干燥综合征是一种慢性、全身性、自身免疫性、炎症性疾病，原因不明。其特征是由于外分泌腺的淋巴细胞浸润和继发性腺体功能障碍而导致口腔、眼睛和其他粘膜干燥（干燥综合征）。干燥综合征可影响多个外分泌腺及器官。诊断依靠眼、口和唾液腺的特征性表现，自身抗体和（或）组织病理学。治疗通常是对症的，但一些严重的腺外器官受累可以用皮质类固醇和免疫抑制剂治疗。
干燥综合征在中年女性中发病率高 (1)。当不伴有其他疾病时，可归类为原发性。约30%的自身免疫性疾病患者继发，如 类风湿性关节炎, 系统性红斑狼疮, 系统性硬化症, 混合性结缔组织病, 桥本甲状腺炎原发性胆汁性肝硬化, 或 慢性自身免疫性肝炎。
目前已发现遗传关联（如，原发性干燥综合征的白人中的HLA-DR3抗原） ，但对诊断或临床管理来说并不必要。干燥症状（例如眼干、口干）比自身抗体阳性的干燥综合征更常见。
参考文献
1.Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Kostov B, et al.Google-driven search for big data in autoimmune geoepidemiology: analysis of 394,827 patients with systemic autoimmune diseases. Autoimmun Rev.2015;14(8):670-679.doi:10.1016/j.autrev.2015.03.008
干燥综合征的病理生理学
唾液腺、泪腺和其他外分泌腺被CD4+ T细胞和B细胞浸润。T细胞产生炎性细胞因子（如白细胞介素[IL]-2，干扰素- γ）。唾液腺导管细胞亦产生细胞因子，最终破坏分泌性导管。泪腺分泌上皮的萎缩引起角膜和结膜的干燥（干燥性角结膜炎）。
腮腺内淋巴细胞浸润和导管内细胞增生引起管腔狭窄，有时构成紧密的细胞结构，称之为肌上皮细胞岛；腺体萎缩亦可发生。 干燥、消化道黏膜或黏膜下萎缩及浆细胞和淋巴细胞的广泛浸润可产生相关症状（如吞咽困难）。
Sjögren综合征的症状和体征
腺体表现
JAMES STEVENSON/SCIENCE PHOTO LIBRARY
干燥综合征通常是最初并有时仅影响眼睛或口腔（干燥综合征）。干眼症会引起一种沙子般的、砂砾般的感觉，而不会引起瘙痒。在严重病例，角膜严重损害，上皮细丝从角膜表面悬下（线性角膜炎），视力受到相应影响。唾液腺受累（口干症）导致咀嚼和吞咽困难，继发念珠菌 感染、龋齿和唾液腺导管结石。味觉和嗅觉亦可能受损。
干燥同样可发生在皮肤和鼻、咽、喉、支气管、外阴和阴道的黏膜。呼吸道干燥可引起咳嗽和发音困难。
约三分之一的患者腮腺肿大，通常坚硬、光滑、有轻微触痛(1)。扩大可以是不对称的，但高度不成比例的；一个腺体持续肿大可能提示肿瘤或其他疾病，应予以评估。慢性唾液腺增大很少疼痛除非有梗阻或感染。
腺体外表现
干燥综合征的关节疾病一般没有关节的骨侵蚀及骨变形。50%的患者伴有关节痛。20%的患者有关节炎，表现与类风湿性关节炎相似但无骨侵蚀。
其他腺外表现包括全身性淋巴结病、雷诺综合征、肺间质受累（如淋巴细胞间质性肺炎）、胰腺功能不全和血管炎。血管炎通常累及小血管，偶尔可累及皮肤和大纤维神经（引起感觉周围多发性神经病或多发性单神经病）或中枢神经系统（如视神经炎、横断脊髓炎）。
干燥综合征可引起皮疹（包括紫癜和瘀点）和肾小球肾炎。肾脏受累可导致远端 肾小管酸中毒，导致低钾血症、浓缩能力受损、肾结石和间质性肾炎。
假性淋巴瘤， 粘膜相关淋巴组织 (MALT) 淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤或 华氏巨球蛋白血症 可以发生；患者发展为 非霍奇金淋巴瘤 的可能性与一般人群相比增加约16倍（2）。已报道的MALT淋巴瘤的预测因素包括低C4 水平、单克隆丙种球蛋白病、冷球蛋白血症性血管炎和持续性腮腺肿大。
慢性肝胆疾病、胰腺炎（外分泌性胰腺组织与唾液腺相似）亦可发生。
Photo courtesy of Kinanah Yaseen, MD.
脱发亦可发生。
疲劳感经常出现，但并非该疾病的特定特征。
症状和体征参考
1.Valim V, Secco A, Reis de Oliveira F, et al.Parotid gland swelling in primary Sjögren's syndrome: activity and other sialadenosis causes. Rheumatology (Oxford).2022;61(7):2987-2992.doi:10.1093/rheumatology/keab816
2.Theander E, Henriksson G, Ljungberg O, Mandl T, Manthorpe R, Jacobsson LT.Lymphoma and other malignancies in primary Sjögren's syndrome: a cohort study on cancer incidence and lymphoma predictors. Ann Rheum Dis.2006;65(6):796-803.doi:10.1136/ard.2005.041186
干燥综合征的诊断
临床标准
眼部和唾液腺检查
自身抗体
唾液腺活检
当患者出现砂眼或口干、唾液腺肿大、周围神经病变、紫癜或不明原因的远端肾小管酸中毒时，应怀疑干燥综合征。这些患者需行诊断性试验包括眼和唾液腺的评估及血清学检查。
对原发性干燥综合征有不同的分类标准。2016年提出了对美国-欧洲原发性干燥综合征分类标准的修改（见表 原发性干燥综合征分类的EULAR/ACR标准) (1)。 不是每个诊断SS的患者都要完全符合推荐标准，但该标准为疾病评估提供了有用的指导，适用于至少有1种眼部或口腔干燥症状的患者：
眼部症状：≥ 每日3次，持续，令人烦恼的眼睛干涩，反复感觉眼中异物，或使用眼泪替代品 ≥ 3次/天
口腔症状：出现口干 > 3月，或日常生活中吞咽时需要使用液体帮助。
为了满足标准，患者必须至少有一种眼睛或口腔干燥的症状，必须有≥4分（见表EULAR/ACR原发性干燥综合征分类标准），并且不得有以下任何排除标准：
头部和颈部放疗史
活动性丙型肝炎感染（经聚合酶链反应证实）
晚期 HIV 感染
结节病
淀粉样变
移植物抗宿主疾病
IgG4相关疾病
原发性干燥综合征分类的EULAR/ACR标准
纳入标准 | 评分* |
|---|---|
唇唾液腺有局灶性淋巴细胞性唾液腺炎且病灶评分† ≥1 | 3 |
抗SSA抗体（抗Ro抗体） | 3 |
至少1只眼染色评分‡ ≥5（或van Bijsterveld评分≥4） | 1 |
至少1只眼Schirmer试验≤5 mm/5 min | 1 |
非刺激性全唾液流速≤0.1 mL/min§ | 1 |
*要符合纳入标准，患者的评分必须≥4，至少有1项眼部或口腔干燥症状，且不符合排除标准。 符合下列排除标准的患者不考虑原发性干燥综合征：
| |
†病灶评分是4mm2 腺体表面中至少存在50个炎性细胞浸润。 | |
‡ As described in Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al: A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry.Am J Ophthalmol149(3):405–415, 2010.doi: 10.1016/j.ajo.2009.09.013 | |
§ As described in Navazesh M: Methods for collecting saliva.Ann N Y Acad Sci 694:72–77, 1993.doi: 10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x | |
EULAR/ACR = European League Against Rheumatism/American College of Rheumatology. | |
Modified from Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al: 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts.Arthritis Rheumatol 69(1):35–45, 2017.doi: 10.1002/art.39859 | |
眼睛干燥和口干（干燥症状）最常见的原因是衰老和药物治疗，但当除了干燥症状外还出现腮腺肿大时，应将丙型肝炎、HIV、贪食症和结节病等疾病与干燥综合征区分开来。当下颌下腺增大时，特别是有胰腺炎病史的患者，应考虑IgG4相关疾病（以淋巴浆细胞浸润和各种器官纤维化为特征）。
眼部表现需要Schirmen试验（眼睑下放置一滤纸条，测定5分钟内分泌的泪液量）来评估。一个健康的人通常每条纸湿润15毫米。多数干燥综合征患者5分钟内浸湿滤纸<5mm。但有约15%试验结果为假阳性，15%为假阴性。将一滴玫瑰红液滴入眼内，做眼染色试验，具有高度特异性。记录每只眼睛的全部眼染色评分（OSS）（2)。 裂隙灯检查示泪膜破裂<10秒亦有诊断价值。
唾液腺受累可通过唾液分泌量降低（≤0.1 mL/min）确定，也可通过唾液流量、涎管X线、唾液腺同位素扫描来评价，但此类检查较少运用。唾液分泌可以通过多种方式进行定性评价(3)，包括收集舌下唾液。或者用压舌板将舌头紧贴颊黏膜持续10秒。如果压舌板移开时舌头立刻脱落，唾液流被认为是正常的。舌头越难脱落，干燥的程度越严重。女性的口红印黏附于前牙不易舔去，也是指示口干症的有效方法。
可能支持诊断的自身抗体包括针对 Ro 的自身抗体（SSA 自身抗体——参见系统性红斑狼疮 (SLE)）或针对核抗原的自身抗体（称为 La 或 SSB 自身抗体）、抗核抗体 (ANA)，或抗丙种球蛋白抗体水平升高。>70%患者RF阳性 (4)。 70%患者红细胞沉降率增快，33%患者有贫血，25%患者白细胞减少。 只有SSA （Ro）自身抗体被列为分类标准的一部分。
病理组织学通过对患者颊黏膜上小唾液腺进行活检。唾液腺活检一般用于通过抗体检测不能确诊或有些主要器官受累的患者。若发现多发性的较大的淋巴细胞灶伴腺泡组织萎缩即可明确诊断。活检可能会并发持续性感觉迟钝。
诊断参考
1.Shiboski CH, Shiboski SC, Seror R, et al: 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sjögren's syndrome: A consensus and data-driven methodology involving three international patient cohorts.Arthritis Rheumatol 69(1):35–45, 2017.doi:10.1002/art.39859
2.Whitcher JP, Shiboski CH, Shiboski SC, et al: A simplified quantitative method for assessing keratoconjunctivitis sicca from the Sjögren's syndrome international registry.Am J Ophthalmol 149(3):405–415, 2010.doi:10.1016/j.ajo.2009.09.013
3.Navazesh M: Methods for collecting saliva.Ann N Y Acad Sci 694:72–77, 1993.doi:10.1111/j.1749-6632.1993.tb18343.x
4.Bournia VK, Vlachoyiannopoulos PG.Subgroups of Sjögren syndrome patients according to serological profiles. J Autoimmun.2012;39(1-2):15-26.doi:10.1016/j.jaut.2012.03.001
干燥综合征的治疗
干燥症状的对症治疗
避免刺激因素
严重的腺外器官受累时，有时使用皮质类固醇或其他免疫抑制剂
羟氯喹和/或甲氨蝶呤治疗伴发性关节炎或肌炎
干燥综合征初期的治疗主要是针对眼干和口干的外用对症治疗。对疾病其他系统性表现的处理依赖于疾病的严重程度和累及的器官 (1, 2)。认识到其他可能加剧干燥的疾病的治疗方法是至关重要的。口服羟氯喹（5mg /kg体重，每天一次）有时用于治疗关节痛，但支持性试验数据有限（3）。对于明确的关节炎或肌炎，每周一次口服甲氨蝶呤15至20毫克。
干眼症应使用不含防腐剂的眼药水（最初使用羟丙纤维素或甲基纤维素等眼药水，睡前使用非处方药膏）。其他治疗包括引流（点状）导管关闭和局部环孢素，偶尔局部皮质类固醇（在眼科护理下）。皮肤和阴道干燥可以用面霜和润滑剂来治疗。
口干症可通过整日不断饮水、咀嚼无糖口香糖和用含碳甲基纤维素的唾液替代物漱口来预防。 应避免使用减少唾液分泌的药物（如抗组胺药、抗抑郁药和抗胆碱能药）。注意口腔卫生和定期检查牙齿是很必要的。唾液腺结石（涎石症）必须立即移除，以保留存活的唾液组织。突然肿大的唾液腺所引起的疼痛最好用局部热敷和止痛治疗。口服毛果芸香碱5mg，每日3次，或口服盐酸西维美林软胶囊30mg，每日3次，可刺激唾液腺分泌，但在有支气管痉挛和闭角性青光眼的患者需禁用。细菌性腮腺炎很少发生，但如果发生则需要使用对葡萄球菌有效的抗生素治疗。
很少需要积极的全身治疗；通常用于有腺外表现（如严重血管炎、视神经炎、肺间质性疾病）的患者。糖皮质激素（如口服强的松1mg /kg，每日1次）或利妥昔单抗可用于严重疾病，如冷球蛋白血症性血管炎、周围神经病变/多发性单神经病变、严重肺部受累或其他治疗无效的炎性关节炎。对于患有与干燥综合征相关的严重小纤维神经病变的患者，可以考虑静脉注射免疫球蛋白，但支持这种方法的数据有限（4）。
目前尚无明确有效的疲劳治疗方法，但如果出现疲劳，则需要筛查甲状腺疾病、睡眠呼吸暂停和贫血。
治疗参考文献
1.Carsons SE, Vivino FB, Parke A, et al.Treatment Guidelines for Rheumatologic Manifestations of Sjögren's Syndrome: Use of Biologic Agents, Management of Fatigue, and Inflammatory Musculoskeletal Pain. Arthritis Care Res (Hoboken).2017;69(4):517-527.doi:10.1002/acr.22968
2.Price EJ, Benjamin S, Bombardieri M, et al.British Society for Rheumatology guideline on management of adult and juvenile onset Sjögren disease. Rheumatology (Oxford).Published online April 16, 2024.doi:10.1093/rheumatology/keae152
3.Gottenberg JE, Ravaud P, Puechal X, et al.Effects of hydroxychloroquine on symptomatic improvement in primary Sjögren syndrome: the JOQUER randomized clinical trial. JAMA.2014;312(3):249-258.doi:10.1001/jama.2014.7682
4.Rist S, Sellam J, Hachulla E, et al.Experience of intravenous immunoglobulin therapy in neuropathy associated with primary Sjögren's syndrome: a national multicentric retrospective study. Arthritis Care Res (Hoboken).2011;63(9):1339-1344.doi:10.1002/acr.20495
干燥综合征的预后
干燥综合征是慢性疾病。总体健康和预期寿命在仅有眼睛和口腔干燥症状的患者中主要不受影响。然而，系统性器官受累患者的预后较差。
在病情严重的患者中，死亡可能偶尔因肺部受累，很少因肾功能衰竭或淋巴瘤。相关的系统性自身免疫性疾病可能提示预后。
关键点
患者如有持续的眼干或口干症状、唾液腺增大、外周神经痛、紫癜，或无明显诱因的肾小管酸中毒时应怀疑Sjögren综合征。
确诊通常依靠特定的临床标准。
干燥症状对症治疗（如外用润滑剂），避免干燥因素，特别是降低唾液腺功能的药物。
如果患者有严重的疾病（例如，严重的血管炎或内脏受累），需糖皮质激素、有时需要其他免疫抑制剂（如利妥昔单抗）治疗。
更多信息
以下英语资源可能会有用。请注意，本手册对这些资源的内容不承担任何责任。
