癌症治疗不良反应的处理

红细胞水平降低在癌症患者中很常见。RBC 的减少是由癌症的直接影响（尤其是血液和骨髓癌，如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）和癌症治疗，尤其是常规癌症（化疗）药物的影响造成的。

贫血通常不需要治疗。一些患者，尤其是那些患有动脉硬化性心血管疾病等合并症的患者，可能会受益于 RBC 输注。其他人可能会受益于接受重组促红细胞生成素，它可以替代 RBC 输注。一些数据表明，使用促红细胞生成素会对癌症预后产生不利影响，并且是促血栓形成的 (1)。红细胞输注指南和 促红细胞生成素 使用可用（2）。

癌症患者的血小板计数下降很常见。血小板减少的原因是癌症的直接影响（尤其是血液和骨髓癌，如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）和癌症治疗的影响，尤其是常规化疗药物。出血风险与血小板计数成反比（见表血小板计数和出血风险）。 血小板浓度 < 10,000/微升（10 × 10⁹/L) 是危险的，需要输注血小板。 已经使用了分子克隆激素，例如艾曲波帕和阿曲波帕，它们刺激巨核细胞产生血小板。

输注去白细胞的血制品可预防抗血小板的同种异体免疫反应，适用于预期在多周期化疗期间需要输血小板的患者或者准备进行造血干细胞移植的患者。去除白细胞还能降低巨细胞病毒感染的可能性。

粒细胞浓度降低在癌症患者中很常见。中性粒细胞减少症 定义为血液中性粒细胞计数减少至 < 1500/mcL（< 1.5 × 10⁹/L）；然而，黑人患者的基线中性粒细胞计数往往低于白人患者（3）。粒细胞的减少是由癌症（尤其是血液和骨髓癌，如白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤）的直接影响以及癌症治疗，尤其是常规化疗药物的影响造成的。

感染风险与粒细胞计数成反比。粒细胞浓度 < 500/微升（0.5 × 10⁹/L) 显着增加感染风险。预防感染的措施很重要，包括戴口罩、洗手和防护隔离。有时会使用层流 (LAF) 室，但未证明有效。 有时会预防性地口服不可吸收的抗生素。 当预计低粒细胞的间隔时间会延长时，有时会给予预防性抗真菌和抗病毒药物，包括预防 Pneumocystis jirovecii。 在接受化疗的癌症患者中，预期发热性中性粒细胞减少症的发生率 > 20% ，化疗期间给予预防性髓系生长因子，如非格司亭、沙格司亭或培非司亭与化疗一起使用（4、5）。

无发热患者 患有中性粒细胞减少症的患者需要密切的门诊随访以发现发烧。应指导这些患者避免接触病人和前往人流密集的地方（例如购物中心、机场）。尽管多数患者不需要抗生素，但是严重免疫抑制的患者有时也要服用复方新诺明（每天1粒强力片）预防卡氏肺囊虫病Pneumocystis jirovecii。移植或大剂量化疗患者，如果单纯疱疹病毒血清试验阳性，应考虑预防性抗病毒治疗（阿昔洛韦800mg口服，一天两次或400mg静注，每12小时一次）。

发烧> 38.5° C ≥2次出现中性粒细胞减少症患者是医疗紧急情况。应对潜在感染源进行广泛评估并进行血培养。通常，在获知培养结果和根据需要调整治疗之前给予全身性广谱抗生素。对抗生素无反应的持续发热患者通常开始全身使用抗真菌药物，有时也使用抗病毒药物。应立即进行检查x线胸片以及血、痰、尿、粪和任何可疑皮损部位的培养， 体格检查包括可能发生脓肿的部位（如皮肤和耳、鼻窦、直肠周围）、易发生带状疱疹的皮肤和黏膜、视网膜有无血管病变提示感染性栓子，以及留置导管的部位。应避免直肠检查和使用直肠温度计。 其他评估应以临床发现为指导。

发热性中性粒细胞减少的患者，应根据最可能的病原菌选择广谱抗菌素。典型的治疗方案包括头孢吡肟或头孢他啶，在获得培养样本后立即开始。如果有弥散性肺浸润，应进行痰卡杰氏肺囊虫检查P. jirovecii，若阳性，则给予相应治疗。如果经验性抗菌素治疗72小时内热退，则继续用药，直到中性粒细胞计数>500/microL (0.5 × 10⁹/L)。如果持续发热，应给予抗真菌药物。也会进行感染的重新评估，通常包括胸部和腹部的CT。

粒细胞浓度可以通过给予分子克隆的骨髓生长因子，如粒细胞 (G) 或粒细胞/巨噬细胞 (GM) 集落刺激因子 (CSFs)，如非格司亭、沙格司亭和聚乙二醇非格司亭来增加。可以使用这些药物的正确使用指南 (4)。化疗引起粒细胞缺乏的部分患者，尤其是在大剂量化疗后，可给予粒细胞集落刺激因子（G-CSF）或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）以缩短中性粒细胞减少的时间。 G-CSF（5mcg/kg，皮下注射，每天1次，连用14天）和长效制剂（如培非格司亭6mg，皮下注射，每周期化疗后一次）可加快白细胞的恢复。 这些药物在化疗后的第一个24小时内不可使用，培非格司亭应当停药至少14天才能开始下一周期的化疗。这些药物在患者出现发烧或败血症时开始使用，或在无发热但高风险的患者中，中性粒细胞计数降至 < 500/微升（0.5×10⁹/L）。

许多癌症治疗中心对感染风险较低的发热和中性粒细胞减少患者使用G-CSF进行门诊治疗。患者必须不伴有低血压、精神状态改变、呼吸困难、未控制的疼痛或严重伴随疾病，如糖尿病、心脏病和高钙血症。这些患者需要每天随访，包括家庭护士服务和输注抗菌素。一些治疗方案涉及口服抗生素，例如环丙沙星加阿莫西林/克拉维酸。如果门诊没有治疗和随访中性粒细胞减少性发热的服务措施，则需要住院治疗。

临床计算器

中性粒细胞绝对计数

1. 1.Heregger R, Greil R: Erythropoiesis-stimulating agents—benefits and harms in the treatment of anemia in cancer patients. memo 16: 259–262, 2023.https://doi.org/10.1007/s12254-023-00902-4

2. 2.Bohlius J, Bohlke K, Castelli R, et al: Management of cancer-associated anemia with erythropoiesis-stimulating agents: ASCO/ASH Clinical Practice Guideline Update.J Clin Oncol 37(15):1336–1351, 2019. doi: 10.1200/JCO.18.02142

3. 3.Borinstein SC, Agamasu D, Schildcrout JS, et al: Frequency of benign neutropenia among Black versus White individuals undergoing a bone marrow assessment. J Cell Mol Med 26(13):3628–3635, 2022.doi:10.1111/jcmm.17346

4. 4.Crawford J, Becker PS, Armitage JO, et al: Myeloid Growth Factors, Version 2.2017, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.J Natl Compr Canc Netw 15, 12; 10.6004/jnccn.2017.0175

5. 5.Smith TJ, Bohlke K, Lyman GH, et al: Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update.J Clin Oncol 33(28):3199–3212, 2015. doi: 10.1200/JCO.2015.62.3488

厌食症在癌症患者中很常见，可能直接由癌症引起或作为癌症治疗的结果。超过理想体重 10% 的损失预示着不良预后。应努力保持合理的营养。有时需要肠外营养（PN）。胃肠道手术中断的患者可能需要进行胃造口术。可能增加食欲的药物包括皮质类固醇、醋酸甲地孕酮、雄激素类固醇和屈大麻酚。这些药物是否能令人信服地减少厌食症、逆转体重减轻、改善生活质量或延长生存期尚不清楚。某些类固醇，如睾酮，在前列腺癌或肝癌患者中是禁忌的。

便秘在癌症患者中很常见，并且常因用于治疗疼痛的阿片类药物而加剧。经常使用阿片类药物的患者，应开始服用刺激性缓泻剂，如睡前口服番泻叶2片（每天最多8片）或睡前口服比沙可啶5-15 mg。便秘可用各种药物治疗（如比沙可啶5~10mg，口服，每24小时一次；氧化镁乳剂15~30mL，睡前口服；乳果糖15~30mL[10~20g]，口服，每12~24小时一次；枸橼酸镁195~300mL，每24小时一次）。中性粒细胞缺乏症或血小板减少的患者应避免灌肠和肛栓剂。

化疗药物、靶向治疗药物和放射治疗后腹泻很常见，特别是如果腹部和/或骨盆包括在放射野中。通常在每次大便后口服2至4毫克洛哌胺治疗；或每6小时口服2.5mg至5mg二苯氧基化物/阿托品。然而，剂量可能因各种因素而异。正在服用广谱抗生素的癌症患者可能会感染 艰难梭菌（以前称为梭菌），应该用万古霉素测试和治疗。低位结直肠癌患者可能有分流结肠造口术，这使腹泻管理复杂化。严重黏膜炎、腹泻或肠功能紊乱者，需要肠外营养。

口腔病变如炎症和溃疡在接受化疗药物和/或放射治疗的患者中很常见。有时这些病变会并发感染，通常伴有 Candida albicans感染。 念珠菌病通常用制霉菌素治疗。

口腔念珠菌病可用制霉菌素口服混悬液、克霉唑片剂或氟康唑治疗。

放疗引起的黏膜炎会出现疼痛，影响进食，导致营养不良和体重下降。 饭前应用镇痛药和局麻药（2％利多卡因糊剂5～10mL，每2小时一次或其他市售合剂）漱口，不含柑橘类或果汁的清淡饮食，避免过热和过冷食物，有利于患者进食和保持体重。如果不能进食，只要小肠功能正常，管饲是会有帮助的。对于严重的粘膜炎，可能需要肠外营养。

恶心和呕吐在癌症患者中很常见，无论他们是否正在接受癌症治疗并降低生活质量。预测癌症药物继发性恶心和呕吐的可能性的变量是

• 药物类型

• 给药途径

• 剂量

• 给药频率

• 药物相互作用

一些化疗药物特别容易引起恶心和呕吐，包括顺铂和奥沙利铂等含铂药物。接受其他癌症方式治疗的患者，包括放射治疗、激素、靶向治疗药物和免疫治疗，也可能出现恶心和呕吐。有几种药物可有效控制和/或预防恶心和呕吐：

• 血清素受体拮抗剂是最有效的药物。格拉司琼和昂丹司琼一般没有毒性反应，除了头痛和体位性低血压。 对于铂类等高致吐性药物，化疗前30分钟给予地塞米松8mg IV，之后每8小时重复给药4mg，可提高疗效。

• P物质/神经激肽-1拮抗剂阿瑞吡坦可抑制高致吐性化疗引起的恶心、呕吐。第一天化疗前1小时口服125mg，第二、三天化疗前1小时口服80mg。

• 其他传统止吐药包括吩噻嗪类（如丙氯拉嗪或异丙嗪）和甲氧氯普胺（在化疗前给药并经常在化疗期间或化疗后重复给药），是仅限于轻度至中度恶心和呕吐患者的替代药物。

• 屈大麻酚（Δ-9-四氢大麻酚 [THC]）是治疗化疗引起的恶心和呕吐的替代疗法。THC 是大麻的主要精神活性成分。 其止吐作用机制尚不明确。大麻素可与前脑内的阿片受体结合，间接地抑制呕吐中枢。 屈大麻酚用法：5mg/m2 ² ，化疗前1~3小时口服，化疗后每2～4小时重复（每天最多4～6次）。 该药口服生物利用度差异大，不能有效抑制顺铂为基础的化疗所致的恶心和呕吐，不良反应明显（如嗜睡、直立性低血压、口干、情绪变化、视觉和时间感觉改变等）。吸食大麻可能更有效。为此治疗目的的大麻在某些州可以合法获得，尽管联邦法律仍然禁止使用。由于不容易得到，而且许多患者不耐受吸食，故不常用。

• 苯二氮䓬类 对难治性或预期性的恶心和呕吐有时是有效，如劳拉西泮，化疗前10～20分钟口服或静注1~2mg，必要时，每4～6小时重复。

肿瘤溶解综合征的发生是因为癌细胞迅速死亡，由细胞毒性引起 药物 和一些类型的 免疫治疗 （例如 CAR-T 细胞治疗），将细胞内成分释放到血液中，特别是核酸（分解成尿酸，导致 高尿酸血症)。肿瘤溶解综合征还会导致高磷血症、低钙血症和高钾血症。尿酸会在肾小管中沉淀并导致急性肾损伤（也可以看看急性尿酸盐肾病）。取决于磷酸盐×钙产品， 高磷血症 可导致肾小管和心脏传导系统中的磷酸钙沉积；它也可能导致 低钙血症 这可能会导致手足抽搐。高钾血症可能导致心律失常。肿瘤溶解的症状包括嗜睡、厌食、恶心、呕吐和癫痫。

肿瘤溶解综合征主要发生在白血病和淋巴瘤中，但也可发生在其他血液学癌症中，特别是实体癌治疗后。用于治疗B细胞白血病的T细胞疫苗在接种疫苗后数天至数周可能会导致危及生命的肿瘤溶解和细胞因子释放。

肿瘤溶解综合征诊断标准包括

• 急性肾损伤

• 低钙血症（钙 < 7 mg/dL [< 1.75 mmol/L])

• 高尿酸血症（尿酸 > 8 mg/dL [> 0.48 mmol/L])

• 高磷血症（磷 > 6.5 毫克/分升 [> 2 毫摩尔/升])

• 高钾血症（钾 > 6 mEq/L [> 6 mmol/L])

肿瘤溶解综合征的治疗应口服别嘌醇200～400mg/m ²，每日一次，最大剂量600mg/天，静脉注射生理盐水（为了保持每日尿量>2L）应在密切的实验室和心脏监测下开始。虽然有些医生主张静滴碳酸氢钠碱化尿液，增加尿酸溶解，但是碱化尿液会促使 高磷血症患者的钙磷沉积，因此应当避免pH值接近7。高钾血症的治疗 根据血清钾水平给予，可能涉及口服降钾药物、IV钙、IV葡萄糖和胰岛素。低钙血症的治疗 是用静脉钙，但因为这会导致磷酸钙沉淀增加，所以除非高磷血症得到纠正，否则对于无症状的低钙血症不应给予钙。出现症状（例如心律失常、手足搐溺症）的低钙血症患者应接受静脉注射钙剂，无论血清磷酸盐水平如何。

肿瘤溶解综合征的预防 是可取的。肿瘤溶解综合征的发展通常可以预见的（例如，当细胞快速周转治疗肿瘤时），需在开始化疗之前，有时在免疫治疗（如双特异性单克隆抗体或CAR-T细胞）之前，给予大量的液体和别嘌呤醇或拉布立酶，以保护肾脏免受尿酸的损害。患者应在治疗前接受大量的静脉补水，以确保尿量至少为100 mL/小时。患者还应在化疗前和化疗期间接受至少2天的别嘌呤醇治疗；对于细胞负荷高的患者，该方案可在治疗后持续10至14天。拉布立酶是一种将尿酸氧化为尿囊素（一种更易溶解的分子）的酶，以0.15至0.2mg/kg的剂量静脉注射，每天一次，持续5至7天，通常在第一次化疗前4至24小时开始。不良反应包括过敏反应、溶血、血红蛋白尿和高铁血红蛋白血症。

有关于肿瘤溶解综合征评估和管理的指南（1, 2）。

细胞因子释放综合征（CRS）与肿瘤溶解综合征有关，但与之不同。当大量免疫细胞被激活并释放炎性细胞因子，包括白介素 (IL)-6 和干扰素 gamma 时，就会发生细胞因子释放综合征。这是免疫疗法（如双特异性单克隆抗体或 CAR-T 细胞）的常见并发症 (3)。

临床特征包括发烧、疲劳、食欲不振、肌肉和关节疼痛、恶心、呕吐、腹泻、皮疹和头痛。 可能会出现呼吸急促、心动过速、低血压、震颤、协调性丧失、癫痫发作和谵妄。

典型特征包括

• 缺氧

• 脉压差

• 心输出量增加或减少

• 血尿素氮 (BUN)、D-二聚体、肝酶和胆红素增加

• 低纤维蛋白原水平

细胞因子释放综合征的分级（4) 如下：

• 1 级：症状（如发烧、恶心、疲劳、头痛、肌痛、不适）不会危及生命，只需要对症治疗

• 2 级：症状包括缺氧，需要并通过适度干预（补充氧气至吸入氧分数 (FiO2) 的 40%）产生反应，或通过液体或低剂量血管加压药产生反应的低血压。这些异常代表 2 级器官毒性。

• 3 级：症状包括缺氧，需要积极干预，补充氧气≥40% FiO2 或低血压需要大剂量或多种血管加压药，表明有 3 级器官毒性，或肝功能检查明显增加，表明有 4 级转氨酶升高。

• 4 级：症状危及生命，包括需要呼吸机支持，或表明 4 级器官毒性（不包括转氨酶）。

• 5级：死亡

低度（即 1 级）CRS 的治疗是支持性的。中度CRS（即2级和3级）需要吸氧、补液和一种或多种降压药来升高血压。中度和重度（即 3 级和 4 级）CRS 用免疫抑制药物治疗，例如皮质类固醇。抗白细胞介素-6（IL-6）单克隆抗体托珠单抗也用于重症CRS。

免疫效应细胞相关神经毒性综合征 (ICANS) 是一种神经精神综合征，可能发生在一些接受免疫疗法治疗的癌症患者中。它发生在一些但不是所有的细胞因子释放综合征患者中，被称为细胞因子释放性脑病综合征（CRES）。症状包括意识模糊、意识水平低下、注意力障碍、嗜睡、精神状态改变、谵妄、头晕、肌肉痉挛和肌肉无力（4)。

轻度神经毒性可通过支持治疗。 更严重的神经毒性用地塞米松或甲基强的松龙治疗。有严重神经毒性的患者可能需要在重症监护室接受治疗。

1. 1.Cairo MS, Coiffier B, Reiter A, et al: Recommendations for the evaluation of risk and prophylaxis of tumour lysis syndrome (TLS) in adults and children with malignant diseases: an expert TLS panel consensus.Br J Haematol 149(4):578–586, 2010. doi: 10.1111/j.1365-2141.2010.08143.x

2. 2.Coiffier B, Altman A, Pui CH, et al: Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an evidence-based review.J Clin Oncol 26(16):2767–2778, 2008. doi: 10.1200/JCO.2007.15.0177

3. 3.Shi X, Wu H: Recent advances in the prevention and management of cytokine release syndrome after chimeric antigen receptor T-cell therapy. European Journal of Inflammation 2022;20.doi:10.1177/1721727X221078727

4. 4.Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al: ASTCT consensus grading for cytokine release syndrome and neurologic toxicity associated with immune effector cells.Biol Blood Marrow Transplant 25(4):625–638, 2019.doi: 10.1016/j.bbmt.2018.12.758