在急性髓系白血病（AML）中，异常分化的、长寿命的髓系造血祖细胞发生恶性转化和不能控制的增殖，导致循环中出现大量不成熟的细胞，且正常骨髓被恶性细胞所取代。症状包括疲乏、面色苍白、易瘀伤及出血、发热和感染；髓外白血病浸润的症状仅出现在5%的患者（常为皮肤表现）。外周血涂片和骨髓检查可明确诊断。治疗包括诱导化疗以达到缓解，以及缓解后化疗（包括或不包括干细胞移植）以避免复发。
(参见于白血病的概述。)
美国肿瘤协会估计，2023年美国将新增约20000例急性髓细胞白血病（AML）病例，约11,300例死亡，几乎全部为成年人。AML在男性中的发病率略高于女性，但男女的平均终生风险约为0.5％（每200名美国人中有1名）。
AML约占儿童白血病的25％，通常在婴儿期发生。然而，急性髓系白血病的发病率随年龄增长而增加；它是成人中较常见的急性白血病，中位发病年龄为50岁。AML也可作为继发性肿瘤而发生于另一种肿瘤化疗或放疗后。继发性AML仅单独给予化疗是很难治疗的。
AML的病理生理
与急性淋巴细胞白血病相似 , 急性髓细胞白血病是由一系列获得性遗传畸变引起的。虽然有时会涉及到自我更新能力有限的定向干细胞，但恶性转化常发生在多能干细胞水平上。异常增殖、克隆性扩增、异常分化以及细胞凋亡减少（程序性细胞死亡）导致恶性细胞取代了正常的血液成分。
AML分类
急性髓系白血病有许多亚型和前体肿瘤，它们通过形态学、免疫表型、细胞化学和遗传学异常来区分彼此(参见2016年世界卫生组织Classification of myeloid neoplasms)，所有这些都对预后和治疗有重要影响。WHO分类系统分为七个类别，包括
复发性基因异常的急性髓性白血病
伴有骨髓增生异常相关变化的 AML (AML-MRC)
与治疗有关的AML（t-AML）
AML，未特殊指明（NOS）
髓样肉瘤
与唐氏综合症有关的骨髓增生
母细胞浆样树突状细胞瘤
以前的法-美-英（FAB）分类系统的形态学标准用于未另作指定的亚型（NOS）。
急性早幼粒细胞白血病（APL） 是具有复发性遗传异常的AML亚型。急性早幼粒细胞白血病（APL）是一种尤为重要的亚型，占所有AML患者的10%~15%，主要发生于年轻的患者（中位年龄为31岁）和特殊种族（西班牙裔）。 患者通常有凝血障碍（例如, 弥散性血管内凝血 [DIC]）。
与治疗有关的AML（t-AML）是由某些抗肿瘤药物（如烷基化剂、羟基脲和拓扑异构酶II抑制剂）治疗前引起的AML亚型。 大多数t-AML发生在初始治疗后3~10年，与拓扑异构酶II抑制剂（平均潜伏期6个月~3年）相比，烷化剂和羟基脲的潜伏期更长（平均潜伏期5~7年）。烷基化剂引起染色体缺失和不平衡易位。羟基脲引起del(17)p，也抑制TP53的活化。拓扑异构酶II抑制剂可导致染色体平衡易位。
髓样肉瘤 其特征是皮肤（皮肤白血病），牙龈和其他粘膜表面的髓外髓母细胞浸润。
AML的症状和体征
急性髓系白血病的症状可出现于确诊前的几天到几周内。最常见的症状是由于随后的造血功能破坏
贫血
血小板减少症
粒细胞减少症
贫血 表现为疲劳，无力，面色苍白，全身不适，劳累性呼吸困难，心动过速和劳力性胸痛。
血小板减少症 会引起粘膜出血，容易瘀伤，瘀斑/紫癜，鼻出血，牙龈出血和月经大量出血。血尿和胃肠道出血并不常见。患者可出现自发性出血，包括颅内或腹腔内血肿。
粒细胞减少 (中性粒细胞减少) 可导致感染高风险，包括细菌，真菌和病毒的感染。 患者可能出现发烧以及严重的和/或反复感染。发热的原因常不能明确，但粒细胞减少可导致快速进展且危及生命的细菌感染。
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皮肤白血病可以有各种外观，包括丘疹或结节和斑块，也可以是红斑，棕色，出血性或紫蓝色/灰蓝色。
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与ALL相比，AML中其他器官系统的白血病细胞浸润不那么常见，但是：
浸润使肝脏、脾脏和淋巴结增大
骨髓和骨膜浸润可引起骨骼及关节疼痛。
脑膜渗透可导致颅神经麻痹，头痛，视觉或听觉症状，精神状态改变和短暂性脑缺血发作/中风。
AML的诊断
全血细胞计数和外周血涂片
骨髓检查
组织化学检查、细胞遗传学、免疫表型和分子生物学检查
当髓系母细胞≥骨髓有核细胞的20％或非红系细胞≥20％（红细胞成分> 50％）时，或在复发性细胞遗传学异常[t （8; 21），t（15; 17），inv（16）或t（16; 16）]的情况下，无论原始细胞百分率如何，可诊断为急性髓性白血病。可以使用外周血以相同的标准进行诊断。
By permission of the publisher.摘自Chang K, Forman S.In Atlas of Clinical Hematology.Edited by JO Armitage.Philadelphia, Current Medicine, 2004.
全血细胞计数和外周血涂片 为首选检查项目，全血细胞减少和外周血出现原始细胞提示急性白血病。外周血片的原始细胞可以接近白细胞数的90%。
在严重的血细胞减少的鉴别诊断中，应考虑再生障碍性贫血、病毒感染如传染性单核细胞增多症，以及维生素 B12缺乏和叶酸缺乏。感染性疾病的类白血病反应(由正常骨髓产生的明显的粒细胞白细胞增多[即WBC >50,000/mcL, > 50 × 109/L])从不表现为高细胞计数。
骨髓检查 （抽吸和穿刺活检）是常规检查。在 AML 患者中，骨髓中的原始细胞通常在25%至95%之间。
组织化学方法、细胞遗传学、免疫表型和分子生物学方法 可从AML和其他疾病中区分出ALL的原始细胞。组织化学研究包括髓过氧化物酶染色，该酶在骨髓来源的细胞中呈阳性。富含髓过氧化物酶颗粒的结晶导致AML特征性的病理学表现--Auer棒（原始细胞细胞质中的线性嗜天青颗粒包涵体）。 特定免疫表型标记（例如CD13，CD33，CD34，CD117）的检测对于急性白血病的分类至关重要。
AML常见的细胞遗传学异常包括t（15; 17），8-三体，t（8; 21），inv（16）或t（16; 16）和11q23.3重排（见表急性髓细胞性白血病的常见细胞遗传学异常).
急性髓系白血病常见的细胞遗传学异常
细胞遗传异常 | 发病率* | 预后 |
|---|---|---|
t(15;17)(q24.1;q24.1)/PML-RARA | 13% | 有利 |
t(16;16) 或者 inv(16)(p13.1;q22)/CBFB-MYH11 | 5% | 有利 |
t(8;21)/(q22;q22)/RUNX1-RUNX1T1 | 7% | 有利 |
8三体综合征 | 10% | 差 |
* Data from Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al.Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood 2022;140(12):1345-1377.doi:10.1182/blood.2022016867 | ||
较不常见的细胞遗传学异常包括
t(9;11)(p22.3;q23.3)/MLLT3-KMT2A
t(1;22)(p13.3;q13.1)/RBM15-MKL1
t(6;9)(p23;q34.1)/DEK-NUP214
inv(3)(q21.3q26.2)
其他实验室发现可能包括高尿酸血症、高磷血症、高钾血症或低钾血症、低钙血症、乳酸脱氢酶升高。以上结果提示发生肿瘤溶解综合征也可能出现肝转氨酶和/或肌酐的血清水平升高和假性低血糖。
对有中枢神经系统症状的患者进行头部 CT 检查。在给予蒽环类药物之前，通常要进行超声心动图或多层采集（MUGA）扫描以评估基线心脏功能，因其对心脏有毒性。
AML的治疗
对于身体健康的患者：有或没有同种异体造血干细胞移植的化学疗法（诱导和巩固）
对于身体虚弱的患者：强度较低的疗法
对于所有人：支持治疗
急性髓细胞性白血病的治疗取决于患者的整体医疗状况。身体健康的患者比体弱的患者通常更年轻，细胞遗传异常风险更低，功能状态更好，合并症更少。
由于AML的治疗是复杂且不断发展的，因此最好在现有的最专业的中心进行，尤其是在关键阶段（例如，诱导缓解期）。可参与的临床试验是首选。
健康状况良好的AML患者
健康状况良好的患者，初始治疗是诱导化疗，以试图诱导完全缓解。缓解期的患者随后接受巩固治疗，包括同种异体造血干细胞移植。
完全缓解定义为骨髓中的原始细胞 < 5％，绝对中性粒细胞计数> 1000/mcL (> 1 × 109/L)，血小板计数> 100,000/mcL (> 100 × 109/L)，不依赖输血。
基础的诱导缓解方案(称为7+3)，包括阿糖胞苷持续静脉滴注7天；期间静脉给予柔红霉素或去甲氧柔红霉素3天。治疗通常可导致明显的骨髓抑制，伴有感染或出血。有骨髓完全恢复之前，常有显著的延迟。在这段时间内，有效的预防和支持治疗是非常重要的。
7+3患者的完全缓解率约为70%-85%（有利遗传学——参见基于一些常见细胞遗传学异常的急性髓系白血病预后）、60%-75%（中间遗传学）和25%-40%（不良遗传学）;完全缓解率还取决于患者特异性和其他疾病危险因素（例如，继发性 vs 新发 AML）。但是，大多数以7+3（或另一种常规诱导方案）达到完全缓解的患者最终会复发。
再诱导 尽管尚无高质量的证据表明其可改善预后，但通常建议用于第14天有残留白血病的患者。残留白血病的定义多种多样：骨髓原始细胞> 10％，骨髓细胞> 20％。各种推荐的再诱导方案包括不同剂量的阿糖胞苷。有些包括蒽环类药物，无论是否使用第三种药物。
几种药物可与传统7 + 3化疗方案联合使用或代替传统7 + 3化疗方案。在某种化学疗法中加入激酶抑制剂米达斯汀似乎可以延长某些患者的生存期（例如，新诊断的 FLT3 突变的<60岁的成年AML患者) (1)。新诊断为CD33阳性的AML患者，Gemtuzumab ozogamicin（一种CD33介导的抗体-药物结合物）可与化学疗法联用。吉妥单抗ozogamicin有时也用作诱导和巩固的单一疗法。
许多治疗方案获得缓解后进入 巩固阶段。这可以用同样的药物诱导或其他药物来完成。高剂量的阿糖胞苷可延长缓解的持续时间，特别是在<60岁的患者中进行巩固治疗后。对于首次完全缓解的有良好细胞遗传学的非APL AML患者，大剂量阿糖胞苷巩固治疗被认为是标准的诱导后治疗。
维持治疗 在强化化疗后首次缓解且不适合造血干细胞移植的 > 55 岁的患者中，与安慰剂相比，口服阿扎胞苷的总生存期和无复发生存期显着延长(2)。
柔红霉素和阿糖胞苷的脂质体组合可用于治疗新诊断的治疗相关 AML (t-AML) 或伴有骨髓增生异常相关变化 (AML-MRC) 的 AML 成人。在 7 至 3 岁新诊断为 t-AML 或 AML-MRC 的患者中，与标准护理阿糖胞苷加柔红霉素（60+75 方案）相比，这种组合在总生存率方面显示出优势(3）。
在首次完全缓解期进行同种异体干细胞移植通常可以改善中度或不良风险的细胞遗传学患者的预后。通常，准备干细胞移植需要6~12周。建议在等待确定的干细胞移植的同时继续进行标准的大剂量阿糖胞苷巩固化疗。可能使患者不适合进行同种异体干细胞移植的情况包括总体功能状态不佳以及肺，肝，肾或心脏功能有中度至重度损伤。
急性早幼粒细胞白血病和一些AML的患者，当诊断为白血病时，可出现弥散性血管内凝血（DIC），而白血病细胞溶解释放出的促凝化学物质可加重DIC。在伴有t（15；17）转位的APL患者中，全-反式 维A酸可在2～5天内纠正DIC；联合柔红霉素或去甲氧柔红霉素的方案可诱导80%～90%的患者出现缓解，长期无病生存可达65%～70%。三氧化二砷对APL中也非常有效。使用维甲酸和三氧化二砷的靶向疗法无需常规细胞毒性化疗，耐受性非常好，并且在APL中非常成功，完全缓解率100％，治愈率> 90％（4)。
健康状况欠佳的AML患者
对于年老体弱的患者，初始治疗通常强度较低。
由于AML诊断的中位年龄为68岁，因此大多数新诊断的患者被视为老年人。老年患者更有可能患合并症，限制了他们的治疗选择。 老年患者也更有可能发生高危的细胞遗传异常（例如，复杂的核型，单体型7号染色体），由骨髓增生异常综合征或慢性骨髓增生性肿瘤引起的继发性AML，或具有多药耐药性的AML。
虽然强化化疗通常不用于老年患者，但它可以提高< 80岁患者的完全缓解率和总生存率，特别是那些具有良好风险核型的患者。实现完全缓解还可以通过减少住院，感染和输血需求来改善生活质量。
DNA甲基转移酶抑制剂地西他滨和氮杂胞苷是嘧啶核苷类似物，可通过减少肿瘤抑制基因启动子区域的甲基化来调节DNA。他们改善了老年原发性 AML患者、s-AML患者（既往有骨髓增生异常综合征的AML），t-AML患者（与治疗有关的AML）和携带TP53 突变的AML患者的临床结局。这些药物中的一种可以单独用作许多老年患者的一线治疗药物，特别是那些功能/机能状态受损，器官功能障碍或肿瘤生物学（例如核型，分子畸变）提示对强化化疗反应较差的患者。
Venetoclax 是一种抗凋亡蛋白 BCL-2 的抑制剂，与阿扎胞苷或地西他滨或小剂量阿糖胞苷联合用于治疗 ≥ 75 岁的成人新诊断的 AML，或患有不能使用强化治疗的合并症的患者。诱导化疗。在一项第3阶段研究中，先前未经治疗的确诊AML患者无资格接受标准诱导治疗，被随机分为接受阿扎胞苷加上威尼托克或安慰剂。与单独服用阿扎胞苷的患者相比，接受阿扎胞苷联合威尼托克的患者的缓解率更高，总生存期更长(5）。
格拉吉布是一种刺猬通路抑制剂，也可以与小剂量阿糖胞苷联合用于治疗≥75岁的新诊断的AML患者或患有排除使用强化诱导化疗的合并症的患者。
艾伏尼布是一种异柠檬酸脱氢酶-1（IDH1）抑制剂，也用于新诊断的IDH1突变 AML 患者，这些患者年龄≥ 75 岁或患有无法使用强化诱导化疗的合并症。
诱导治疗后，如果他们的体能状态合适，老年患者可能会接受 异基因造血干细胞移植。 同种异体造血干细胞移植可延长老年患者的生存期。如果患者不适合采用全强度治疗方案，可以采用降低强度（非清髓性）的方案。 不进行移植的年老和体弱患者通常会进行巩固化疗（例如，阿糖胞苷或阿糖胞苷与蔥环类药物联用，剂量低于诱导剂量）。
复发性或耐药性AML
对治疗无反应（耐药）的患者和复发的患者一般预后较差。在首次缓解后复发的患者中，有30％至70％可以实现第二次缓解。在首次缓解> 1年和/或具有良好细胞遗传学的患者中，更容易实现第二次缓解，并且疗程通常比第一次缓解短。
AML复发或耐药的患者可能是同种异体干细胞移植的候选患者，移植前先进行再诱导挽救化疗。 许多抢救性化疗方案包括不同剂量的阿糖胞苷与联合用药，如伊达比星，柔红霉素，米托蒽醌，依托泊苷，抗代谢物（如克拉屈滨，克拉博滨碱，氟达拉滨）和天冬酰胺酶。有时使用含有地西他滨和阿扎胞苷的方案。
如果最初的同种异体干细胞移植失败，则供体淋巴细胞输注是AML复发或耐药的另一种选择。其他新的治疗策略包括依那西替，一种异柠檬酸脱氢酶-2( IDH2)抑制剂，或依伏西替，一种异柠檬酸脱氢酶-1( IDH1)抑制剂，这可能对具有 IDH2 IDH1突变的复发或难治性AML成人患者有用，以及吉妥珠单抗-奥佐米星，可作为复发或难治性AML的单药治疗。
Gilteritinib 是一种激酶抑制剂，用于治疗患有复发性或难治性 AML 的成年患者FLT3突变。在第 3 期研究中，随机接受 gilteritinib 治疗的患者的生存期明显长于接受化疗的患者 （4）。
靶向CD123或CD33的嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞和靶向CD33的抗体-药物偶联物也已用于临床试验 (7)。
支持治疗
急性白血病的支持治疗是相似的，可包括
输血
抗生素
水化及碱化尿液
心理支持治疗
出血或贫血患者需要输血，可分别输注血小板、红细胞及粒细胞。血小板下降至 < 10,000/mcL (< 10 × 109/L)微升时进行预防性血小板输注。贫血（血红蛋白<7或8g/dL [< 70 or 80 g/L]）可输注浓缩红细胞。输粒细胞并不经常使用。
因为患者常有免疫抑制，所以经常需要抗生素预防和治疗；在这样的患者中，感染可在没有临床前驱症状的情况下快速发展。 经过合适的检查及培养后，对于中性粒细胞<500/mcL (< 0.5 × 109/L) 的发热患者，应开始应用对革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌均有效的广谱抗生素进行治疗（如，头孢他啶、哌拉西林和他唑巴坦、美罗培南）。真菌感染（尤其是肺炎）可能会进展并很难诊断，因此应尽早进行胸部CT检查以检测真菌性肺炎（即，根据怀疑程度，在出现中性粒细胞减少性发热的72小时内）。 如果抗菌治疗在72小时内无效，应给予经验性抗真菌治疗。对于难治性肺炎，应考虑卡氏肺囊虫感染或病毒感染，可通过气管镜和支气管肺泡灌洗来确诊，并给予相应治疗。泊沙康唑是第二代三唑类抗真菌药，适用于年龄大于13岁且由于免疫抑制有侵袭性曲霉或念珠菌属 感染高风险的患者的一级预防。通常建议所有患者均预防性使用阿昔洛韦或伐昔洛韦。
水化，别嘌呤醇或拉布立酶用于治疗因急性髓细胞白血病初始治疗期间白血病细胞快速溶解而引起的高尿酸血症、高磷酸盐血症、低钙血症和高钾血症(即肿瘤溶解综合征）。
心理支持治疗可以帮助患者及其家庭渡过疾病所带来的打击及危机生命情况下的治疗考验。
治疗参考文献
1.Stone RM, Mandrekar SJ, Sanford BL, et al: Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation.N Engl J Med 377:454–464, 2017.
2.Wei AH, Dohner H, Pocock C, et al: Oral azacitidine maintenance therapy for acute myeloid leukemia in first remission.N Engl J Med 383:2526–2537, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2004444
3.Lancet JE, Uy GL, Cortes JE, et al: CPX-351 (cytarabine and daunorubicin) liposome for injection versus conventional cytarabine plus daunorubicin in older patients with newly diagnosed secondary acute myeloid leukemia.J Clin Oncol 36:2684–2692, 2018.
4.Lo-Coco F, Avvisati G, Vignetti M, et al: Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia.N Engl J Med 369:111–121, 2013.
5.DiNardo CD, Jonas BA, Pullarkat V, et al: Azacitidine and venetoclax in previously untreated acute myeloid leukemia.N Engl J Med 383:617–629, 2020.doi: 10.1056/NEJMoa2012971
6.Perl AE, Martinelli G, Cortes JE, et al: Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3-mutated AML.N Engl J Med 381:1728–1740.2019.
7.Pelosi E, Castelli G, Testa U: CD123 a Therapeutic Target for Acute Myeloid Leukemia and Blastic Plasmocytoid Dendritic Neoplasm. Int J Mol Sci 24(3):2718, 2023.doi:10.3390/ijms24032718
AML的预后
诱导缓解率为50%~85%(1)。长期无病生存总体约为20%~40%，但在接受高强度的化疗或干细胞移植治疗的年轻患者可增加至40%～50%。
预后因素有助于确定治疗方案和治疗强度；具有强烈不良预后特征的患者通常给予强烈形式的治疗，然后进行异体干细胞移植。在这些患者中，强化治疗的潜在好处被认为是治疗毒性增加的正当理由。
白血病细胞核型 是最强的临床预后因子。根据特定的染色体重排，已确定了三个临床组：良性，中度和不良（见表基于一些常见的细胞遗传学异常的急性髓细胞白血病的预后)。
基于一些常见的细胞遗传学异常的急性髓细胞白血病的预后
预后 | 细胞遗传异常 |
|---|---|
良性 | t(15;17)(q24.1;q24.1)/PML-RARA t(16;16) 或者 inv(16)(p13.1q22)/CBFB-MYH11 t(8;21)/(q22;q22.1)/RUNX1-RUNX1T1 |
中期 | 正常核型 |
差 | del（5） del（7） 8三体综合征 ＞3种异常核型 |
分子遗传学异常在改善急性髓细胞白血病的预后和治疗中也很重要。存在许多不同的突变。 根据它们对预后和治疗的影响分类。AML患者平均有5个复发性基因突变。NPM1 或CEBPA突变的患者预后较好。另一方面，FLT3 突变的预后较差（包括在其他方面也具有有利 NPM1 突变的患者）。
其他提示预后较差的因素包括
骨髓增生异常前期
与治疗有关的AML
高WBC计数（约>50,000/微升[>50× 109/L])
患者特异性不良预后因素包括年龄≥65岁，表现不佳和合并症。年龄较大的患者更有可能发生高风险的细胞遗传学异常（见表基于一些常见的细胞遗传学异常的AML预后），继发性AML和对多种药物具有耐药性的AML。
最小残留病定义为骨髓中白血病细胞＜0.1％至0.01％（基于使用的检测方法）。在AML中，可以通过多参数流式细胞术检测与白血病相关的免疫表型或通过突变特异性聚合酶链反应（PCR）来评估最小残留疾病。这些工具在预测上是准确的，但还不足以在临床实践中常规使用。
预后参考
1.Döhner H, Wei AH, Appelbaum FR, et al.Diagnosis and management of AML in adults: 2022 recommendations from an international expert panel on behalf of the ELN. Blood 2022;140(12):1345-1377.doi:10.1182/blood.2022016867
关键点
急性髓性白血病（AML）是成人最常见的急性白血病。
有很多亚型，常涉及未成熟的粒细胞。
常见染色体及分子遗传学异常且可影响预后及治疗。
对于健康状况良好的患者，先进行诱导化疗和巩固化疗，然后进行异基因造血干细胞移植（对于具有中等和不利遗传特征的患者）。
对于体质虚弱的患者，应使用强度较低的治疗方案（例如DNA甲基转移酶抑制剂），并考虑进行异基因造血干细胞移植。
对于复发和/或耐药疾病的患者，在可行的情况下，先进行抢救性化疗，然后进行异基因造血干细胞移植，或使用靶向治疗。
更多信息
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Leukemia and Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals: Provides information on education programs and conferences and resources for referrals to specialty care
