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X连锁无丙种球蛋白血症

(Bruton病)

作者:James Fernandez, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University
已审核/已修订 10月 2024
看法 进行患者培训

X连锁无丙种球蛋白血症表现为免疫球蛋白水平低或无、B细胞缺如,及其导致的反复胞内菌感染。诊断是通过测量免疫球蛋白水平和淋巴细胞流式细胞术进行。治疗包括免疫球蛋白替代。

(参阅免疫缺陷病概述免疫缺陷病患者的治疗。)

X连锁无丙种球蛋白血症是一种原发性免疫缺陷病 ,涉及体液免疫缺陷。由位于X染色体的编码Bruton酪氨酸激酶(BTK)的基因突变造成的。BTK对b细胞的发育和成熟至关重要;没有它,成熟在B细胞发育之前就停止了,导致没有成熟的B细胞,因此没有抗体。

因此,男婴的扁桃体非常小,并且不会发育淋巴结。鼻窦和皮肤的反复胞内细菌化脓性感染(如Streptococcus pneumoniaeHaemophilus influenzae)。患者也会因口服脊髓灰质炎活疫苗、感染埃可病毒或柯萨奇病毒而发生持续的中枢神经系统(CNS)感染,这些感染也表现为进展性皮肌炎和(或)脑炎。感染性关节炎支气管扩张和某些癌症的风险也增加。

在早期诊断和适当的治疗下,除非发生中枢神经系统感染,患者的预后一般较好。

X连锁无丙种球蛋白血症的诊断

  • 免疫球蛋白浓度

  • 淋巴细胞流式细胞术

  • 基因检测

X连锁无丙种球蛋白血症的诊断是依据低(至少低于平均值2个标准差)的免疫球蛋白(IgG、IgA、IgM)水平和B细胞缺如(<流式细胞仪检测CD19+ 细胞<所有淋巴细胞的1%)。患者也可出现暂时的中性粒细胞减少。

基因检测可以用来证实诊断,但不是必需的。推荐对一级亲属行基因检测。如果在家族患者中发现了突变位点,那么可以通过绒毛膜绒毛羊水经皮脐带血检测进行产前诊断。

X连锁无丙种球蛋白血症的治疗

  • 免疫球蛋白替代治疗

X连锁无丙种球蛋白血症的治疗方法为免疫球蛋白替代治疗造血干细胞移植 基因治疗也正在研究中(12)。

每次感染时抗生素的及时、足量应用至关重要;支气管扩张患者可能需要频繁更换抗生素。禁忌活病毒疫苗接种。

治疗参考文献

  1. 1.Abu-Arja RF, Chernin LR, Abusin G, et al。Successful hematopoietic cell transplantation in a patient with X-linked agammaglobulinemia and acute myeloid leukemia. Pediatr Blood Cancer 62(9):1674-1676, 2015.doi:10.1002/pbc.25554

  2. 2.Gray DH, Villegas I, Long J, et al。Optimizing Integration and Expression of Transgenic Bruton's Tyrosine Kinase for CRISPR-Cas9-Mediated Gene Editing of X-Linked Agammaglobulinemia. CRISPR J 4(2):191-206, 2021.doi:10.1089/crispr.2020.0080

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X连锁淋巴增殖综合征

(Duncan综合征)

作者:James Fernandez, MD, PhD, Cleveland Clinic Lerner College of Medicine at Case Western Reserve University
已审核/已修订 10月 2024
看法 进行患者培训

X连锁淋巴增生综合征是一种免疫缺陷疾病,由T细胞和自然杀伤细胞缺陷引起,其特征是对EB病毒感染的异常反应,导致肝衰竭、免疫缺陷、淋巴瘤、致命的淋巴增生性疾病或骨髓再生障碍。确诊断有赖于基因检测。治疗方法是造血干细胞移植。

(参阅免疫缺陷病概述免疫缺陷病患者的治疗。)

X连锁淋巴增生综合征(XLP)是一种原发性免疫缺陷病 ,涉及 细胞免疫缺陷。由于X染色体上的基因突变所致。它是一种隐性遗传疾病,因此只在男性发病。

XLP 1型是最常见的类型(约占60%)。它是由编码信号淋巴细胞激活分子(SLAM)相关蛋白(SAP,也称为SH2结构域蛋白1A [SH2D1A]或DSHP)基因突变引起的。SAP缺陷会导致淋巴细胞对EB病毒感染应答中发生无限制增殖,并且出现自然杀伤(NK)细胞功能障碍。

XLP 2型临床与1型相似,更易于发生噬血细胞综合征,是一种少见病,导致婴儿和幼儿免疫功能障碍。XLP 2型是由编码x -连锁凋亡蛋白抑制剂(XIAP)的基因突变引起的。

X 连锁淋巴增生综合征的症状和体征

X连锁淋巴组织增生综合征通常无症状直到EBV感染进展。EB病毒感染时,大多数患者表现为暴发性或致死性感染性单个核细胞增多症,伴有肝衰竭(由细胞毒性T细胞攻击受EB病毒感染的B细胞或其他组织细胞造成)。

感染后存活的患者发生B细胞淋巴瘤再生障碍性贫血、低丙种球蛋白血症(与CVID类似)、脾肿大或同时发生以上多种疾病。

X 连锁淋巴增生综合征的诊断

  • 基因检测

有严重EB病毒感染、淋巴组织细胞增生症、可疑的家族史或其他常见表现的年轻男性,应怀疑X连锁淋巴组织增生综合征诊断。

基因检测是确诊该病(EBV感染和症状发展前后)和携带者的金标准。 然而,基因检测可能需要几周才能完成,因此,如果必须尽早诊断,可以完成其他检测(例如,流式细胞仪来评估SH2D1A蛋白表达)。

有提示意义的临床表现包括:

  • 对抗原(尤其对EBV核抗原)的抗体应答减低

  • 丝裂原T细胞增殖功能受损

  • NK细胞功能下降

  • CD4:CD8比率倒置

这些结果在EB病毒感染前后是典型的。淋巴组织细胞增生症常需行骨髓活检确诊。

对存活在,每年要进行1次实验室和影像学检查以便发现淋巴瘤和贫血。

当家族中发现病例或携带者,亲属应该完成基因检测。如果在家族中发现导致XLP的突变,推荐进行产前诊断。

X连锁淋巴增殖综合征的治疗

  • 造血干细胞移植

X连锁淋巴组织增生综合征的治疗方法是造血干细胞移植。 约75%患儿10岁前夭折,除非进行 造血干细胞移植 ,否则均于40岁以前死亡。大约80%的接受移植手术的病人存活。如果在EB病毒感染前进行移植治疗,是可以治愈的,否则发生的其他疾病将是不可逆转的 (1, 2)。

移植前,利妥昔单抗可以帮助防止严重EBV感染。

基因编辑和基因治疗已为 XLP 患者带来了早期希望结果(3)。

治疗参考文献

  1. 1.Coffey AJ, Brooksbank RA, Brandau O, et al: Host response to EBV infection in X-linked lymphoproliferative disease results from mutations in an SH2-domain encoding gene. Nat Genet 20(2):129–135, 1998.doi:10.1038/2424

  2. 2.Booth C, Gilmour KC, Veys P, et al: X-linked lymphoproliferative disease due to SAP/SH2D1A deficiency: a multicenter study on the manifestations, management and outcome of the disease [published correction appears in Blood 2011 Nov 3;118(18):5060.Pachlopnick-Schmid, Jana [corrected to Pachlopnik Schmid, Jana]]. Blood 117(1):53–62, 2011.doi:10.1182/blood-2010-06-284935

  3. 3.Houghton BC, Panchal N, Haas SA, et al: Genome Editing With TALEN, CRISPR-Cas9 and CRISPR-Cas12a in Combination With AAV6 Homology Donor Restores T Cell Function for XLP. Front Genome Ed 4:828489, 2022.doi:10.3389/fgeed.2022.828489

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