非霍奇金淋巴瘤是一组淋巴网状内皮细胞单克隆恶性增殖的异质性疾病，累及淋巴结、骨髓、脾脏、肝脏和胃肠道。临床表现常有外周淋巴结肿大。然而，有些患者不出现淋巴结肿大，但循环中出现异常的淋巴细胞。疾病很可能在出现时传播，诊断通常基于淋巴结或骨髓活检或两者均有。 管理策略可能包括观察和等待、化疗、靶向药物(如激酶抑制剂)和免疫疗法(如单克隆抗体、嵌合抗原受体T细胞);偶尔也会加上放射治疗。 除了少数例外，干细胞移植通常仅用于不完全缓解或复发后的侵袭性淋巴瘤患者。
(参见 淋巴瘤概述。)
非霍奇金淋巴瘤比非霍奇金淋巴瘤更常见 霍奇金淋巴瘤。 在美国，它是第六位最常见的肿瘤，每年占美国新发肿瘤的4%，每年占所有肿瘤致死病例的3%。所有年龄组每年新增确诊病例超过80000例，死亡病例约20000例(1)。非霍奇金淋巴瘤不是一种疾病而是淋巴细胞肿瘤的一个分类，且具有很多亚型，可大致分为进展性和惰性2种类型。患病率随年龄增长而增加。
参考文献
1.Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A.Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin 2023;73(1):17-48.doi:10.3322/caac.21763
非霍奇金淋巴瘤的病因
非霍奇金淋巴瘤的病因不明，虽然与白血病相似，但大量的证据表明，在一些病例中是由病毒感染引起的（如，人类T细胞白血病淋巴瘤病毒、EB病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、HIV、人孢疹病毒8）。幽门螺杆菌感染也会增加淋巴瘤的风险。
非霍奇金淋巴瘤风险增加的患者包括患有
继发性免疫缺陷 （例如，由免疫抑制剂引起，如用于系统性风湿病和实体器官移植后的免疫抑制剂）
慢性炎症和反应性淋巴结增生
可能接触某些化学物质(如一些除草剂和杀虫剂)
非霍奇金淋巴瘤是最常见的 HIV 感染患者的癌症之一，部分艾滋病病毒患者还会出现淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤患者通常应该筛查 HIV 和肝炎病毒。
遗传因素 似乎也有发挥作用。某些单核苷酸多态性会增加患淋巴瘤的风险。一级亲属患有霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤的患者，非霍奇金淋巴瘤的风险增加。
非霍奇金淋巴瘤的病理生理
大多数非霍奇金淋巴瘤起源于B细胞，其余的来源于T淋巴细胞和NK细胞。致癌事件发生时淋巴细胞所处分化阶段决定了疾病的表现和结局。
大多数淋巴瘤是结节性的，伴骨髓和外周血不同程度受累，尽管一些淋巴瘤发生在或涉及结外部位如皮肤、胃肠道、肺、中枢神经系统）。 某些类型的非霍奇金淋巴瘤，多至50%的儿童和约20%的成人可能有白血病样表现，伴外周血淋巴细胞增多和骨髓受累。
15％的患者在诊断时存在免疫球蛋白生成逐渐减少引起的低丙种球蛋白血症。低丙种球蛋白血症会增加严重细菌感染的风险，患者可能需要静脉注射免疫球蛋白来替代缺乏的免疫球蛋白。
经验与误区
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非霍奇金淋巴瘤的分类
非霍奇金淋巴瘤的病理学分类不断在演变，反映了人们对这些异质性疾病的细胞来源和生物学基础有了新的认识。自 2022 年起，存在 2 个分类系统：2022 年 WHO 分类（1) 和 2022 年国际共识分类 (2）。这两种系统都结合了形态学、免疫表型、遗传信息和临床模式等元素，将疾病细分并分类为具有临床相关性的不同实体。
非霍奇金淋巴瘤淋巴瘤也常分为惰性和侵袭性。
惰性：进展缓慢，对治疗有效，但标准治疗方案常不能治愈。
侵袭性：进展很快，对hua疗有效，而且常可以治愈。
在儿童中，非霍奇金淋巴瘤几乎都是侵袭性的。滤泡性和其他惰性淋巴瘤不常见。 侵袭性淋巴瘤（伯基特、弥散大B细胞性和淋巴母细胞性淋巴瘤）的治疗必须给予特别的关注，包括胃肠道受累（尤其在末段回肠）、脑膜扩散（脑脊液的预防或治疗）以及其他受累部位（如睾丸和大脑）。 此外，对于这些可能治愈的淋巴瘤，必须考虑治疗的不良反应和预后，包括继发癌肿的晚期风险、心肺后遗症、生育力保留，以及对发育的影响。
分类参考
1.Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al.The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms [published correction appears in Leukemia 2023 Sep;37(9):1944-1951]. Leukemia 2022;36(7):1720-1748.doi:10.1038/s41375-022-01620-2
2.Campo E, Jaffe ES, Cook JR, et al.The International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms: a report from the Clinical Advisory Committee [published correction appears in Blood 2023 Jan 26;141(4):437]. Blood 2022;140(11):1229-1253.doi:10.1182/blood.2022015851
非霍奇金淋巴瘤的症状和体征
大多数患者出现
无症状的外周淋巴结肿大
扩大的淋巴结质韧且分散，而后可聚集成团。 受影响的淋巴结通常不痛，不像病毒感染中常出现触痛的淋巴结。 部分患者淋巴结受累为局灶性的，但大多数患者有多个区域受累。最初的体检应仔细检查宫颈、腋窝、腹股沟和股骨区域的淋巴结。
在一些患者中，扩大的纵隔和腹膜后淋巴结压迫附近的结构，从而出现症状。 其中最重要的是
上腔静脉压迫症状（SVC）：呼吸短促和面部水肿（SVC综合征)
外部胆管树受压：黄疸
输尿管受压：肾积水
肠梗阻：呕吐和便秘
干扰淋巴引流：乳糜胸或腹水或下肢淋巴水肿
皮肤 可出现一些非霍奇金淋巴瘤。 B 细胞非霍奇金淋巴瘤可累及头皮（滤泡性非霍奇金淋巴瘤）或腿部（大细胞非霍奇金淋巴瘤），通常会导致轻微隆起的红斑结节。 在皮肤T细胞非霍奇金淋巴瘤中，皮肤病变可以是弥漫性的，不可触及的红斑或分散的丘疹、斑块或肿瘤。在深色皮肤的患者中，红斑可能不明显。
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全身症状 （例如, 疲劳、发烧、盗汗、体重减轻）是一些患者的首发症状，最常见于侵袭性淋巴瘤。 这些患者可能没有注意到淋巴结肿大或没有外部可触及的病变;这些患者需要CT或PET(positron emission tomography)成像来发现病变。
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贫血最初出现在一些患者中，最终在许多患者中发展。它可能是由于
胃肠道淋巴瘤引起的出血，无论是否伴有血小板水平低
脾功能亢进或 Coombs 阳性溶血性贫血引起的溶血
淋巴瘤引起的骨髓浸润
化疗或放疗引起的骨髓抑制
与慢性炎症相关的骨髓功能抑制
一些特殊淋巴瘤的表现
成人T细胞白血病淋巴瘤与人类T细胞白血病病毒-I型有关，急性起病时，有一个爆发性的临床过程，伴皮肤浸润、淋巴结肿大、肝脾肿大和白血病。白血病细胞属于恶性T细胞，多伴有扭曲的细胞核。高钙血症经常发生，与体液因素有关，而不是与直接的骨侵袭有关
间变性大细胞淋巴瘤可引起快速进展性的皮肤损害、淋巴结肿大和内脏损害。这类疾病可能被误诊为霍奇金淋巴瘤或转移性未分化癌。
非霍奇金淋巴瘤的诊断
淋巴结活检
常单侧骨髓穿刺活检
胸部、腹部和盆腔FDG-PET/CT检查用于分期
如果出现神经症状，应进行脑和/或脊髓MRI检查
与霍奇金淋巴瘤一样，出现以下情况时应考虑非霍奇金淋巴瘤：
无痛性淋巴结肿大
因其他原因，在胸部X线或CT上检测到腺病
无痛性淋巴结肿大也可见于传染性单核细胞增多症、弓形虫病、巨细胞病毒感染、原发性HIV感染或白血病。
出现非特异性症状的患者，进行全血细胞计数一般很少出现外周血淋巴细胞增多。 在这种情况下，鉴别诊断包括白血病、EB病毒感染和Duncan综合征（X连锁的淋巴细胞增殖综合征）。
通过检查进行诊断后，需进一步检查，以完成分期并评估病因和预后(1)。
诊断方法
对肿大的淋巴结进行活检。若结节可触及，则最初不需要成像，但可能需要CT或超声检查来正确的计划进一步的检查。
如果病变易于触及，则首选开放式活检。如果病变位于肺部或腹部，在CT或US引导下行中心穿刺活检（18-20号针头）可取得足够的样本进行诊断。细针穿刺活检（经皮或支气管镜检查）通常无法获取足够的组织，特别是对于初步诊断;如果安全可行，则首选中心活检。
活检样本应由具有淋巴瘤诊断专业知识的病理学家进行审查，以便正确分类淋巴瘤。 若当地无法进行读片，应将标本送至具有血液病理学专业知识的参考实验室。 非霍奇金淋巴瘤的正确分类对治疗方案的制订至关重要。非霍奇金淋巴瘤是有治愈可能的，但如果没有正确的诊断，可能不会对治疗法案做出最佳选择。
活检的组织学标准包括正常淋巴结结构被破坏，包膜和邻近脂肪组织被典型的肿瘤细胞浸润。
免疫表型研究（使用免疫组织化学或流式细胞术）来确定细胞起源在识别特定亚型和帮助确定预后和管理方面具有重要价值；如果存在外周细胞，也可以对这些细胞进行研究，但通常这些染色剂适用于福尔马林固定、石蜡包埋的组织。
通过免疫酶标方法（常用于未分化恶性肿瘤的鉴别诊断）确定白细胞共同抗原CD45，可排除转移性癌，常用于“未分化”癌的鉴别诊断。可以在固定组织上进行白细胞共同抗原的检测、大多数表面标志物的检测及基因重排（证明B细胞或T细胞的克隆性）。细胞遗传学和流式细胞术需要新鲜组织样本。
下一代测序可能对非霍奇金淋巴瘤具有诊断或预后意义，并且可以在新鲜或固定组织上进行（依赖于检测）。
明确分期的检查
一旦确诊淋巴瘤，就应进行明确分期的检查。
建议对胸部、腹部和骨盆进行FDG-PET/CT联合扫描。PET/CT可提供病灶的准确位置、大小（来自CT）和肿瘤代谢活性（来自FDG-PET）。如果FDG-PET/CT联合检查不可用，则需完成胸部、腹部和骨盆的增强CT扫描。
非霍奇金淋巴瘤患者常进行骨髓穿刺和活检。 虽然骨髓评估可能具有诊断价值，但其在大多数淋巴瘤的分期和预后中的作用尚不清楚。在骨髓受累不太可能发生的情况下（例如早期弥漫大 B 细胞淋巴瘤）或结果不太可能影响治疗的情况下（例如晚期疾病），骨髓评估可能价值有限。
并发症检查和预后
病因
非霍奇金淋巴瘤患者应首先进行HIV、乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒的筛查。诊断为成人T细胞白血病/淋巴瘤（ATLL）的患者还应进行1型人类T细胞淋巴病毒（HTLV-1）的筛查。
分期
诊断后应明确分期以指导治疗。常用的卢加诺分期系统(见表霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的卢加诺分期)包括
症状
体检结果
影像学检查结果，包括胸、腹部及盆腔CT检查及FDG-PET功能成像。
骨髓活检（在特定病例中）
虽然I期非霍奇金淋巴瘤可是局限性的（I期），但初诊时，疾病通常已经播散。
诊断参考文献
1.Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification.J Clin Oncol 32(27):3059–3068, 2014.
非霍奇金淋巴瘤的治疗
观察并等待（对于惰性的，主要是无症状的淋巴瘤）
化疗
放射治疗（最常见于局限期疾病患者，有时也用于晚期疾病患者）
免疫疗法（例如针对 CD20、CD19 或 CD79 的单克隆抗体或抗体-药物偶联物；针对 CD20 和 CD3 的双特异性抗体；或嵌合抗原受体 T 细胞 [CAR-T 细胞]）
靶向药物（例如，BTK [布鲁顿酪氨酸激酶] 抑制剂、PI3K [磷酸肌醇 3-激酶] 抑制剂、cereblon 抑制剂、EZH2 [zeste 同源物 2 增强子] 抑制剂、XPO1 [输出蛋白 1] 抑制剂）
有时 造血干细胞移植 （自体或同种异体）
根据细胞类型的不同，治疗方案也不同，其中有很多需要详细讨论的内容。根据疾病是限制性的还是进展的，是侵袭性的还是惰性的进行分类。伯基特淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤将单独进行讨论。对于惰性淋巴瘤且没有明显的淋巴瘤体征或症状的患者，可以使用“观察和等待”方法（在密切监测的同时暂停治疗）。
局限性疾病（I-II期）
对于I期duo'xing非霍奇金淋巴瘤（罕见，因为大多数患者在诊断时已处于II至IV期），外照射放疗可作为初始治疗单独应用。区域放射治疗或可长期控制疾病的进展，甚至可能治愈约40％的I期患者(1, 2)。II 期惰性非霍奇金淋巴瘤最常作为晚期疾病治疗。
局限期侵袭性非霍奇金淋巴瘤可以联合化疗加放疗或单独化疗（加抗 CD20 单克隆抗体治疗 B 细胞淋巴瘤）。
进展性疾病（II期至Ⅳ期）
在许多情况下，II 期非霍奇金淋巴瘤作为晚期疾病进行治疗。II〜IV期所有类型的非霍奇金淋巴瘤均是化学免疫治疗的适应征。在这些病例中，放射治疗可用于限制化学免疫疗法的周期或为大量疾病的残余病灶提供局部治疗。
惰性淋巴瘤的治疗有很大的差异。由于惰性淋巴瘤虽然可治疗但治愈率不高，因此不建议对无症状的患者进行初始治疗。一些没有症状的患者单独使用利妥昔单抗进行抗 CD20 免疫治疗。这种策略可以延缓对骨髓抑制性化疗的需要，但早期单用免疫治疗并未对总体生存期产生明细影响。化学免疫疗法治疗用于有症状的或疾病负荷过重对重要器官的功能产生威胁的患者。在选定的情况下（例如，骨髓受累有限的化疗难治性），放射性标记的抗CD20抗体可用于将靶向肿瘤细胞，对附近正常器官的影响可能较小。
侵袭性B细胞淋巴瘤（如弥漫大B细胞淋巴瘤）标准的联合方案是利妥昔单抗加环磷酰胺、羟基柔红霉素（多柔比星）、长春新碱和泼尼松（R-CHOP）。预期≥ 70～80%的患者可以取得完全缓解，总体治愈率约为60～70% (3)。这些结果因弥漫性大B细胞淋巴瘤国际预后指数 (IPI) 评分而异。在确诊后≥24个月无病的患者的预期寿命与同年龄同性别的人群相近。这个关键因素可以指导此患者人群的随访策略。患者可能受益于添加抗体药物偶联物维泊妥珠单抗，这是一种针对CD79b的抗体药物偶联物，可作为长春新碱的替代品加入R-CHOP方案（3）。
外周 T 细胞非霍奇金淋巴瘤和原发性中枢神经系统淋巴瘤的治疗方法不同。 在这些患者中， 自体干细胞移植 可能会在复发之前提供给最初的反应者，以提高治愈的可能性。 在自体干细胞移植中，干细胞通过外周血白细胞去除术从患者体内获得，并在大剂量化疗后输回患者体内。 同样，在一些对初始治疗有反应的年轻套细胞淋巴瘤患者中，可以进行自体干细胞移植以延长缓解期。
淋巴瘤复发
治疗结束时未缓解或复发的侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者接受二线化疗方案治疗，然后接受 自体干细胞移植 如果他们相对年轻且身体健康。 对于一些复发风险非常高的患者以及自体移植不可行或已经失败的患者，来自匹配的兄弟姐妹或无关供体（同种异体移植）的干细胞可能是有效的。 一般来说，患者年龄越大，异体移植的可能性越小，因为年龄越大的患者移植并发症的发生率越高。
弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在完成一线免疫化疗后12个月内持续存在淋巴瘤或进展，以及尽管至少经过2线治疗仍持续存在淋巴瘤的患者可能是嵌合抗原受体（CAR）T细胞的候选者。 CAR T 细胞是经过基因改造以识别肿瘤抗原（例如 CD19）的 T 细胞（最常见的是自体 T 细胞）。输注后，它们经历活化和扩张。接受 CAR-T 细胞作为二线治疗的患者中约有 60% 获得了持久反应，接受 CAR-T 治疗作为后续治疗的患者中约有 30% 获得了持久反应（4、5、6、7、8）。
不符合干细胞移植或嵌合抗原受体T(CAR T)细胞免疫疗法治疗条件的患者，或这些治疗失败的患者，可能会接受各种治疗，主要是为了缓解症状。这些治疗方案变化很大，并且随着新治疗方案的发展而不断变化。
在惰性淋巴瘤中，患者可以使用多种策略进行管理，具体取决于
淋巴瘤相关因素（例如，组织病理学、分期、分子特征、免疫学特征）
患者相关因素（如年龄、合并症）
先前治疗的类型和反应。
许多用于一线治疗的相同药物可能会用于复发患者。在某些情况下，如果先前有效且耐受性良好，则可以重复相同的治疗。大剂量化疗联合自体干细胞移植 偶尔用于具有高风险淋巴瘤生物学（包括对化疗反应不佳）的患者，尽管治愈的可能性仍然很小，但缓解可能优于单独的二级姑息治疗。 对于某些惰性淋巴瘤患者，减低强度的异体移植是一种可能治愈该病的方法。接受清髓性移植的患者死亡率显著下降。
治疗的并发症
大多数疗法的急性并发症是在发病期间因 中性粒细胞减少而出现感染尽管使用刺激白细胞产生的生长因子有一定帮助，但感染仍然是一个需要解决问题。
化疗的胃肠道副作用可以通过止吐药和肠道修复方案得到很大程度的缓解或预防。
接受蒽环类药物的患者有发生心肌病 和/或 心律失常的封信啊。
成功治疗后，患者应转诊至癌症生存诊疗中心，以便基层护理团队制定可实施的护理计划。这计划是针对患者的合并症及其接受的特定治疗的风险而量身定制的。
化疗和放射治疗都有远期并发症。在治疗后的前10年，存在因某种化疗药物造成骨髓受损而发生 骨髓增生异常 或 急性白血病的风险。10年后，发生继发性癌症的风险增加，特别是接受胸部放射治疗的患者。
治疗参考文献
1.Lo AC, Campbell BA, Pickles T, et al.Long-term outcomes for patients with limited-stage follicular lymphoma: update of a population-based study. Blood 2020;136(8):1006-1010.doi:10.1182/blood.2019004588
2.Wilder RB, Jones D, Tucker SL, et al.Long-term results with radiotherapy for Stage I-II follicular lymphomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2001;51(5):1219-1227.doi:10.1016/s0360-3016(01)01747-3
3.Tilly H, Morschhauser F, Sehn LH, et al.Polatuzumab Vedotin in Previously Untreated Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2022;386(4):351-363.doi:10.1056/NEJMoa2115304
4.Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al.Lisocabtagene maraleucel for patients with relapsed or refractory large B-cell lymphomas (TRANSCEND NHL 001): a multicentre seamless design study. Lancet 2020;396(10254):839-852.doi:10.1016/S0140-6736(20)31366-0
5.Abramson JS, Solomon SR, Arnason J, et al.Lisocabtagene maraleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma: primary analysis of the phase 3 TRANSFORM study. Blood 2023;141(14):1675-1684.doi:10.1182/blood.2022018730
5.Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, et al.Axicabtagene Ciloleucel as Second-Line Therapy for Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2022;386(7):640-654.doi:10.1056/NEJMoa2116133
7.Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al.Axicabtagene Ciloleucel CAR T-Cell Therapy in Refractory Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2017;377(26):2531-2544.doi:10.1056/NEJMoa1707447
8.Schuster SJ, Bishop MR, Tam CS, et al.Tisagenlecleucel in Adult Relapsed or Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2019;380(1):45-56.doi:10.1056/NEJMoa1804980
非霍奇金淋巴瘤的预后
预后因淋巴瘤的类型和分期以及患者个体因素而异。 一般来说，外周 T 细胞或自然杀伤 (NK)/T 细胞淋巴瘤患者的预后通常比 B 细胞非霍奇金淋巴瘤患者差。 每个非霍奇金淋巴瘤变异体的预后与肿瘤细胞生物学的差异有关。
最常用的预后评分系统是 IPI (International Prognostic Index) for Diffuse Large B-cell Lymphoma Prognosis (R-IPI)。 然而，IPI评分仅用于弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。还有针对滤泡性淋巴瘤（FLIPI）和套细胞淋巴瘤（MIPI）的评分系统。在线计算工具也可用于估计其他类型非霍奇金淋巴瘤的预后。
IPI包括5个危险因素：
年龄>60岁
体力状态较差（应用东方肿瘤协作组的方法进行评价 (Eastern Cooperative Oncology Group tool)
乳酸脱氢酶 (LDH) 水平升高
>1个结外病灶
III期或IV期疾病
随着危险因素数量增加，预后也越差。不存在任何危险因素的患者治愈率较高。 经典的IPI评分使用5个因素作为离散变量（如，年龄大于60岁或小于60岁）。 一项修订版中，弥漫性大B细胞淋巴瘤预后（IPI24）（计算在确诊后24个月时无病的几率）将上述因素作为连续变量并且还包括绝对淋巴细胞计数。
关键点
非霍奇金淋巴瘤是一组累及淋巴细胞的相关肿瘤；其增长速率和治疗反应有显著差异。
这种疾病常在诊断时就已经扩散。
分子学检查和基因检查对诊断和治疗很重要。
可以用放射疗法治疗有限的惰性疾病。
根据非霍奇金淋巴瘤的类型和分期，对于更晚期的疾病（惰性或侵袭性）采用免疫疗法、化疗、造血干细胞移植或联合治疗。
更多信息
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