高钙血症

原发性甲状旁腺功能亢进为一全身性疾病，由一或数个甲状旁腺分泌过多甲状旁腺激素（PTH）所致；可能是高钙血症最常见的原因。它可能是高钙血症的最常见的原因，尤其对于非住院患者。多见于绝经后妇女，发病率随年龄的增加而升高。它也好发于颈部放疗后 ≥ 30年者。本病分为家族性与散发性两种。

PTH通过增加肠道对钙的吸收来增加血清钙；快速调动骨骼中的钙和磷酸盐（骨吸收）；增强远端肾小管对钙的重吸收；促进维生素D转化为其最活跃的形式骨化三醇（增加肠道吸收膳食钙的百分比）。

由甲状旁腺腺瘤引起的家族性形式见于其他内分泌肿瘤患者（另见多发性内分泌肿瘤概述）。原发性甲状旁腺功能亢进可导致 低血磷和骨吸收过量。

虽然无症状的高钙血症最为常见，但 肾结石也很普遍，特别是因长期高血钙而导致高尿钙时。

85%左右的原发性甲状旁腺功能亢进患者的组织学检查结果显示有甲状旁腺腺瘤，虽然腺瘤和正常腺体有时很难辨别。约15%患者是由于≥2个或更多腺体增生。<1%的病例发生甲状旁腺癌。

家族性低尿钙高血钙综合征（FHH）是常染色体显性遗传疾病。FHH 涉及钙敏感受体基因 CASR（最常见）、GNA11 或 AP2S1（与 CASR 的对照或表达相关的肽）的失活突变，导致需要更高浓度的血清钙来抑制 PTH 分泌。随后，分泌的PTH使磷排泄量增加。患者早年就有持久的高钙血症（通常无症状）；PTH水平正常至轻度升高；低尿钙及 高血镁。肾功能正常，肾结石少见。但有时可发生严重 胰腺炎。该综合征伴有甲状旁腺增生，甲状旁腺次全切除术无效。

继发性甲状旁腺功能亢进最常见于晚期慢性肾脏疾病当肾脏中活性维生素D 的形成减少和其他因素导致低钙血症和慢性刺激甲状旁腺激素分泌时。由慢性肾脏疾病引起的高磷血症也有贡献。甲状旁腺亢进，血钙可以升高也可以是正常的。腺体增生和钙调定点（即，使抑制PTH分泌所需的血钙浓度）上移均使甲状旁腺对钙的敏感性下降。

三发性甲状旁腺功能亢进症时，PTH自主性过度分泌，不受血清钙浓度调控。三发性甲状旁腺功能亢进症多见于长期的继发性甲状旁腺功能亢进，如持续多年的终末期肾病。

癌症是住院患者发生高钙血症的常见原因。虽然其发生有数种机制，但血钙增高的最终原因是骨质吸收。

恶性肿瘤体液相关的高血钙症（即，高钙血症不伴有或仅有轻微骨转移）常见于鳞状细胞癌，肾细胞癌, 乳腺癌, 前列腺癌,和 卵巢癌。许多恶性肿瘤的体液性高钙血症以前归因于异位生产的甲状旁腺激素。但是，这些肿瘤中有一部分能分泌PTH相关肽，后者与骨骼和肾脏的PTH受体结合，模拟PTH的多种作用，其中包括破骨性骨吸收作用。

溶骨性高钙血症 可由转移性实体瘤(如乳腺 ，前列腺 ，非小细胞肺癌 )或血液系统癌症引起，最常见的是多发性骨髓瘤 ，但也包括某些淋巴瘤 和淋巴肉瘤。高钙血症的发生还可通过在局部生成能活化破骨细胞的细胞因子或前列腺素刺激破骨细胞吸收骨质，及/或通过转移的癌细胞直接吸收骨质。也可出现全身骨质减少

维生素D中毒可由高浓度内源性1,25（OH）2D引起。尽管大多数实体瘤患者的血清浓度较低，但淋巴瘤或T细胞白血病患者有时由于肿瘤细胞中存在的1-α-羟化酶失调而浓度升高。药理剂量的外源性维生素D可造成骨吸收过度以及肠道钙吸收增加，导致高血钙和高尿钙。

肉芽肿性疾病，如 结节病, 肺结核, 麻风病, 铍中毒, 组织胞浆菌病, 和 球孢子菌病可引起高血钙和高尿钙。结节病中的高血钙和高尿钙可能是因为25（OH）D向1,25（OH）2D的转化失控，推测是由于1-alpha-羟化酶在肉瘤样肉芽肿的单核细胞中得到表达所致。同样，据报道，高钙血症和结核病或矽肺病患者的血清 1,25（OH）2D 浓度升高。有些病例的高钙血症必须用其他机制加以解释，因为在某些伴麻风病的高钙血症患者中，1,25（OH）2D的水平降低。

制动，特别是有风险的患者完全长时间卧床休息（见表 高钙血症的主要原因），可导致骨吸收加速导致高钙血症。高钙血症可以发生于卧床后的数天至数周内。在恢复负重后，高钙可被逆转。多处骨折的年轻人和Paget骨病患者在卧床时特别容易发生高钙血症。

特发性婴儿高钙血症（Williams综合征—见表微缺失综合征范例)是一种极少见的散发性疾病，临床特征有面部畸形、心血管异常、肾性高血压、及高血钙。它会导致某些患者出现肾钙质沉着症。 高钙血症的原因尚不清楚。

乳-碱综合征中，通常是由于患者为了治疗消化不良或预防骨质疏松而自行服用碳酸钙抗酸剂，摄入了过量的钙和可吸收碱，结果导致高钙血症、代谢性碱中毒和肾功能减退。随着消化性溃疡与骨质疏松药物治疗的进步，该综合征的发生率已大大降低。

初步的筛查应当包括

• 回顾既往史，特别是过去的血钙浓度，

• 体格检查

• 胸部X线检查

• 实验室研究，包括电解质、尿素、肌酐、离子钙、磷酸盐、甲状旁腺素、碱性磷酸酶、25(OH)D和血清蛋白免疫电泳

≥95％的病例可根据临床资料与上述试验的结果找出病因。 如完善上述检查后仍难以明确高血钙病因的患者，应进一步测定完整的甲状旁腺激素与24小时尿钙。如果病因不明，血钙<11mg/dL（<2.75mmol/L）常提示甲状旁腺功能亢进或其他非恶性疾病，而血钙>13mg/dL（>3.25mmol/L）则提示癌症。

如患者的无症状性高钙血症已有数年病史或家族中有多人罹病，则家族性低钙尿症高钙血症的可能性增高。原发性甲状旁腺功能亢进多发生于中年以后，但从发病到出现症状可能还需要经过数年。

测量完整PTH水平帮助从大多数其他（PTH独立）病因中区分PTH所致高钙血症（例如，由甲状旁腺功能亢进或家族性低钙尿高钙血症导致），在PTH所致高钙血症中PTH水平高或正常高。在PTH独立病因中，水平通常<20pg/mL .(< 2.1 pmol/L)。

胸部x光片作用很大，可以揭示大多数肉芽肿性疾病，如结核、结节病和硅肺，以及原发性肺癌和肩部、肋骨和胸椎骨骼中的溶解性和Paget病变。

胸部及骨骼(如头骨、四肢)X线片还能显示继发性甲状旁腺功能亢进对骨骼的影响，该症最常见于长期透析的患者。在囊性纤维性骨炎（常由原发性甲状旁腺功能亢进引起）中，破骨细胞活性因PTH过度刺激而增强，导致骨质变薄，纤维变性，以及囊性和纤维性结节形成。由于这些具特征性的骨骼损害要到疾病后期才会出现，因此X线检查对于无症状的患者没有帮助。典型的X线表现为颅骨上形态不一的骨囊肿，指趾骨和锁骨远端的骨膜下吸收。

甲状旁腺功能亢进时，血清钙极少>12 mg/dL（>3 mmol/L），但游离血清钙浓度几乎总是升高的。 低血磷提示甲状旁腺功能亢进，特别是伴有肾脏磷排泄量增高。当甲状旁腺功能亢进引起骨质更新加速时，血浆碱性磷酸酶浓度常上升。完整PTH水平升高，特别是不适当的升高（PTH升高不伴有低血钙）或不适当的正常水平/高水平PTH（高血钙时）更具有诊断价值。

甲状旁腺功能亢进时尿钙排泄量通常正常或升高。慢性肾病提示可能存在继发性甲状旁腺功能亢进，但原发性甲状旁腺功能亢进也可以存在。慢性肾病说明患者有继发性甲状旁腺功能亢进，但也可为原发性甲状旁腺功能亢进；如血钙增高而血PO4正常，提示为原发性，若血PO4增高则为继发性。

多发性内分泌肿瘤 应考虑原发性甲状旁腺功能亢进症患者。原发性甲状旁腺功能亢进症在女性中更常见，最常见于 30 至 50 岁的人群，通常表现为单个腺体异常，而 MEN 男女发病率相同，通常发生在年轻人中，并且经常表现为多个异常腺体以及复发性甲状旁腺腺瘤。

有时会在甲状旁腺手术前对甲状旁腺组织进行定位。高分辨率CT扫描加上CT引导的活检和甲状腺静脉引流物的免疫测定或单用CT扫描、MRI、高分辨率超声波检查、数字减影血管造影术，以及201铊、99m锝扫描等方法都可使用，而且十分准确，但由经验丰富的外科医生所施行的甲状旁腺切除术，治愈率已经很高，上述高新技术的应用，并未使之更高。techium -99 sestamibi是一种用于甲状旁腺显像的放射性核素剂，更敏感和特异性，可能对识别孤立腺瘤有用。

对于初次手术后甲状旁腺功能亢进未能完全治愈或后又复发的患者，需要进行影像检查，以发现位于颈部及纵隔各少见部位的功能异常的甲状旁腺。99m锝sestamibi可能是最敏感的影像检查方法。在再次进行甲状旁腺切除术前，有时需要采用多种图像技术（MRI、CT、或高分辨率超声波、外加99m锝MIBI）来明确定位。

血钙 > 13mg/dL（> 3,25mmol/L）时，提示需要考虑其他引起高钙的病因，而不是甲状旁腺功能亢进。恶性肿瘤时，尿钙排泄量通常正常或升高。在癌症引起的体液性高钙血症中，PTH常降低或低于可测范围；血磷降低，并常发生代谢性碱中毒，低氯血症和低白蛋白血症。抑制PTH区分恶性肿瘤的体液性高钙与原发性甲状旁腺功能亢进。血清甲状旁腺素相关肽的检测也可诊断恶性肿瘤的体液性高钙血症。

多发性骨髓瘤由同时贫血、氮质血症和高钙血症或单克隆丙种球蛋白病引起。骨髓瘤需要行骨髓活检确诊。

FHH是非常罕见的，但高钙血症伴升高或正常高值完整PTH水平的患者应排除FHH。 FHH与原发性甲状旁腺功能亢进症的区别在于

• 发病早期

• 没有症状

• 频繁发生高镁血症

• 其他家庭成员表现为高血钙不伴高尿钙

• 钙排泄分数（钙清除率和肌酐清除率之比）较低（FHH患者<1%；原发性甲状旁腺功能亢进患者1%到4%）。

• 全段PTH升高或正常

甲状旁腺反馈调节的改变可能是全段PTH水平升高或正常的原因。

检测CASR, GNA11基因突变， 或者AP2S1基因可以确定影响特定家族的常染色体显性遗传疾病的遗传原因。

临床计算器

Cockcroft-Gault 方程估算的肌酐清除率（SI 单位）

临床计算器

Cockcroft-Gault 方程估算肌酐清除率

临床计算器

由MDRD公式估算肾小球滤过率（采用国际单位）

除了钙抗酸剂摄入量增加的病史外，乳碱综合征还表现为高钙血症、代谢性碱中毒以及偶发性氮质血症伴低钙尿症。如果血钙浓度在停服钙及碱剂后迅速恢复正常，可确定诊断；但如患者已有肾钙质沉着，肾功能减退可持续存在。血PTH通常下降。

维生素D 毒性的特点是 25(OH)D 升高（骨化二醇、骨化二醇、25-羟基胆骨化醇或25-羟基维生素D）浓度。由于高钙血症 结节病、其他肉芽肿性疾病和某些淋巴瘤，血清浓度为 1,25(OH)2D（骨化三醇、1,25-二羟基胆钙化醇或1,25-二羟基维生素D）可能会升高。

对于高钙血症的其他内分泌原因，例如甲状腺亢进和Addison病，基础疾病的典型实验室检查结果有助于确诊。如怀疑为Paget骨病，应首先拍摄X线平片，观察有无特征性改变。

轻度高钙血症（血清钙 <11.5mg/dL [< 2.9mmol/L）] 时，由于症状轻微或que'ru，治疗常常被延迟。诊断后，需要治疗原发疾病。

如症状明显，需降低血钙。可以口服磷酸盐。 随餐服用时磷酸盐可以与钙结合，阻碍钙的吸收。起始剂量为元素磷（钠盐或钾盐）250 mg qid。若无腹泻，视需要可增量至500mg，一日4次。

另一方法为给予等张盐水加袢利尿剂以增加尿中钙的排泄。 由于几乎所有高钙血症明显的患者都有血容量降低，因此只要没有严重的心力衰竭，开始时可在2～4小时内给予1～2L盐水。 速尿20～40mg静脉注射，按需要每2～4小时1次，使尿量维持在每小时250mL左右（每小时测定）。必须密切注意患者情况，避免出现血容量过低。为了避免低血钾和低血镁的发生，治疗期间应每4小时测定血钾和血镁，不足时经静脉补充。 经上述治疗后，血钙可在2～4小时内开始下降，24小时内降至接近正常水平。

中度高钙血症（血钙>11.5 mg/dL[>2.88 mmol/L]到<18 mg/dL[<4.51 mmol/L]）可如前述用等张盐水和袢利尿剂治疗，或根据病因使用减低骨吸收的药物（常用降钙素、二磷酸盐、或使用较少的光辉霉素、或硝酸镓），皮质类固醇或氯喹治疗。

双膦酸盐抑制破骨细胞。它们通常是癌症相关高钙血症的首选药物。唑来膦酸可一次性给药，4 - 8mg静脉注射，可非常有效地降低血清钙，平均>40天。

帕米磷酸盐可以用于癌症相关的高钙血症，用法为30至90毫克一次性静滴，7天后可再次给药。血钙降低持续的时间 ≤ 2周。

癌症相关高钙血症可给予伊班膦酸钠，一次性剂量4~6mg IV；14天左右有效。

依替膦酸钠7.5 mg/kg IV 1次/天，使用3～5天，治疗Paget病和癌症相关高血钙症。 维持剂量为每天一次口服20mg/kg，但肾小球滤过率低时必须减量。

重复静脉使用双膦酸盐治疗骨转移疾病或骨髓瘤相关的高钙可能引起 颌骨坏死一些报告表明，这一发现可能在唑来膦酸中更为常见。唑来膦酸盐的肾毒性也有一些病例报导。 口服双磷酸盐制剂（阿仑膦酸钠利塞膦酸钠）能保持血钙于正常范围，但一般不用于高钙血症紧急治疗。

Dnosumab 是一种抑制破骨细胞活性的单克隆抗体，用于治疗对双膦酸盐无效的肿瘤相关高钙血症。用法为每4周皮下注射1次，每次120mg。根据需要，给予钙剂和维生素D以避免低血钙。

降钙素(thyrocalcitonin)是一种快速作用的肽类激素，由甲状腺C-细胞在高血钙症时分泌。降钙素 似乎通过抑制破骨细胞活性来降低血钙。鲑鱼降钙素 每12小时皮下注射4～8 IU/kg是安全的。降钙素能使血清钙水平降低1~2mg/dL，这一效应仅持续数个小时。 在用于治疗癌症相关的高钙血症时，降钙素表现出一定的局限性，如持续时间较短，存在耐受性（通常约48小时后），部分患者（ ≥ 40％）不敏感等。然而，鲑鱼降钙素和泼尼松的组合可能会在一些癌症患者中控制血清钙数月。如果降钙素失效，可停药2天（强的松仍继续使用），然后再恢复使用。

皮质类固醇(如泼尼松20至40毫克口服，每天一次）作为辅助治疗，可帮助控制高钙血症，减少骨化三醇 的产生，从而减少维生素D中毒、婴儿特发性高钙血症和结节病患者的肠道钙吸收。有些骨髓瘤、淋巴瘤、白血病或转移性癌症患者每天需要40～60mg强的松。但是，这些患者中50%以上服用皮质类固醇后无效，即使有效，也要到数日后才起作用；因此，一般仍需要用其他药物治疗。

磷酸氯喹在结节病患者中，磷酸氯喹500mg口服，每天1次，可抑制1,25（OH）2D的合成，降低血钙水平。 治疗过程中必须对患者进行常规眼科监护（如每6～12个月检查视网膜），以发现与药物剂量相关的视网膜损害。

光辉霉素25 mcg/kg加入5%葡萄糖溶液50 mL中，4～6小时内静脉输入，每天1次，对癌症引起的高钙血症有效，但较少使用，因为其他治疗方法更为安全。

重度高钙血症（血钙>18mg/dL[>4.5mmol/L]或有严重症状），除了上述治疗措施外，可能需要使用低钙透析液进行血液透析。虽然目前还没有一种方法可以彻底纠正肾衰竭患者的严重高钙血症，而血液透析 可能是最安全、最可靠的短期治疗措施。

静脉补磷（磷酸氢二钠或磷酸二氢钾）仅应用于下列情况：高钙血症危及生命，其他方法无效，以及没有条件施行短期血液透析。 24小时内静脉输入量不能超过1 g；在2天中输入1～2次，一般可使血钙降低并维持10～15天。该治疗有可能导致软组织钙化和急性肾衰竭。（注：静脉输入硫酸钠对人体的危害更大且不如输入磷酸盐有效，因此不应采用。)

由于恶性肿瘤的高钙血症具有进行性和死亡风险，因此需要积极治疗。生理盐水（含或不含呋塞米，取决于容量状态）可用作初始治疗。如果高钙血症对输液没有反应，通常需要地诺单抗或静脉注射双膦酸盐。如果高钙血症仍然无反应，可添加降钙素。如果其他治疗无效，则需要进行血液透析来急剧降低血钙水平（1）。

甲状旁腺功能亢进的治疗取决于病情的严重程度。

无症状的原发性甲状旁腺功能亢进患者，如无手术指征，可予保守治疗，并监测血钙浓度。患者应保持一定的活动量（即避免制动，加剧高钙血症），低钙饮食，大量饮水，以减少肾结石的几率，避免可能升高血钙的药物，如噻嗪类利尿剂。每6个月监测血清钙水平与肾功能。 每年复查骨密度。然而，应关注亚临床骨病、高血压和寿命。骨质疏松症用双膦酸盐类药物治疗。

有症状的或进行性甲状旁腺功能亢进的患者, 需要手术治疗。无症状，原发性甲状旁腺功能亢进的患者是否符合手术指征是有争议的。甲状旁腺切除术能增加骨密度，可能在一定程度上改善症状与生活质量。但大多数患者的骨密度与生化检查没有发生进行性恶化。然而，对高血压和寿命的担心仍然存在。很多专家建议在以下情况下进行手术：

• 血钙高于正常上限1 mg/dL（0.25 mmol/L）

• 尿钙>400mg/d（>10mmol/d）

• 肌酐清除率<60mL/min

• 髋部、腰椎、或桡骨的骨密度最高值低于对照者2.5个标准差（T计分=−2.5）

• 年龄小于50岁

• 不能遵嘱接受随访者

手术包括腺瘤性腺体切除。甲状旁腺素的浓度可在假定的异常腺体切除术前后进行快速检测。在腺瘤切除后10分钟下降≥50%表示治疗成功。>1个腺体患病的患者，切除几个腺体，通常将外观正常的甲状旁腺的一小部分移植入胸锁乳突肌肌肉内部或前臂皮下，以以防止甲状旁腺功能减退。也偶尔使用冷冻保存甲状旁腺组织，以便以后对持续性甲状旁腺功能减退症患者进行自体移植。

轻度甲状旁腺功能亢进患者在术后24～48小时内，血钙可降至正常以下；因而必须进行监测。严重的囊性纤维性骨炎患者术后可发生持久而有症状的低血钙，除非在术前数日中先给予10～20 g元素钙。即使术前补钙，在补充骨钙的同时也需要大剂量的钙和维生素D。

对于不能进行甲状旁腺切除术的原发性甲状旁腺功能亢进的严重高钙血症患者，需要药物治疗。 西那卡塞是一种拟钙剂，可增加钙敏感受体对细胞外钙的敏感性，可能会降低 甲状旁腺激素 和钙水平。

肾功能衰竭患者的甲状旁腺功能亢进通常是继发性的。用于治疗的措施也可用于预防。一个目标就是防止高磷血症。治疗应结合饮食磷酸盐限制、磷酸盐螯合剂（如碳酸钙或司维拉姆）。即便使用了磷酸盐螯合剂，仍需限制磷酸盐的摄入。含铝化合物曾被用于降低磷酸盐浓度，但应该避免使用这类药物，尤其是长期透析患者，以免铝在骨骼沉积，造成严重的软骨病。服用维生素D对这些患者可能有害，因为它能增加磷吸收而导致高钙血症；应经常测定血钙和血磷。上述治疗措施应仅限于：

• 有症状的骨软化（与铝无关）

• 晚期继发性甲状旁腺功能亢进

• 甲状旁腺切除术后发生的低血钙的患者

虽然钙三醇和钙的口服制剂经常合用以抑制继发性甲状旁腺功能亢进，但在终末期肾病患者中的疗效不稳定。骨化三醇或维生素 D类似物（如帕立骨化醇）的肠胃外形式可以更好地预防此类患者的继发性甲状旁腺功能亢进症，因为 1,25（OH）2D 的较高血清浓度直接抑制 PTH 释放。单纯骨软化症可予骨化三醇每日0.25至0.5ug口服，而甲状旁腺切除术后低钙血症的纠正可能需要剂量高达每日2ug的钙三醇，以及每日 ≥ 2克元素钙口服。

拟钙剂西那卡塞，能调节甲状旁腺细胞中钙敏感受体的设定点，降低透析患者的PTH浓度而不升高血清钙。由大量服用含铝磷结合剂而导致骨软化症的患者，必须先予铁胺清除体内铝，再进行钙三醇治疗减小骨损害。

虽然FHH源于甲状旁腺的组织学异常，FHH行甲状旁腺次全切除的疗效并不理想。由于明显的临床表现很少见，因此除了补充钙以外，通常不需要治疗。

1. 1.El-Hajj Fuleihan G, Clines GA, Hu MI, et al.Treatment of Hypercalcemia of Malignancy in Adults: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2023;108(3):507-528.doi:10.1210/clinem/dgac621