棕色、不规则形状的斑或斑块的形式出现在面部或其他长期阳光照射的区域,其表面不规则地散布着深棕色或黑色斑点。恶性雀斑样痣中正常及恶性的黑素细胞均局限在表皮。

当恶性黑素细胞侵犯真皮时,称为恶性雀斑样痣黑素瘤,可发生转移。

这种类型的黑素瘤最常见具有C-kit 基因突变。

恶性雀斑样痣黑素瘤
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这张照片显示左颧颊部的恶性雀斑样痣黑素瘤,表现为特征性的多发的边缘不规则颜色不均一的斑疹。
Photo courtesy of Carl Washington, MD and Mona Saraiya, MD, MPH, via the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
恶性雀斑样痣黑素瘤
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恶性雀斑样痣黑素瘤 在该病灶中看到的特征是形状不规则的扁平病灶(斑块或斑块)和不规则散在的棕色或黑色斑点(一些颜色更深)。
Photo courtesy of Gregory L.Wells, MD.

肢端雀斑样痣性黑素瘤

此型仅占黑素瘤的2%~10%。发病率可能与皮肤色素沉着无关,但由于深色皮肤的人很少会患上其他形式的黑色素瘤,肢端-透镜性黑色素瘤是其中最常见的类型。

肢端-黄斑性黑色素瘤发生于手掌、足底和趾下皮肤,其组织学特征与恶性黄斑性黑色素瘤相似。

此型黑素瘤常常具有C-kit 基因突变。

肢端雀斑样痣黑素瘤
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该图像显示指甲纵向色素沉着(线状黑甲;蓝箭头)及色素沉着过度延伸至中指近端甲襞(Hutchinson征;红箭头)。肢端-晶状体黑色素瘤是黑皮肤人群中最常见的黑色素瘤类型,发生在手掌、足底或趾下皮肤。该患者被诊断出患有肢端雀斑样痣样黑素瘤(恶性黑素瘤的一种)。(拇指指甲上的黑色区域是指下血肿。)
Photo courtesy of Carl Washington, MD and Mona Saraiya, MD, MPH, via the Public Health Image Library of the Centers for Disease Control and Prevention.
肢端雀斑样痣黑素瘤
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这张照片显示大脚趾上的肢端着色斑样黑色素瘤。这种黑色素瘤发生在手掌,足底或甲下皮肤。
Photo courtesy of Gregory L.Wells, MD.

无色素性黑素瘤

无色素性黑素瘤是一种不产生色素的类型。它可以在4种主要类型之中,但最常见于一些次要类型例如Spitz 痣样黑素瘤、促纤维增生性黑素瘤、向神经性黑素瘤等等。

无色素黑色素瘤占黑色素瘤的10%以下,可呈粉红色、红色或微浅棕色,边界清晰。外观可类似良性皮损或非黑素瘤皮肤癌,由此导致诊断延误而预后不佳。

无黑色素性黑素瘤
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这种黑色素瘤是无色素的。
DR P.MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

黑色素瘤的诊断

  • 活组织检查

偏振光和浸入式接触式皮肤镜检查可用于区分黑色素瘤和良性病变。 如果痣有某些特征(被称为黑素瘤的ABCDEs),需考虑进行活检和组织学检查:

  • A:不对称—不对称的外观

  • B:边界—边界不规则(例如,非圆形或椭圆形)

  • C:颜色—痣的颜色不均一,颜色不寻常,或者颜色与患者其他的痣不同或更深

  • D:直径—>6毫米

  • E:进展—年龄大于30岁的患者出现新痣或者变化的痣

可以教育高危患者自我检查,以监测现有痣的变化和识别提示黑素瘤的征象。

其他危险信号包括

  • 近期增大或者形状改变

  • 表面特征或一致性发生改变

  • 周围皮肤的炎症反应,可能有出血、破溃、瘙痒或触痛

但近期皮疹增大、变黑、破溃或出血通常提示黑素瘤已侵袭至深部皮肤。

如果诊断有疑问,必须进行稍超出皮损范围的深部全层皮肤活检。由于早期诊断可以挽救生命并且黑色素瘤的特点是多变的,因此甚至对于略带怀疑的病变也应活检。 当皮损出现颜色改变(如褐色或黑色混有红、灰白或蓝色背景)、可见到或触及的不规则隆起、边缘呈多角形锯齿或有切迹时,就应该对皮损进行活检以早期诊断黑素瘤。

活检时应切除大部分皮损,除了那些解剖上敏感或美容上重要的区域;在这些情况下,可以行广泛的刮削活组织检查。 对于更广泛的病变,如恶性雀斑样痣,有代表性地刮除几个区域的活检可以提高诊断率。借助连续切片,病理学家可确定黑素瘤的最大厚度。最终的根治性手术不应该先于组织学诊断。

需对肿瘤尤其是转移的进行突变基因检测,例如提示使用维罗非尼,一种BRAF 抑制剂,治疗携带 BRAF 基因V600突变的转移性黑素瘤。

鉴别诊断包括基底细胞癌鳞状细胞癌脂溢性角化症非典型痣、蓝痣、皮肤纤维瘤、血肿(特别是手足)、静脉湖、化脓性肉芽肿和局部有血栓的疣。

分级

黑素瘤根据临床和病理标准分级,与传统的TNM分级系统一致。黑素瘤分级系统分为局部、区域和扩散三个级别:

  • Ⅰ级和Ⅱ级:局部原发黑素瘤

  • Ⅲ级:转移至区域淋巴结

  • Ⅳ级:远处转移

分级与患者生存预后有密切关系。前哨淋巴结活检 (SLNB) 是一种微创显微分期技术,是更准确地对癌症进行分期的一项重大进步。推荐的分级研究依据Breslow深度(肿瘤细胞侵犯的深度)和黑素瘤组织学特点;溃疡形成在Breslow深度小于0.8mm的黑素瘤中提示高风险 (见表依据厚度及溃疡的黑素瘤分级)。 分级研究通常由皮肤科医生、肿瘤科医生、普外科医生、整形外科医生和皮肤病理医生合作进行,内容包括前哨淋巴结活检、实验室检查(例如,血常规、乳酸脱氢酶和肝功能检测)、胸片、CT和PET检查。

表格

黑色素瘤的治疗

  • 手术切除

  • 可能的辅助性放疗、咪喹莫特或冷冻疗法

  • 对于转移的或不能切除的黑素瘤,免疫治疗(例如派姆单抗,纳武单抗,伊匹单抗),靶向治疗(例如维莫非尼,达拉菲尼,encorafenib),和放射治疗

(参见 the American Academy of Dermatology Association’s 2019 guidelines of care for the management of primary cutaneous melanoma.)

黑素瘤的基本治疗方法是手术切除(局部广泛切除术)。尽管对肿瘤切缘的范围还存在着争论,但大多数专家认为当皮损厚度<0.8 mm时,应切除距肿瘤边缘约1.0cm的正常皮肤。当肿瘤厚度<0.8mm,但有溃疡形成时,可以考虑行前哨淋巴结活检。较厚的皮损则需要进行切缘范围更大的根治性手术和前哨淋巴结活检。

恶性雀斑样痣黑素瘤和恶性雀斑样痣通常选择局部广泛切除术治疗,必要时进行植皮。高强度放射治疗的效果远较手术差。

原位黑素瘤的理想治疗方法是手术切除。有时可借助Mohs显微外科手术逐步切除直至将边缘完整切净(依据术中显微镜检查)。 如果患者拒绝或不适合手术治疗(因为合并症或者涉及美容上的重要区域),可以考虑使用咪喹莫特和冷冻疗法。其他大多数治疗方法作用不到足够的深度以去除受累的毛囊。

扩散性或结节性黑色素瘤通常通过局部广泛切除治疗。 当淋巴结在临床上或前哨淋巴结活检的组织学评估中受累时,建议进行淋巴结清扫。

转移病例

转移性黑素瘤的治疗通常包括

  • 免疫治疗

  • 分子靶向治疗

  • 放疗

  • 极少数的手术切除

对所有转移性黑素瘤患者均需考虑这些治疗手段。最终决定通常由肿瘤科医生个体化制定,这可能取决于其可行性。

转移性疾病通常是不能手术的,但在某些情况下,可以切除局部和区域性转移以帮助消除残留病灶并延长生存。

免疫治疗 用抗程序性死亡受体(PD-1)抗体(pembrolizumab和nivolumab)延长存活期。它们抑制PD-1受体从而减弱针对癌症的T细胞效应应答。

Ipilimumab(一种针对细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4 [CTLA-4]的单克隆抗体)是另一种形式的免疫疗法,也可以延长生存时间。它通过阻止T细胞的无能性起作用,从而激发免疫系统攻击肿瘤细胞。PD-1和CTLA-4抑制剂(nivolumab/ipilimumab)的组合是优选的,但PD-1和LAG-3抑制剂的组合(nivolomab/relatlimab)也是可用的。

分子靶向治疗包括使用维莫非尼、达拉菲尼、康奈非尼,它们通过抑制BRAF(一种蛋白激酶)活性而起作用,从而减慢或停止肿瘤细胞增殖。这些药物使转移病例的生存期延长;联合应用促分裂原活化蛋白激酶(MEK)抑制剂酶MEK1和MEK2(经由考比替尼、binimetinib)可延长生存期甚至更多。BRAF 和 MEK 抑制剂组合(例如,达拉非尼/曲美替尼、恩科拉非尼/比尼美替尼、维罗非尼/科比替尼)适用于不适合免疫治疗的患者(1, 2, 3)。

细胞毒性化疗未显示出改善转移病例的生存预后,通常应用于没有其他选择的患者。

放射治疗 可用于因位置原因无法进行阳性切缘的情况、促纤维增生性黑色素瘤、再切除后局部复发的黑色素瘤和姑息性脑转移瘤,但反应较差 (4, 5)。

下列疗法在研究中:

  • (对于高分级的黑素瘤)静脉输注淋巴因子激活杀伤细胞或抗体

  • 疫苗疗法

治疗参考文献

  1. 1.Long GV, Flaherty KT, Stroyakovskiy D, et al: Dabrafenib plus trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with metastatic BRAF V600E/K-mutant melanoma: Long-term survival and safety analysis of a phase 3 study.Ann Oncol 28(7):1631–1639, 2017.doi: 10.1093/annonc/mdx176.Clarification and additional information.Ann Oncol 30(11):1848, 2019.

  2. 2.Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: A multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial.Lancet 386(9992):444–451, 2015.doi: 10.1016/S0140-6736(15)60898-4

  3. 3.Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H, et al: Combined BRAF and MEK inhibition versus BRAF inhibition alone in melanoma.N Engl J Med 371(20):1877–1888, 2014.doi: 10.1056/NEJMoa1406037

  4. 4.Mendenhall WM, Shaw C, Amdur RJ, et al: Surgery and adjuvant radiotherapy for cutaneous melanoma considered high-risk for local-regional recurrence.Am J Otolaryngol 34(4):320–322, 2013.doi: 10.1016/j.amjoto.2012.12.014

  5. 5.Rule WG, Allred JB, Pockaj BA, et al: Results of NCCTG N0275 (Alliance): A phase II trial evaluating resection followed by adjuvant radiation therapy for patients with desmoplastic melanoma.Cancer Med 5(8):1890–1896, 2016.doi: 10.1002/cam4.783

黑色素瘤的预后

黑素瘤可迅速播散,在患者确诊数月内导致死亡。但是早期十分表浅的皮损5年治愈率非常高。因此,治愈关键在于早期诊断和早期治疗。5 年生存率范围从局部黑色素瘤的 99.6% 到区域扩散的 73.9% 和远处转移的 35.1%(1)。

无转移的皮肤黑色瘤(非中枢神经系统或甲下),生存率取决于诊断时肿瘤的深度。

黏膜黑色素瘤(尤其是肛门直肠黑色素瘤)预后较差,尽管它们在被发现时通常看起来非常有限。与白人相比,黑人、西班牙裔和亚裔的黑色素瘤比例更高。

淋巴细胞的浸润程度反映了患者的免疫应答系统的状态,这与浸润的程度及预后有关。如果淋巴细胞仅在大多数浅表皮损中浸润,治愈的机会较大;反之,随着肿瘤细胞浸润的深度的增加、溃疡性成、侵犯血管或淋巴管,治愈的机会明显下降。

一种新的检测基因表达的商业检测帮助判断I或II期黑素瘤患者处于肿瘤转移的高或低风险。这项检测尚未纳入共识指南,目前不推荐以此来决定是否给予患者免疫治疗。

预后参考

  1. 1.National Institutes of Health: Cancer Stat Facts: Melanoma of the Skin.访问日期:2023 年 10 月 10 日。

预防黑色素瘤

由于黑色素瘤与紫外线(UV)暴露有关,建议采取一些措施来限制暴露。

  • 避光:遮阳,10点上午到下午4点期间(阳光最强时)减少户外活动,避免日光浴和使用晒黑床

  • 衣物保护:长袖衬衫、裤子和宽边帽

  • 使用防晒霜:按说明使用SPF30以上广谱的有UVA/UVB防护作用的防晒霜(例如,每两小时重复使用和游泳或出汗后再使用);不应为了延长日晒时间而使用防晒霜

但目前尚无足够证据证实这些措施能够降低黑素瘤的发病率或病死率。

关键点

  • 在美国,黑素瘤占全部皮肤癌的比例<2%,但却是大部分皮肤癌病死的病因。

  • 黑素瘤可发生在皮肤、黏膜、眼结膜、眼脉络膜、软脑膜和甲床。

  • 虽然黑色素瘤可以从典型或不典型痣发展而来,但大多数病例并非如此而来。

  • 医生(和患者)应监测痣的大小、形状、边缘、颜色或表面特征方面的变化,并监测出血、溃疡、瘙痒和触痛情况。

  • 对于轻度怀疑的皮损也应活检。

  • 只要条件可行均应切除黑素瘤,特别是当黑素瘤未转移时。

  • 如果黑色素瘤不可切除或转移,考虑免疫治疗(如帕博利珠单抗、纳武利尤单抗)、分子靶向治疗(如MEK 抑制剂、BRAF抑制剂)和放射治疗。

更多信息

以下英语资源可能会有用。请注意,本手册对这些资源的内容不承担任何责任。

  1. American Cancer Society: Cancer Facts & Figures 2023

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