系统性红斑狼疮（SLE）

关节症状，从间歇性多关节痛到急性多关节炎，见于90%患者，并在数年后可发生关节外其他症状。多数狼疮引起的关节炎无破坏性和致畸性。然而在病程长者可发生无骨破坏的关节变形（如掌指关节和指间关节偶发的可复位的尺侧偏斜和鹅颈样畸形，不伴骨或软骨的侵蚀性改变[Jaccoud关节炎]）。与许多其他慢性疾病一样，纤维肌痛的患病率增加，这可能导致有关节周围、全身疼痛和疲劳患者的诊断混乱

皮肤病变包括颊部蝶形红斑（平坦或高出皮面），通常不累及鼻唇沟。无丘疹和脓疱以及皮肤萎缩有助于区分SLE和红斑痤疮。 其他皮疹包括面部和颈部暴露区域、前胸和肘部的坚硬的红斑样或斑丘疹样损害。皮肤水疱和溃疡少见，有时表现为中毒性表皮坏死松解症，但是黏膜溃疡（特别是在硬腭软腭交界附近的硬腭中央部位，颊、龈黏膜及鼻中隔前部）常见（有时被称为粘膜狼疮）。

盘状狼疮（手指）

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泛发性或局灶性脱发在SLE活动期很常见。脂膜炎可引起皮下结节性病变（有时称为狼疮性脂膜炎或深部狼疮）。血管炎性皮sun包括手掌和手指上的斑驳红斑，甲周红斑，甲襞梗塞，荨麻疹和可触及的紫癜。瘀点可能继发于血小板减少症。 一些患者出现光过敏。

狼疮肿胀性红斑特点是粉红色到紫罗兰色荨麻疹样非疤痕性斑块和/或结节，有些呈环状，位于暴露部位。

系统性红斑狼疮（颧部红斑）

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狼疮性冻疮的特点是在寒冷气候下，脚趾、手指、鼻子或耳朵出现鲜红色到品蓝色柔软的结节。有些SLE患者出现扁平苔藓特征的皮疹。

雷诺综合征 因手指、脚趾血管痉挛导致特征性变白和发绀。

（参见其他类型狼疮.)

心肺系统症状包括复发性胸膜炎，伴或不伴胸膜渗出。虽然常可发生轻度肺功能障碍，但狼疮性肺炎少见。偶见弥漫性肺泡出血。 预后通常较差。其他并发症包括肺栓塞、肺动脉高压和肺萎馅综合征。心脏并发症包括心包炎（最常见）和心肌炎。少见的严重并发症有冠状动脉炎，心瓣膜受累和Libman-Sacks心内膜炎。进展的动脉粥样硬化是发病率和死亡率不断上升的原因。先天性心脏传导阻滞可见于母亲有抗Ro（SSA）或La（SSB）抗体的新生儿。

常有全身淋巴结肿大，尤其是儿童、青年和黑人；然而纵膈淋巴结肿大并不常见。10%患者有脾大。

中枢或周围神经系统或脑脊膜的任一部分受累可导致神经症状。轻度认知障碍常见。症状包括头痛、性格改变、脑缺血发作、蛛网膜下隙出血、癫痫、精神病，无菌性脑膜炎、周围和颅神经病变、横断性脊髓炎，舞蹈症或小脑功能障碍。

肾受累可随时发生，可能是SLE的唯一表现(见 狼疮性肾炎)。它可以是良性的和无症状的，或为进展性和致命性的。肾脏病变有多种类型，从通常为良性的局灶性肾小球肾炎到通常具致命性的弥散性膜增生性肾小球肾炎均可见到。常见表现包括蛋白尿（最常见），尿沉渣检查示红细胞和白细胞，高血压和水肿。早期狼疮性肾小球肾炎可误诊为无症状尿路感染。

产科表现包括早期和晚期的流产。在抗磷脂抗体综合征患者中，习惯性流产的风险增加。可以成功怀孕（见妊娠期SLE）尤其是在6到12个月的缓解期后，但SLE发作在怀孕期间很常见，尤其是产后期间。应尽量在病情缓解期间怀孕。怀孕期间，患者可通过包括高危妊娠产科在内的多学科合作，密切关注疾病的复发或血栓事件的形成。SSA抗体阳性妇女应在18周和26周之间进行一次胎儿超声检查以评估先天性心脏传导阻滞。

血液学表现包括贫血（慢性病性贫血、自身免疫性溶血性贫血)、白细胞减少 (通常是淋巴细胞减少，<1500个细胞/mcL）和血小板减少（通常是轻度但有时危及生命的自身免疫性血小板减少症)。抗磷脂抗体综合征患者表现为复发性动脉或静脉血栓、血小板减少和高发生率的产科并发症。多种SLE的并发症均有血栓形成，包括产科并发症。可能发生巨噬细胞活化综合征。

消化系统表现是由于肠道血管炎或肠道功能受影响。此外，胰腺炎很少由SLE引起。症状包括浆膜炎导致的腹痛、恶心、呕吐，以及肠穿孔和假性梗阻表现。SLE患者偶可发生肝实质病变。

在具有相关症状体征的患者中，ANA荧光试验是SLE最佳筛cha试验； > 98%SLE患者ANA阳性（效价> 1：80）。但ANA阳性也可见于类风湿性关节炎等其他结缔组织病、自身免疫性甲状腺疾病、肿瘤、甚至正常人群。 在健康对照中，ANA的假阳性率从3%（滴度为1：320）到30%（滴度为1：40）不等。药物如肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、TNF(tumor necrosis factor)-alpha拮抗剂可导致ANA阳性及狼疮样综合征，停药后ANA最终可转阴。ANA阳性者可进一步行特异性的检查如抗dsDNA抗体，抗dsDNA抗体滴度升高对诊断SLE具高度特异性，但仅<70%的SLE患者阳性。

ANA的检测敏感性高，但针对SLE是非特异性的；因此，在确诊疾病的过程中还需要其他自身抗体辅助。包括Ro（SSA）、La（SSB）、Smith（Sm），核糖核蛋白（RNP）和dsDNA。由于Ro主要存在于细胞浆内，所以在有慢性皮损的ANA阴性的SLE患者中偶可阳性。该抗体是新生儿狼疮和先天性心脏传导阻滞的主要抗体。抗Sm抗体与抗DNA抗体一样，对SLE具特异性，但敏感性较低。抗RNP抗体可见于SLE、混合结缔组织病和偶发的其他系统性自身免疫性疾病和系统性硬化患者中。

白细胞减少（通常是淋巴细胞减少）很常见。溶血性贫血 可能会发生，但血红蛋白和红细胞计数低更多是由于 慢性病性贫血。 血小板减少则较少见，很难与特发性血小板减少性紫癜相鉴别，除非患者有其他明显的SLE特征和/或 SLE 特异性抗体（抗 dsDNA 或抗 Sm）。 5%～10%SLE患者梅毒血清试验呈假阳性 这些测试结果可能与狼疮抗凝剂和部分凝血活酶时间 (PTT) 延长有关。 这些检查结果一项或多项异常提示需测定抗磷脂抗体（如抗心磷脂抗体），该抗体可用酶联免疫吸附试验（ELISA）直接检测。抗磷脂抗体与患者动静脉血栓形成、血小板减少和自发性流产的发生相关，但也可能出现无症状的患者。

其他一些检查可帮助评估疾病的严重程度并指导治疗。血清补体水平（C3、C4）在活动期降低，尤其合并活动性肾炎时水平最低。 红细胞沉降率在疾病活动期明显增快。 C反应蛋白水平不一定升高；高水平提高了对感染和/或浆膜炎的关注。

尿分析异常开始提示肾脏受累。尿内见红细胞和/或白细胞提示肾炎处于活动期。 故需定期复查尿检，即使是那些明显缓解的患者，因为肾脏疾病通常无症状。 蛋白尿可以通过尿蛋白/肌酐比率来估计，也可以在24小时尿液采集中测量。肾活检适用于蛋白质排泄量>500 mg/天、血尿（被认为是肾小球性的）或红细胞管型的患者，有助于评估肾脏疾病的状态（即活动性炎症与炎症后瘢痕）和指导治疗。对已有慢性肾功能不全及肾小球硬化的患者不主张积极的免疫抑制治疗。

关节痛可用非甾体消炎药控制。然而，由于胃肠道不良反应（如消化性溃疡病）和潜在的冠状动脉和肾毒性（如间质性肾炎、乳头状坏死），不鼓励长期使用NSAID。外用药物（皮质类固醇、他克莫司）可用于治疗皮肤病，通常在皮肤科的指导下使用。

抗疟药，如羟氯喹，可用于治疗关节和皮肤症状。羟氯喹可降低系统性红斑狼疮发作的频率并降低死亡率，因此几乎所有系统性红斑炎患者都使用羟氯喹。 剂量为每天一次口服实际体重5mg/kg。 在开始治疗前应进行基线眼科检查以排除黄斑病变，因为长期使用羟氯喹会增加中毒性黄斑病变的风险。 药物使用5年后应每年进行一次眼科筛查以评估视网膜毒性。替代方案包括每天一次口服氯喹 250 毫克和每天一次口服奎纳克林 50 至 100 毫克。（另见推荐意见氯喹和羟氯喹视网膜病筛查的）羟氯喹很少引起骨骼或心肌毒性。

在患有未控制的轻中度疾病的患者中，可以在羟氯喹中添加甲氨蝶呤（15至20 mg口服或皮下注射，每周一次）、硫唑嘌呤（2 mg/kg口服，每天一次）或霉酚酸酯（1至1.5克口服，每天两次），否则这些患者将成为皮质类固醇疗程的候选者。最终目标是在不需要皮质类固醇或仅使用尽可能低的剂量的情况下保持疾病缓解。

如果患者有未控制的疾病或频繁发作，特别是关节、皮肤或非严重的血液学表现，应考虑使用贝林单抗（每2周静脉注射10 mg/kg，每次3剂，然后每月静脉注射10 mg或每周皮下注射200 mg）（2个)。 根据所涉及的特定系统和疾病的严重程度，它可以与羟氯喹一起使用，也可以与其他药物联合使用。

治疗包括诱导缓解控制急性重症病情后维持治疗。糖皮质激素是一线治疗药物。皮质类固醇 和其他免疫抑制剂的组合通常用于治疗活动性严重疾病（即，肾功能受损或 CNS 受累的狼疮性肾炎）。

并发症治疗有效循证依据最强的是狼疮性肾炎。初治常用甲强龙1g连续缓慢（1小时）静脉滴注三天, 尽管缺乏这种皮质类固醇冲击疗法的试验证据。然后开始口服泼尼松0.5～1mg/kg，每天一次（通常40～60mg每天一次），根据SLE的表现调整剂量。皮质类固醇应在疾病允许的情况下尽快减量，通常在6个月内，以限制不良反应。环磷酰胺（见表系统性红斑狼疮静脉注射环磷酰胺方案）或霉酚酸酯（每天3克，分2次口服）也与皮质类固醇一起用于诱导治疗。

最近，在皮质类固醇和霉菌素或皮质类固醇和环磷酰胺的基础上加入贝木单抗，剂量为每月10毫克/公斤，与单独使用皮质类固醇和霉菌素或皮质类固醇和环磷酰胺相比，6个月后的肾脏反应和完全肾脏反应更好（3)。Vocloscorin的剂量为23.7毫克，每天两次，与霉酚酸酯和快速减量的皮质类固醇联合使用，已被证明在一年后比单独使用皮质类固醇和霉酚酸酯能带来更好的肾脏结果（4)。贝木单抗和voclosporin现在都经常被用来治疗狼疮性肾炎（III、IV、V类），但目前还没有明确的使用指南（5)。狼疮肾炎的分型依据肾活检的组织学结果 (见表狼疮性肾炎的分类)。

由于潜在的毒性，包括增加患癌症的风险，不鼓励使用环磷酰胺超过 6 个月。一旦疾病得到控制，患者将转用吗替麦考酚酯（每天 2 次口服 1 至 1.5 g）或硫唑嘌呤（每天一次口服 0.5 至 1.5 mg/kg）进行维持。应告知正在考虑环磷酰胺的育龄妇女性腺毒性的风险，并在可能的情况下为其提供卵巢保护或卵子采集的生育咨询。

在中枢神经系统狼疮中，包括横贯性脊髓炎，治疗建议依据循证级别，除皮质类固醇外，还可选择静脉注射环磷酰胺或静脉注射利妥昔单抗（例如，第1天和第15天服用1g，间隔6个月）。

血小板减少症和溶血性贫血的一线治疗包括中等或高剂量皮质类固醇（通常为强的松，1mg/kg，每天口服一次，每天最多 80mg）以及免疫抑制剂 （硫唑嘌呤2 mg/kg，口服，每天一次或霉酚酸酯 1 g，每 12 小时口服一次）。 静脉注射免疫球蛋白 400 mg/kg 每天一次，连续 5 天或 1 g/kg 每天一次，连续 2 天可能有用，特别是在禁忌使用大剂量皮质类固醇的情况下（例如，对于活动性感染的患者）。 利妥昔单抗是难治性病例的替代选择 (2)。

终末期肾病患者可行肾移植，透析作为替代治疗的方法，尤其对缓解期肾病，预后较好。

严重SLE患者用药4～12周后病情可有改善。血栓形成或脑、肺或胎盘血管栓塞需短期使用肝素并长期使用华法林治疗。若诊断为抗磷脂综合征，通常需要终身治疗（通常为华法林）。初始目标国际标准化比率通常为 2至3。

一种新药anifrolumab（I型干扰素受体IgG1κ单克隆抗体），每4周静脉注射300 mg，可添加到标准治疗中，用于治疗中重度系统性红斑狼疮，特别是严重皮肤病患者。然而，患有活动性和严重神经精神或肾脏疾病的患者未被纳入关键试验（6个)。

对慢性疾病应使用最小剂量的激素(例如，口服强的松≤7.5 mg /天或同等剂量)及其他可控制炎症的药物（如抗疟药、小剂量免疫抑制剂[霉酚酸酯或硫唑嘌呤]）来维持缓解 (2)。治疗应主要以临床特征为指导，但抗dsDNA抗体滴度或血清补体水平也可作为参照，特别是当它们既往与疾病活动相关时。但在没有肾脏疾病复发的情况下，抗双链DNA抗体滴度或血清补体水平可不平行。其他血液和尿液的检查可被用于评估特异性的器官受累。

同时对长期服用激素的患者应予钙、维生素D和双膦酸盐补充治疗（见 骨质疏松的预防）。

如果使用联合免疫抑制治疗，患者应预防机会性感染，例如卡氏肺囊虫 （见卡氏肺囊虫肺炎的预防)，以及接种针对常见感染的疫苗（例如肺炎链球菌、流感、新冠肺炎)。

应密切监测所有患者的动脉粥样硬化，降低心血管风险是管理的关键部分 (见治疗冠状动脉粥样硬化)。长期抗凝治疗对抗磷脂抗体阳性伴有血栓形成shi的患者是很重要的 (参见 抗凝药)。

孕妇在整个怀孕期间应维持服用羟氯喹，并建议使用低剂量阿司匹林。当存在临床抗磷脂综合征时，如曾有血栓事件，建议使用低分子肝素或普通肝素充分抗凝治疗。如果孕妇有抗磷脂抗体阳性并且既往有孕晚期胎儿丢失或妊娠早期反复流产时，可在孕期和产后6周考虑预防性应用低分子肝素或普通肝素。当患者血清学检查阳性但没有先前的产科或血栓事件时，治疗指南中明确推荐较少。在管理这些患者时，应考虑由血液科医生、产科医生和风湿病医生共同管理。

霉酚酸酯具有致畸作用。由于这种致畸性和与妊娠期间活动性 SLE 相关的已知不良结局，理想情况下，女性应该在疾病缓解 6 个月或更长时间后怀孕。 如果患者需要继续接受免疫抑制治疗（例如狼疮性肾炎的持续维持治疗），通常在受孕前至少 6 个月将霉酚酸酯换成硫唑嘌呤。

1. 1.Alarcón GS, McGwin G, Bertoli AM, et al: Effect of hydroxychloroquine on the survival of patients with systemic lupus erythematosus: Data from LUMINA, a multiethnic US cohort (LUMINA L).Ann Rheum Dis 66(9):1168–1172, 2007.doi: 10.1136/ard.2006.068676

2. 2.Fanouriakis A, Kostopoulou M, Alunno A, et al: 2019 update of the EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Ann Rheum Dis 78(6):736-745, 2019.doi:10.1136/annrheumdis-2019-215089

3. 3.Furie R, Rovin BH, Houssiau F, et al: Two-year, randomized, controlled trial of belimumab in lupus nephritis. N Engl J Med 383(12):1117-1128, 2020.doi:10.1056/NEJMoa2001180

4. 4.Rovin BH, Teng YKO, Ginzler EM, et al: Efficacy and safety of voclosporin versus placebo for lupus nephritis (AURORA 1): a double-blind, randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial.Lancet 397(10289):2070-2080, 2021.doi:10.1016/S0140-6736(21)00578-X.Erratum in: Lancet 397(10289):2048, 2021.

5. 5.Bajema IM, Wilhelmus S, Alpers CE, et al.Revision of the International Society of Nephrology/Renal Pathology Society classification for lupus nephritis: clarification of definitions, and modified National Institutes of Health activity and chronicity indices. Kidney Int 93(4):789-796, 2018.doi:10.1016/j.kint.2017.11.023

6. 6.Morand EF, Furie R, Tanaka Y, et al: Trial of anifrolumab in active systemic lupus erythematosus. N Engl J Med 382(3):211-221, 2020.doi:10.1056/NEJMoa1912196