肝细胞癌多发于肝硬化患者，常见于乙型和丙型肝炎病毒感染流行区域。症状和体征通常没有特异性。 诊断依赖于甲胎蛋白 （AFP）水平、影像学检查，有时需行肝活检。对于高危患者有时推荐定期检测AFP和超声进行筛查。 当癌症进展到晚期或肝脏合成功能较差时预后差，但对局限于肝脏的小肝癌可通过射频消融姑息性治疗，外科切除或肝移植有时可治愈。
肝细胞癌是原发性肝癌最常见的类型。预计 2023 年，美国将有约 41,210 例新发病例和约 29,380 例因原发性肝癌（包括肝内胆管癌）死亡。这些肝癌中约有四分之三是肝细胞癌。肝癌在男性中的发病率是女性的 2 倍。然而，在美国以外尤其是在东亚和撒哈拉以南非洲更多见;发病通常与慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染的地理流行一致。
肝细胞癌的病因
肝细胞癌通常是肝硬化的并发症。
HBV携带者患病的风险增加>100倍。即使不存在慢性肝炎或肝硬化，只要HBV DNA整合入宿主基因组就会促使恶变。
其他引起肝细胞癌的疾病包括慢性丙型肝炎病毒感染所致的肝硬化、血色病和酒精性肝硬化。与 HBV 感染类似，肝细胞癌可在以下患者中发展： 非肝硬化非酒精性脂肪性肝炎。 其他原因引起的肝硬化患者患病风险同样增加。
环境中的致癌物质可能也起到部分作用；例如摄入带有真菌性黄曲霉毒素的食物被认为与亚热带肝细胞肝癌的高发病率有关。
肝细胞癌的症状和体征
最常见的是，患者没有症状，肿瘤是通过常规筛查确诊的。晚期肝细胞癌患者可能会出现腹痛、体重减轻、右上腹肿块和不明原因的病情恶化。也可伴有发热。少数患者，肝癌的首发症状是血性腹水，休克，或腹膜炎，由肿瘤出血所致。偶尔，产生肝摩擦音或杂音。
偶尔，会发生全身代谢并发症，包括低血糖症，红细胞增多症，高血钙，高血脂。这些并发症可出现相应的临床表现。
肝细胞癌的诊断
检测甲胎蛋白（AFP）
影像学检查（CT、超声或MRI）
如果出现以下情况，医生会怀疑是肝细胞癌
肝脏肿大。
慢性肝病发生不能解释的失代偿。
因其他原因影像学检测时发现右上腹肿块，特别当患者有肝硬化。
然而，筛查计划使临床医生在症状发生之前检测到许多肝细胞癌。
诊断依赖于AFP的检测和影像学检查。对成人而言，AFP的出现意味着肝细胞的逆向分化，大多数情况下提示肝细胞癌；40%~65%的肝细胞癌患者会有AFP升高（>400ng/mL [400 mcg/L])。其他情况下AFP很少明显升高，除非是睾丸畸胎瘤，一种较为少见的肿瘤。 低水平的AFP升高特异性不强，可出现于肝细胞再生（例如肝炎）。 其他血液检查，如AFP-L3（一种AFP亚型）和脱-gamma-羧基凝血酶原，正在研究能否将其用作早期检测肝细胞癌的标志物。
根据当地的习惯和条件，首先考虑的影像学检查包括增强CT、超声或MRI。对比成像必须以三阶段程序执行，因为第三阶段或延迟对比阶段对于肝细胞癌的放射学诊断至关重要。对于难以确诊的病例，肝血管造影可能有助于诊断，同时对于拟行手术或射频治疗者也能很好地显示血管解剖结构。
被称为 LI-RADS（肝脏成像报告和数据系统）的放射学标准用于诊断肝细胞癌 (HCC)，具有高灵敏度和关键的放射学特征，包括动脉过度增强、病变周围的假包膜、延迟造影剂的冲洗。相位成像，以及先前扫描中病灶的间隔生长（1)。
如果影像学有特征性表现且伴有AFP升高，则诊断明确。 然而，很少， 肝活检，通常由超声检查或 CT 引导，用于明确诊断。
分期
如果诊断为肝细胞癌，分期评估通常包括无造影剂的胸部 CT 和门静脉成像（如果尚未进行）通过 MRI 或 CT 进行造影剂以排除血栓形成。在明显的碱性磷酸酶或AFP升高或肿瘤远远超出米兰标准的情况下，通常采用骨扫描来排除骨转移。
不同的系统可用于肝癌的分期，尚无一种被广泛使用。一种为TNM系统，基于以下标准进行肝细胞癌分期 (见表 肝细胞癌分期):
T：原发肿瘤数目、大小，是否侵及邻近器官
N： 转移淋巴结数目
M： 是否有远处器官转移
T，N和M后增加数字（0至4），以表示增加的严重程度。
肝细胞癌分期*
分期 | 定义 | 描述 |
|---|---|---|
IA | T1a, N0, M0 | 单个肿瘤≤2cm，无血管侵犯 |
IB | T1b, N0, M0 | 单个肿瘤＞2cm，无血管侵犯 |
II | T2，N0，M0 | 单个肿瘤＞2cm，有血管侵犯 或 多个肿瘤，无 > 5厘米 |
IIIA | T3、N0、M0 | 多个肿瘤，其中至少一个直径 > 5厘米 |
IIIB | T4，N0，M0 | 任何大小的单个或多个肿瘤累及门静脉或肝静脉的主要分支，或肿瘤直接侵犯胆囊以外的邻近器官或内脏腹膜穿孔 |
IVA | 任何T，N1，M0 | 肿瘤（任何大小）伴邻近（区域）淋巴结转移 |
IVB | 任何T，任何N，M1 | 肿瘤（任何大小）伴远处转移 |
* Adapted from the American Joint Committee on Cancer (AJCC): AJCC Cancer Staging Manual, ed.8.New York, Springer, 2018. | ||
其他评分系统包括Okuda和Barcelona临床肝癌癌症分期系统。除了肿瘤大小，局部受累和转移，这些系统包括肝脏疾病严重性的信息。
筛查
诊断参考
1.Mitchell DG, Bruix J, Sherman M, et al: LI-RADS (liver imaging reporting and data system): Summary, discussion, and consensus of the LI-RADS Management Working Group and future directions.Hepatology 61(3):1056-1065.2015.doi: 10.1002/hep.27304
2.Galle PR, Forner A, Llovet JM, et al: EASL clinical practice guidelines: Management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol 69:182-236, 2018.
肝细胞癌的治疗
如果肿瘤符合米兰标准（一个肿瘤 < 5厘米或三个肿瘤 < 3 cm 无血管侵犯和甲胎蛋白 < 500 微克/升）。
肝细胞癌（HCC）的治疗取决于它的分期和潜在的肝病严重程度(1)。
对于肿瘤局限于肝脏，没有微血管浸润，单个肿瘤<5cm，或≤3个肿瘤、每个≤3cm，且AFP＜500mcg/L，可行肝移植，预后好，与因非肿瘤性疾病行肝移植的疗效相当。肝移植可以治疗。这些米兰标准用于鉴别适宜做肝移植的肝细胞癌患者 (2)。 美国肝病研究协会（AASLD）2018年指南也使用米兰标准选择肝移植患者 (3)。
在选定的单一肿瘤患者中 < 5 厘米，没有 门脉高压, 手术切除具有治愈潜力，5 年生存率为 60% 至 80%。
消融治疗（如，肝动脉化疗栓塞，钇90微球栓塞[选择性内照射疗法，或SIRT]、治疗药物洗脱珠经动脉栓塞、射频消融）可减缓肿瘤生长，用于等待肝移植的患者。对于 < 2 厘米的小肿瘤，射频消融 (RFA) 可能具有治愈作用。
如果肿瘤很大（> 5 厘米），是多灶性的，已侵入门静脉，或者是转移性的（即，III 期或更高阶段），移植不是首选。然而，结合肝脏定向治疗（如肝动脉化疗栓塞[TACE]和全身化疗），一部分患者可以根据米兰标准进行分级，然后可能有资格重新考虑肝移植。如果由多学科肿瘤委员会讨论，晚期 HCC 的管理是最好的。传统的全身治疗是使用索拉非尼，它只能适度改善结果，中位生存期为 10.7 个月，而安慰剂为 7.9 个月（4）。与索拉非尼相比，几种新的化疗药物可提供更长的生存期或更少的不良反应；这些包括乐伐替尼、瑞戈非尼和免疫疗法，例如阿特珠单抗加贝伐单抗或曲美木单抗加杜瓦鲁单抗。乐伐替尼的无进展生存期高于索拉非尼，是替代的一线治疗。
全身疗法，包括免疫疗法，正在迅速发展，并显示出改善 HCC 结果的希望。阿替利珠单抗和贝伐珠单抗现在可作为联合疗法用于既往未接受过全身治疗的晚期肝细胞癌患者。阿替利珠单抗是一种人源化单克隆抗体免疫检查点抑制剂 (PD-L1)，而贝伐珠单抗是一种靶向血管内皮生长因子 (VEGF) 的单克隆抗体。越来越多的证据支持这两种药物可作为 HCC 全身治疗的一线疗法（5、6）。一项比较 6290 名患者接受一线全身化疗的大型荟萃分析显示，贝伐单抗/阿特珠单抗比索拉非尼、乐伐替尼或纳武单抗具有更好的总生存率（6）。治疗组之间的不良事件相似。2020 年美国临床肿瘤学会指南推荐使用 阿替利珠单抗和贝伐珠单抗作为 Child-Pugh A 级肝病和东部肿瘤协作组 (ECOG) 状态 0～1 的患者的一线治疗（7）。
由于阿替利珠单抗和贝伐珠单抗出血风险增加，因此患者应在开始治疗前进行静脉曲张结扎术。不推荐移植后 HCC 复发的患者进行免疫治疗，因为刺激宿主免疫系统可能导致更高的排斥率（8）。一种新的方案结合了 替西木单抗（一种抗细胞毒性 T 淋巴细胞蛋白 4[或“CTLA-4”]）和 德巴鲁单抗（一种抗 PD-L1）。在 Himalaya 试验中，替西木单抗联合度伐利尤单抗比之前的一线索拉非尼单药治疗更能改善生存率（9)。这种组合现在可用于不可切除的HCC患者，并且经常被用作Child-Pugh A级肝硬化和不能接受贝伐单抗治疗的状态良好的患者的替代品。
治疗参考文献
1.Bruix J, Reig M, Sherman M: Evidence-based diagnosis, staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma.Gastroenterology 50(4):835-853, 2016.doi: 10.1053/j.gastro.2015.12.041
2.Mazzaferro V, Regalia E, Dorci R, et al: Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis.N Engl J Med 334 (11): 693-700, 1996.doi: 10.1056/NEJM199603143341104
3.Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB, et al: Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 practice guidance by the AASLD.Hepatology 68 (2):723-750, 2018.doi: 10.1002/hep.29913
4. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma.N Engl J Med 359:378–390, 2018.doi: 10.1056/NEJMoa0708857
5.Finn RF, Qin S, Ikeda M, et al: Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma.N Engl J Med 382:1894-1905, 2020.doi: 10.1056/NEJMoa1915745
6.Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SAA, et al: Systemic therapy and sequencing options in advanced hepatocellular carcinoma: A systematic review and network meta-analysis.JAMA Oncol 6(12):e204930. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4930
7.Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, et al: Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma: ASCO guideline.J Clin Oncol 38(36):4317-4345, 2020. doi: 10.1200/JCO.20.02672
8.Kumar V, Shinagare AB, Rennke HG, et al: The safety and efficacy of checkpoint inhibitors in transplant recipients: A case series and systematic review of literature.Oncologist 25(6):505-514, 2020. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0659
9.Abou-Alfa GK, Lau G, Kudo, et al: Tremelimumab plus durvalumab in unresectable hepatocellular carcinoma.NEJM Evid 1(8) DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200015.Published June 6, 2022.
肝细胞癌的预防
关键点
肝细胞癌常是肝硬化的并发症，在乙肝流行区域最为多见。
如果体检或影像学检查发现肝脏肿大或慢性肝病意外恶化，需考虑肝细胞癌。
根据AFP水平和肝脏的影像学结果诊断肝细胞癌，进行胸部CT平扫，门静脉影像学检查，有时骨扫描以进行肝细胞癌的分期。
如果肿瘤符合米兰标准，则考虑肝移植。
预防包括使用乙肝疫苗和处理引起肝硬化的病因。
更多信息
以下英语资源可能会有用。 请注意，本手册对这些资源的内容不承担任何责任。
American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Guidelines for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: The latest guiding principles and objectives for the treatment of hepatocellular carcinoma.
