霍奇金淋巴瘤是一种淋巴网状系统的局限性或弥漫性的恶性增殖性疾病，主要累及淋巴结、脾脏、肝脏和骨髓。典型症状包括：无痛性淋巴结肿大，有时伴有发热、盗汗、原因不明的体重减轻、瘙痒、脾脏肿大和肝脏肿大。确诊有赖于淋巴结活检。在大多数情况下，治疗是治愈性的，包括有或没有其他治疗方式的化学疗法，包括抗体药物偶联物、免疫疗法和放射疗法。
(参见于淋巴瘤的概述。)
在美国，预计到2023年将诊断出约8830例霍奇金淋巴瘤新病例，约900人将死于该病（1）。男：女比例约为1.2:1。霍奇金淋巴瘤在10岁以下较少见，最常见于15～40岁，发病的第二次高峰为 > 60岁的人群。
参考文献
1.Siegel RL, Miller KD, Wagle NS, Jemal A.Cancer statistics, 2023. CA Cancer J Clin 2023;73(1):17-48.doi:10.3322/caac.21763
霍奇金淋巴瘤的病理生理学
霍奇金淋巴瘤是由B细胞来源的细胞发生克隆性转化所导致的，其可产生病理性的双核Reed-Sternberg细胞。
原因尚不清楚，但遗传易感性（如家族史）和环境关联起了一定作用。与霍奇金淋巴瘤相关的环境因素包括苯妥英治疗史、放射治疗或化学疗法以及感染 爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 或者 艾滋病病毒。 患有以下疾病的人的风险略有增加
某些类型的免疫抑制（例如，移植后服用免疫抑制剂的患者）
先天性免疫缺陷综合征（如，共济失调-毛细血管扩张症、Klinefelter综合征、Chédiak-Higashi综合征、Wiskott-Aldrich综合征）
大多数患者可出现缓慢进展的细胞免疫功能（T细胞功能）缺陷，在疾病的进展期，可出现常见细菌和不常见真菌、病毒和原虫感染。疾病的进展期，体液免疫（抗体产生）将受到抑制。感染或进行性疾病可能导致死亡。
霍奇金淋巴瘤的症状和体征
大多数霍奇金淋巴瘤患者表现为无痛性宫颈腺病。尽管机制不明，但饮用酒精性饮料后，病变部位可能出现疼痛，尽管很少见，有时仍为早期诊断提供了线索。
随着疾病扩散至网状内皮系统，一般为邻近部位，可出现其他症状。早期可能出现极度的瘙痒，且常规治疗无效。
全身症状包括发烧、盗汗和食欲不振，从而导致体重意外减轻（>前6个月体重的10%），这被称为“B 症状”。 B症状对预后和分期有重要意义，因为它们可能意味着内部淋巴结（纵隔或腹膜后）、内脏（肝脏）或骨髓受累。 常出现脾大，肝脏肿大不常见。偶尔会出现Pel-Ebstein热（有规律的交替性高热，几天至数周后体温恢复至正常或低于正常）。随着疾病的进展，常出现恶病质。
Bone involvement is often asymptomatic but may cause vertebral osteoblastic lesions (ivory vertebrae) and, rarely, pain with osteolytic lesions and compression fractures。
少有颅内、胃和皮肤的损害，一旦出现则提示失控的HIV相关的霍奇金淋巴瘤。
肿瘤肿块的局部压迫通常会引起症状和体征，包括
肝内或肝外胆管阻塞引起的黄疸
局部水肿（淋巴水肿) 继发于肿瘤淋巴管阻塞
纵隔疾病导致支气管受压引起严重的呼吸困难和哮喘
肺实质浸润引起的呼吸困难、咳嗽和/或胸部不适，可能与肺叶实变或支气管肺炎症状一致
硬膜外浸润压迫脊髓可能导致截瘫。
肿大的淋巴结压迫颈交感神经和喉返神经可导致Horner综合征和喉麻痹。
神经根压迫可出现神经痛。
霍奇金淋巴瘤的诊断
淋巴结活检
行胸部、腹部和盆腔的FDG-PET/CT以进行分期
如果出现神经症状，应进行MRI检查
出现无痛性淋巴结肿大或体格检查或常规胸部X线检查发现纵隔淋巴结肿大的患者，应考虑霍奇金淋巴瘤 (1)。
类似的淋巴结肿大也可由病毒感染如传染性单核细胞增多症（EB病毒）或巨细胞病毒（CMV）感染、弓形虫病、非霍奇金淋巴瘤或白血病所引起。在胸片上类似的发现可以由 肺癌、 结节病 或者 结核引起。
关于纵膈肿块的评估在其他部分论述。
DR P.MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
胸部X线检查或体格检查异常应通过胸部CT或正电子发射断层扫描（PET）加以确认，以便选择最有效的活检程序。如果只有纵隔淋巴结肿大，可能是纵隔镜、电视胸腔镜（VATS）或纵膈切开手术的指征（左前方胸廓局部造口可在纵隔镜不能达到的部位对纵隔淋巴结进行活检）。也可以考虑CT引导下针刺活检，但细针穿刺常无法满足霍奇金淋巴瘤的诊断需要。
活检可在典型的异质性细胞，包括组织细胞、淋巴细胞、单核细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润背景下，见到Reed-Sternberg细胞（大的双核细胞）。经典霍奇金淋巴瘤有 4 种组织病理学亚型（2）（见表 霍奇金淋巴瘤的组织病理学亚型)：
结节硬化：霍奇金组织结节周围的致密纤维组织
混合细胞：中等数量的里德-斯德伯格氏细胞细胞伴混合型浸润背景
富含淋巴细胞：Reed-Sternberg 细胞较少，但 B 细胞较多
淋巴细胞耗竭：大量 Reed-Sternberg 细胞加广泛纤维化
结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤已被国际共识分类重新归类为非霍奇金 B 细胞淋巴瘤，称为结节性淋巴细胞为主型 B 细胞淋巴瘤（3）。
Courtesy of the FDA.
通常进行全血细胞计数 (CBC) 与分类、红细胞沉降率 (ESR)、乳酸脱氢酶 (LDH)、肾功能和肝脏检查。 检查结果可能是异常的，但不具有诊断性。
全血细胞计数可能出现轻度的多形核白细胞增多。淋巴细胞减少可能会较早出现，是一种不良的预后因素。嗜酸性粒细胞增多症很常见，也可能出现血小板增多症。贫血通常是小细胞性的，且常伴有晚期病变。在晚期贫血中，铁再利用障碍以血清铁降低、总铁结合力降低、血清铁蛋白升高及骨髓铁增加为特征。骨髓浸润偶可引起全血细胞减少，更常见于淋巴细胞削减型。
可能出现血清碱性磷酸酶的增高，但升高不总提示骨髓或肝脏受累。白细胞碱性磷酸酶、血清结合珠蛋白和其他急性期反应物的增加常反应霍奇金淋巴瘤活动期中存在炎性细胞因子。有时会测量这些物质并进行测试以评估非特异性症状，结果可能表明霍奇金淋巴瘤；但并非所有淋巴瘤患者都接受这些测试。红细胞沉降率（ESR）是炎症的间接标志，通常是有序的，升高预示着不太有利的结果。
脾脏明显肿大的患者可能出现脾功能亢进。
胸部、腹部和骨盆的氟脱氧葡萄糖（FDG）-PET/CT联合扫描是霍奇金淋巴瘤分期的首选影像学检查（见下文）。使用FDG-PET成像时更易检测到骨损伤。如果FDG-PET/CT联合检查不可用，则需完成胸部、腹部及骨盆的增强CT扫描。
若无法进行PET/CT检查，则通常需要骨髓活检如果调查结果可能会改变管理。
根据临床表现进行其他检查（如，出现脊髓压迫应行磁共振检查）。其他推荐的检查包括:如果预计使用蒽环类药物，则进行心脏射血分数检查;如果正在考虑使用博来霉素，则进行肺功能检查。
霍奇金淋巴瘤的组织学亚型（WHO分型）
组织学类型 | 形态学表现 | 肿瘤细胞免疫表型 |
|---|---|---|
经典型 | ||
结节硬化 | 致密纤维组织围绕霍奇金组织结节 | CD15+，CD30+，CD20– |
混合细胞型 | 中等数量的R-S细胞伴混合型浸润背景 | CD15+，CD30+，CD20– |
富淋巴细胞型 | 少量R-S细胞 大量B细胞 | CD15+，CD30+，CD20– |
淋巴细胞消减型 | 大量的R-S细胞 广泛纤维化 | CD15+，CD30+，CD20– |
结节性淋巴细胞为主型* | ||
少量肿瘤细胞（淋巴细胞性或组织细胞性或同时都有） 许多小B细胞 结节型 | CD15–，CD30–，CD20+，EMA+ | |
EMA=上皮细胞膜抗原 | ||
* Nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma has been reclassified as an non-Hodgkin B-cell lymphoma by the International Consensus Classification and is called nodular lymphocyte predominant B-cell lymphoma (see Campo E, Jaffe ES, Cook JR, et al. The International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms: a report from the Clinical Advisory Committee [published correction appears in Blood 2023 Jan 26;141(4):437]. Blood 2022;140(11):1229-1253.doi:10.1182/blood.2022015851). | ||
分期
诊断后，分期用于指导治疗。常用的 Lugano 分期系统（见表 霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的卢加诺分期) 包含
症状
体检结果
影像学检查结果，包括胸、腹部及盆腔CT检查及FDG-PET功能成像。
有时 骨髓活检 结果
分期不需要进行剖腹探查。
霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的卢加诺分期
分期* | 标准 |
|---|---|
限定阶段 | |
I | 仅在 1 个淋巴区域 或者 单个结外位点 |
II | 在横膈同侧≥ 2个淋巴结区域受累，并且可能包括有限的连续结外受累 |
进展阶段 | |
III | 横膈两侧的淋巴结、脾脏受累或同时受累 |
IV | 结外部位受累（如骨髓、肺、肝脏） |
* 子分类 E 表示 I 期的单个结外部位受累或 II 期的有限连续的结外受累。非连续的结外位点受累被认为是 IV 期。霍奇金淋巴瘤分期可进一步分为A、B两类，A表示无症状，B表示有全身症状（体重减轻、发热、盗汗）。大块病被定义为单个淋巴结肿块 ≥ 根据 CT 成像，最大尺寸为 10 厘米。与传统的 10 厘米截断值相比，局限性霍奇金淋巴瘤中的大块病有时定义为 ≥ 7 厘米。 | |
诊断参考
1.Cheson BD, Fisher RI, Barrington SF, et al: Recommendations for initial evaluation, staging, and response assessment of Hodgkin and non-Hodgkin lymphoma: The Lugano classification.J Clin Oncol 32(27):3059–3068, 2014.
2.Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al: The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Lymphoid Neoplasms [published correction appears in Leukemia 2023 Sep;37(9):1944-1951]. Leukemia 36(7):1720–1748, 2023.doi:10.1038/s41375-022-01620-2
3.Campo E, Jaffe ES, Cook JR, et al.The International Consensus Classification of Mature Lymphoid Neoplasms: a report from the Clinical Advisory Committee [published correction appears in Blood 2023 Jan 26;141(4):437]. Blood 2022;140(11):1229-1253.doi:10.1182/blood.2022015851
霍奇金淋巴瘤的治疗
化疗
抗体-药物偶联物（例如，brentuximab vedotin）
免疫治疗（如免疫检查点抑制剂）
放疗
有时可行自体干细胞移植
治疗方案的选择很复杂，取决于疾病的确切分期。在治疗之前和适用的情况下，患者应该与肿瘤科医生和生育专家讨论保留生育能力的方案。
初始治疗
局限期疾病通常用阿霉素（阿霉素）、博来霉素、长春碱和达卡巴嗪（ABVD）的简化化疗方案治疗，伴或不伴 放射治疗。 纵隔巨大肿块的患者，可能需要较长时间和不同方案的化疗，放疗通常也包括在内。由于肺毒性风险增加，>60 岁患者通常避免使用博来霉素 。
晚期疾病 通常采用基于 AVD 主干的方案进行管理。合理的选择可能包括 ABVD、AVD（无博来霉素）、BEACOPP（博来霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼和泼尼松）、AVD 加 brentuximab vedotin 以及 AVD 加 nivolumab，后者有望成为新的治疗标准。晚期疾病的治疗选择是个性化的，基于患者的特征（例如疾病阶段、合并症）、潜在的药物毒性和患者偏好。这些替代方法主要基于大规模随机试验的结果。在 RATHL（晚期霍奇金淋巴瘤的响应适应疗法）试验中，患者接受 ABVD 治疗，2 个周期后 PET 扫描阴性的患者接受 4 个额外周期的 AVD（无博来霉素），而 PET 阳性的患者扫描升级至 BEACOPP（博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、长春新碱、丙卡巴肼和泼尼松——[1]）。在 ECHELON-1 试验中，接受 AVD 加抗 CD30 抗体-药物偶联物 brentuximab vedotin 治疗的患者的结果优于接受 ABVD 治疗的患者，高风险的年轻患者似乎受益更多（2, 3）。对年老或虚弱患者的最佳管理尚未标准化。
后续处理
治疗的并发症
治疗后监测
所有诱导治疗结束时没有达到PET阴性的患者均应进行活检或密切跟踪连续成像;如果存在残留病灶，则需进行补充治疗。一旦缓解，应持续监测患者可能出现的复发相关的体征和症状共5年。那些有复发表现（定义为在既往疾病部位或新部位再次出现疾病）的患者应单独进行PET/CT或CT成像。在无症状的患者中进行常规、定期检查已不是强制性的。治疗后监测项目, 见表霍奇金淋巴瘤治疗后监测。
霍奇金淋巴瘤治疗后监测
评估 | 目录 |
|---|---|
病史和体格检查、全血细胞计数及分类计数、肌酐、肝功能检查 | 第2年，每3 个月一次 3–5 年，每 6 个月 |
PET/CT | 如果出现症状或发现，则在随访期间的任何时间 |
促甲状腺激素水平 | 颈部放疗后每6个月一次 |
乳腺癌筛查 | 每年在治疗后 8-10 年或 40 岁时开始，如果在膈肌上方进行放射治疗 如果放射治疗在≤30岁时进行，考虑进行乳腺MRI |
治疗参考文献
1.Johnson P, Federico M, Kirkwood A, et al: Adapted treatment guided by interim PET-CT scan in advanced Hodgkin's lymphoma.N Engl J Med 374(25):2419– 2429, 2016.
2.Connors JM, Jurczak W, Straus DJ, et al: Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV Hodgkin's lymphoma.N Engl J Med 378(4):331–344, 2018.Epub 2017 Dec 10.
3.Straus DJ, Długosz-Danecka M, Connors JM, et al: Brentuximab vedotin with chemotherapy for stage III or IV classical Hodgkin lymphoma (ECHELON-1): 5-year update of an international, open-label, randomised, phase 3 trial.Lancet Haematol 8(6):e410–e421, 2021. doi: 10.1016/S2352-3026(21)00102-2
4.Armand P, Engert A, Younes A, et al: Nivolumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma After Failure of Autologous Hematopoietic Cell Transplantation: Extended Follow-Up of the Multicohort Single-Arm Phase II CheckMate 205 Trial [published correction appears in J Clin Oncol 2018 Sep 10;36(26):2748]. J Clin Oncol 36(14):1428–1439, 2018.doi:10.1200/JCO.2017.76.0793
5.Chen R, Zinzani PL, Fanale MA, et al: Phase II Study of the Efficacy and Safety of Pembrolizumab for Relapsed/Refractory Classic Hodgkin Lymphoma. J Clin Oncol 35(19):2125–2132, 2017.doi:10.1200/JCO.2016.72.1316
霍奇金淋巴瘤的预后
约 85% 至 90% 的局限期经典霍奇金淋巴瘤患者治愈，而晚期疾病患者治愈率为 75% 至 80% (1)。局限期疾病经常被细分为有利和不利的预后组。不利的疾病是基于风险因素，例如:
存在重大疾病
≥ 涉及4个节点
年龄>50岁
红细胞沉降率 (ESR)>50毫米/小时，没有B症状，或> 30毫米/小时，有B症状（体重减轻、发烧或盗汗）
晚期霍奇金淋巴瘤的危险因素包括
性别为男性
年龄> 45岁
4 期疾病
肿瘤引起的炎症迹象（低白蛋白、贫血、白细胞增多和淋巴细胞减少）
然而，选择哪些风险因素用于估计预后仍需修订。 治疗未获得完全缓解或12个月内复发的患者，预后很差。
预后参考
1.National Institutes of Health: National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology, and End-Results (SEER) Program.Cancer Stat Facts—Hodgkin Lymphoma.SEER 2023
关键点
霍奇金淋巴瘤是B细胞起源的。
患者通常表现为无痛性淋巴结病，或胸部x光或体检发现的偶发性颈部或纵隔腺病。
活检可见疾病特有的、双核R-S细胞。
大多数患者使用联合化疗治愈，有时还使用额外的全身治疗或放射治疗。
随后的治疗选择包括高剂量化疗、自体干细胞移植或布仑妥昔单抗韦多汀以及检查点抑制剂尼沃单抗和培美布仑珠单抗。
更多信息
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Leukemia & Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals : provides educational resources for health care practitioners as well as information for patient referrals
