（TB） 结核

1. 1.World Health Organization (WHO): Global Tuberculosis Report 2021.于 2022 年 4 月 17 日访问。

2. 2.Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Tuberculosis—Data and Statistics.于 2022 年 4 月 19 日访问。

3. 3.Deutsch-Feldman M, Pratt RH, Price SF, et al: Tuberculosis—United States, 2020.MMWR Morb Mortal Wkly Rep 70:409–414, 2021.doi: 10.15585/mmwr.mm7012a1

小的带菌颗粒经吸入后到达中肺或下肺肺泡内才可致人体感染。大颗粒带菌飞沫通常局限于气道近段而不能感染。感染通常起始于单一颗粒，其上含有少量结核菌。也许只有易感者可由一次接触结核菌而感染，其余人群多需反复接触结核菌才发展为活动结核。

肺泡巨噬细胞吞噬M. tuberculosis 结核分枝杆菌后开始出现感染。未被肺泡巨噬细胞杀灭的菌体，可在其中复制，并最终杀死细胞（经CD8淋巴细胞辅助）；引起炎症细胞聚集，形成特征性结核结节或肺炎。

在感染的最初几周，一些感染的巨噬细胞迁移到区域淋巴结（例如，肺门，纵隔），并进入血液。然后，病原体可以血液传播到身体的任何部位，特别是肺的顶后部，长骨，肾，椎体和脑膜的骨骺。如患者对结核具有部分免疫力，例如接种疫苗或与先前自然感染的 结核分枝杆菌 或环境中分枝杆菌 M. tuberculosis ，则较少出现血行播散结核。

潜伏TB感染在大多数原发感染后发生。 大约有95％的感染者，结核菌在不受抑制的生长约3周后，通常在出现症状或体征前，机体免疫系统抑制了杆菌的复制。肺部或其他部位杆菌病灶可形成上皮样肉芽肿，中心有干酪样坏死；结核杆菌可在坏死组织中存活数年，是否发病主要取决于机体的免疫状态。病灶还可形成结核瘢痕（西蒙病灶，多来源于其他病灶经血行播散而来），或钙化病灶（Ghon病灶）。Ghon病灶累及淋巴结则是成为Ghon综合征（原发综合征），如果出现钙化，则称为Ranke综合征。结核菌素试验和gamma 干扰素分泌试验（IGRA）在感染的潜伏阶段变为阳性。潜伏感染的部位是动态过程，并不像人们曾经认为的那样完全处于休眠状态。

少数情况下，原发病灶也可快速发展，造成肺部急性感染，并可伴发空洞、胸膜浸润以及肺门或纵隔淋巴结肿大（若发生于儿童，可能导致挤压气管）。少量胸腔积液多为淋巴细胞性的，菌体量较少并可在几周内清除。多见于儿童和免疫抑制患者。

肺外结核 在任何部位有时可以没有肺部累计证据。结核淋巴结病是最常见的肺外表现；然而，脑膜炎是最令人担忧的，因为它在年轻人和老年人中的死亡率很高。

感染结核病的健康人一生中有约5-10％会发展为活动性结核，尽管这一比例因年龄和其他危险因素而存在显著差异。

在50%至80%的活动性疾病患者中，结核病在最初的2年内复发，但也可能在几十年后复发。

再激活可以出现于任何一个器官，但最常见的还是肺部，可能与局部高O2浓度等因素相关。钙化灶和淋巴结钙化很少复发。

导致细胞免疫下降的疾病和状态（这是控制结核的关键）显著利于再激活。因此，合并HIV感染且未接受适当的抗逆转录病毒治疗（ART）的患者每年患活动性疾病的风险约为10%。

其他程度比HIV感染小但有助于重新激活的风险因素，包括

• 糖尿病

• 头颈部恶性肿瘤

• 胃切除术

• 空回肠旁路术

• 慢性肾病

• 显着体重减轻

• 使用抑制免疫系统的药物

实体器官移植后需要免疫抑制的患者风险最高，但皮质类固醇和肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂等其他免疫抑制剂也通常会导致再激活。吸烟也是危险因素之一。

部分患者中，活动性结核是由于再感染而非潜伏结核再激活。再感染常见于结核流行区域。潜伏感染的再激活多见于低流行地区。在特定患者，很难确定患者是再感染还是潜伏感染再激。

结核主要引起的是 迟发性超敏反应（DTH），形成肉芽肿伴干酪样坏死。肺部病变是具有特征性，但并不总是伴有空洞，尤其是DTH受损的免疫抑制患者。原发感染中胸腔积液比较少见，主要是直接扩散或血型播散导致。大的结节病灶破溃后还可引起脓胸或支气管胸膜瘘，偶还可伴气胸。在抗结核药物治疗出现之前，结核性脓胸通常伴随气胸，由于空洞增大累及肺动脉导致的大量咯血，患者通常迅速病死。

TB的病程差异很大，取决于细菌的毒力和宿主的免疫状态。 与许多欧洲人和他们的美国后裔不同，这些与世隔绝的人群（如美洲原住民）没有经历过几个世纪的自然选择压力，没有形成对本病的先天性或自然免疫力，他们的病程可能进展很快。在欧洲人和美国人中，结核病通常呈惰性。

结核杆菌的超敏反应还可导致急性呼吸窘迫综合征 （ARDS），另外，部分血性播散或空洞病灶破溃的患者也可出现。

成人锁骨上方或后方出现结节性渗出表现（结核特征表现），高度提示活动性结核的可能；它是在前凸位或胸部CT中较明显。

中下肺浸润无特异性，但对症状或接触史提示近期感染的患者（通常是年轻），特别是如果有胸腔积液，需怀疑为原发性结核。

肺门淋巴结钙化可见于结核原发感染，但是也可见于 组织胞浆菌病 ，尤其是在该病流行的区域（例如，俄亥俄河谷）。

结核病（胸部 X 光检查）

隐藏详情

肺结核患者胸部 X 光片上的右上叶空洞病变。

ZEPHYR/SCIENCE PHOTO LIBRARY

痰液检测是诊断肺结核的主要手段。长期以来，人们一直在寻求基于非痰液的诊断测试，因为痰液通常难以收集。可以进行呼气和尿检，并且尿检已被证明可用于诊断 HIV 感染者的结核病。如果患者无痰，可以采用高渗盐水雾化诱导。如果诱导感应不成功，可以采用支气管灌洗液。由于诱导痰及支气管镜对医务人员来说有一定的感染风险，这些方法应在最后使用。 同时应采用其他措施（如负压，N95口罩或过滤呼吸器）等以预防医务人员感染。

痰检查的第一步通常是显微镜检查，以检查抗酸杆菌（AFB）。结核杆菌虽是革兰阳性菌，但有时不易着色；样品最好用Ziehl Neelsen或Kinyoun染色用于常规光学显微镜，或用荧光染料染色用于更灵敏的荧光显微镜。涂片镜检可检测约10,000杆菌/毫升的痰，如果菌量较少，如再激活早期或患有HIV合并感染发生时可能不大敏感。

尽管在痰涂片中发现AFB是存在结核病危险因素的结核病的有力推定证据，但在其他情况下，或许更可能是环境分枝杆菌，最终诊断需要阳性分枝杆菌培养或NAAT。

还需要培养以分离细菌进行常规药物敏感性测试和基因分型。然而，分子药物敏感性测试正在越来越多地取代基于培养的方法。培养物可以检测到痰中少至10个杆菌/mL，并且可以使用固体或液体培养基进行。但是，它可能需要长达3个月的培养时间以确定最终的结果。液体培养基较固体培养基具有更高的灵敏度，检测所需时间也更短，通常仅需要2-3周。用于检测MPB64抗原的快速抗原检测可以证实生长在分枝杆菌培养物上的病原体是 M. tuberculosis。

有两种类型的NAAT可用于结核病诊断：

• Xpert MTB/RIF

• 线性探针分析

Xpert MTB/RIF是一种自动快速NAAT，可同时识别痰样本中的结核杆菌DNA，并在2小时内检测利福平（利福平）耐药性。Xpert MTB/RIF NAAT比痰涂片显微镜更敏感，在诊断结核病方面与培养物一样敏感。较新版本的 Xpert MTB/RIF Ultra (Xpert Ultra) 可以检测到两者的抗性突变 一线药物 和许多 二线药物。

线性探针分析 可以识别存在 M. tuberculosis 以及利福平和异烟肼耐药。 但灵敏度低于Xpert MTB/RIF。然而，这个检测仅用于痰涂片阳性患者。有几种二线药物的探针可供选择。

根据现有检测手段，有多种不同的诊断算法。

如果痰液样本的Xpert MTB/RIF检测结果为阳性，则可以诊断为肺结核。在这种情况下，可以根据局部药物敏感性模式开始治疗。

若NAAT和AFB涂片结果为阴性，或AFB涂片结果为阳性但NAAT结果为阴性，则根据临床判断来决定是否在等待培养结果的同时开始抗TB治疗。

药敏试验 应在所有患者的首次分离株中进行，以获得有效的抗结核治疗方案。在患者进行抗结核治疗3个月后痰培养仍为阳性或在痰培养阴性以后又出现阳性者需再次进行药敏试验。结核病可由多种菌株引起，每种菌株具有不同的耐药性模式，特别是在高传播环境中。

如果使用常规细菌学方法，药敏试验的结果可能需要长达8周的时间，但如上所述，几种分子DST可以快速（在数小时内）检测对利福平和其他一线和二线药物的耐药性。

有浸润者建议采用镜下取组织活检，进行培养、组织学或分子学检测。

少数患者胃洗液培养可为阳性，除婴幼儿在标本不易获取的情况下可采用外，目前已少用。然而，对能配合的幼儿，可使用诱导痰。

理想情况下，其他组织的活检样本应新鲜培养。新鲜标本的培养仍然是检测组织中结核杆菌 的金标准，因为固定可以抑制 PCR，而 PCR 不能区分活的和死的生物。然而，必要时，NAAT可用于固定组织（例如，如果组织学检查意外检测到肉芽肿变化，则用于活检淋巴结）。NAAT的这一用途尚未得到批准，尽管尚未确定阳性和阴性预测值，但它可能非常有用。

结核菌素叉刺试验目前已不推荐使用。

通常使用纯化蛋白衍生物（PPD）进行结核菌素皮肤试验（TST-Mantoux皮内法）。TST测量结核杆菌的免疫反应，在潜伏感染和活动感染中均应为阳性，因此无法区分两者。

在美国，标准剂量的5毫克结核菌素单位（TU）的PPD在0.1毫升的溶液中注射到手掌前臂。 关键是皮内注射，而非皮下注射。注射时出现边界清楚的水泡或风团表明注射位置正确。 注射后48~72小时测量手臂长轴的横向硬化（非红斑）直径。使用笔划定皮肤硬结的边界有助于产生更精确的测量结果，但读取皮肤测试本身是可变的，并且会受到许多错误的影响，包括终端数字偏好，即倾向于记录5、10、15和20毫米的结果。在研究研究中，使用卡尺或直尺进行测量时，如果测量数字不能立即被读者看到，则读数偏差较小。

鉴于难以划定和准确测量硬结，不建议将临床意义附加到微小的差异上。例如，9 毫米读数可能不应被解释为与 11 毫米读数不同（即，将 11 毫米读数视为潜在感染，而将 9 毫米读数视为未感染）。在家庭接触者中，以及在其他认为近期传播是肯定的环境中，TST结果平均硬化约为17 mm。在临床上，记住最近感染的人最有可能再次激活是有用的，如果他们有免疫能力，他们通常会有强烈的免疫反应，表现为大量的 TST 或干扰素 γ 释放试验。伊格拉） 结果。

TST 反应往往会随着时间的推移而减少，通常在存活的 结核分枝杆菌 能够重新激活的情况下会持续更长久。尽管晚期再激活被充分记录，但大多数潜伏感染的再激活发生在最初感染的一年至18个月内。当考虑免疫抑制时，在感染可能发生多年后治疗潜伏性结核病可能是可取的，但可能重新激活的残余感染可能不再存在。由于没有进行后续测试，在没有治疗或无反应（对任何皮肤测试都没有反应）的情况下发生的皮肤测试逆转通常会被错过。自发治愈是可能的原因。在高传播环境中，疾病通常由 最近的 而不是 偏僻的 感染，尽管两者都可能发生。

重复使用 TST 可以使免疫系统回忆起以前随着时间的推移而减弱的超敏反应，即所谓的增强。例如，在疫情调查中，无法识别的助推可能会导致对接触者进行不必要的治疗。为避免在需要进行连续检测的环境中将加强免疫误解为近期感染，建议进行两步基线检测。这个想法是在1到4周内重新测试TST结果为阴性的人，看看他们是否回忆起以前的超敏反应。如果不是，则该结果为真阴性。然而，假设在第一次测试后1至4周再次测试的TST结果为阳性，表明预先存在潜在感染，并且根据临床标准对患者进行治疗或不进行治疗。反复进行IGRA检测时，由于没有注射抗原，因此增强不是问题。

TST阳性反应的推荐阈值取决于临床情况：

• 5mm：有高度危险发展为活动性结核的患者，如胸片提示陈旧结核、艾滋病、药物所致免疫缺陷（例如，TNF-αlpha抑制剂、与泼尼松15 mg/日持续>1月当量的皮质类固醇）或有与结核患者密切接触史者。

• 10mm：有中度危险发展为活动性结核的患者，如静脉吸毒者，来自于结核流行区的移民，高危险人群中的居住者（监狱\收容所），矽肺、肾功能不全、糖尿病、头颈部肿瘤患者以及行胃切除术和空肠回肠旁路术者。

• 15mm：无危险因素者。

假阴性 TST 结果 可能发生，最常见于发热、年龄较大、感染 HIV 的患者（尤其是如果 CD4 计数 < 200 个细胞/mcL [0.2 x 10⁹/L])、因疾病或使用某些药物（例如，皮质类固醇、某些生物免疫调节剂、某些抗癌药物）而免疫抑制，或病得很重。这些人中的许多人对任何皮肤测试（过敏）都没有反应。假阴性的出现可能是由于抑制性抗体或者由于大量T细胞迁移至病灶而不足以在试验的局部产生反应。

如果患者患有非结核分枝杆菌感染或接种了卡介苗，可能会出现假阳性TST结果。然而，卡介苗接种对TST的影响通常在几年后减弱；在此之后，阳性检测很可能是由于结核感染。BCG 疫苗接种后的感染发生在高传播环境中。从高负担地区抵达美国的人经常将卡介苗作为其TST阳性的原因，而不是因诊断为结核病而受到污名化，即使在明确表明存在潜在感染的情况下，也拒绝接受治疗。当局建议应该忽略卡介苗接种状态并假设感染，但这会导致对潜伏性结核感染的过度诊断、不必要的关注和治疗以及潜在的药物副作用。使用 IGRA 诊断 TB 感染，虽然也不是没有解释问题，但在很大程度上解决了 BCG/潜伏 TB 感染的争议。

存在两种具有不同测试平台的商业 IGRA，但许多比较研究表明性能非常相似。IGRA 的选择通常取决于给定临床环境中的可用性。

IGRA是一种基于干扰素释放的血液检测，体外淋巴细胞接触TB特异性抗原后产生gamma干扰素。尽管目前gamma干扰素分泌试验的研究并非均与TST进行对比，但干扰素分泌试验相比TST具有更高的特异度（灵敏度相近）。与TST不同，先前接种卡介苗不会导致IGRA的假阳性检测结果，但重复TST检测本身会导致低水平的IGRA阳性结果。与 TST 一样，IGRA 不能区分活动性结核病和潜伏性结核病，尽管在两种情况下都会发生淋巴细胞超敏反应，因为体外用 TB 抗原刺激淋巴细胞的时间很短，因此认为 IGRAs 更可能反映近期（致敏循环淋巴细胞）而不是远距离（致敏记忆淋巴细胞）结核感染。因此，与 TST 相比，IGRA 被认为与再激活风险的相关性更好。

在有更多资源可用于关注潜伏感染的低结核病负担地区，IGRA 已在很大程度上取代了 TST，因为它们与操作者相关的变异性较小，缺乏 BCG 干扰，缺乏 助推，人们不必返回阅读。然而，在像美国这样的低结核病负担地区，越来越少的人有足够的风险来保证进行一次性的更少的连续结核病检测。

由于IGRA成本较高，在资源有限环境下使用受到限制。然而，世界卫生组织强调，治疗高结核病负担中的潜在感染是全球消除结核病的必要组成部分。由于卡介苗对TST的干扰，IGRA对潜在TB的特异性更强。

活动性肺结核住院治疗的主要适应症是

• 伴有其他严重疾病

• 需进一步诊断者

• 社会问题（如无家可归者）

• 需呼吸道隔离者，如居住在人口密集地区者（如无法接受有效治疗则尤其需要关注）。

由于抗药性结核病的后果非常严重，因此至少在确定治疗的临床反应之前，需要住院并进行呼吸道隔离以开始治疗。理想情况下，所有住院患者应在负压室中，每小时换气6至12次。进入房间的医护人员应佩戴已适当安装且符合国家职业安全与健康协会认证（N-95或更高）的呼吸器（而非外科口罩）。由于传染给其他住院患者非风险较高，即使接受有效治疗的患者在痰涂片呈阴性之前变得无感染性，解除呼吸隔离通常需要在2天内进行3次痰涂片阴性，包括至少一次清晨阴性标本。在根据症状或体征进行评估的患者中，两个阴性的痰 NAAT 可用于排除 TB 以用于隔离目的，但不能用于已知 TB 的患者，因为 结核杆菌 在治疗使患者不再具有感染性之后很久，NAAT 可能会检测到 DNA。然而，无论痰涂片状况如何，将患者直接从隔离室送回家通常是很有意义的，因为家庭成员（以前曾接触过病毒）的风险可能低于因疾病使他们更容易受到伤害的住院患者。

一个常见的问题是患者因结核病需要住院多长时间。鉴于大多数结核病患者，无论痰涂片状态如何，都可以在家中完全门诊进行诊断和治疗，因此在出院前不应该住院，也不应该根据痰涂片或培养状态出院。如前所述，开始有效治疗会迅速减少传播。在美国，结核病患者通常首先在医院急诊科就诊，入院接受诊断，然后开始治疗，同时将病例通知卫生部门并安排接触者调查和监督治疗。由于这种入院和呼吸隔离的顺序经常发生，因此存在一种错误印象，即需要住院和呼吸隔离，直到根据痰液检测认为一个人不具有传染性。这个要求是不正确的，临床医生应该关注有临床责任的早期出院。

为了防止耐药结核的进一步扩散和发展，即使患者在私人医生处就诊，也需对患者实行治疗监控。在美国大多数州，结核病护理（包括皮肤测试、胸部x光片和药物）通过公共卫生诊所免费提供，以减少治疗障碍。

直接观察治疗（DOT）越来越成为最佳患者病例管理的一部分；DOT涉及由公共卫生人员（最好不是家庭成员）监督每一剂药物的摄入。DOT 将完成整个疗程的可能性从 61% 提高到 86%。增强的DOT，其中提供了诸如交通券、儿童保育、外展人员和餐食等激励和促进因素，将可能性提高到91%。

DOT特别重要

• 儿童和青少年

• 艾滋病、精神病和吸毒者

• 治疗失败，复发及耐药者

对于部分患者来说， 选择性自我管理治疗 （SAT）是被接受治疗的患者的一种选择；理想情况下，使用固定剂量的联合药物制剂来避免可能导致耐药性的单一治疗。同时，也可采用药物监测技术辅助SAT。

公共卫生部门通常上门做以下事情：

• 明确患者治疗中的困难，（如，赤贫、居无定所、儿保为题、酗酒、精神疾病）。

• 检查其他活动性结核患者

• 评估密切接触者

密切接触者 是指长时间共享同一呼吸空间的人，通常是家庭居民，但通常包括工作、学校和娱乐场所的人。构成风险的确切持续时间和接触程度各不相同，因为结核患者的传染性差异很大。有多个家庭成员发病或皮肤检测阳性的患者具有高度的传染性，即使是相对偶然的接触者（例如，他们乘坐的公交车上的乘客），也应进行皮肤检测和评估潜在感染，并在需要时进行预防性治疗。没有感染任何家庭接触者的患者感染偶然接触者的可能性较小。

一线抗结核药物有异烟肼（INH）、利福平（RIF）、吡嗪酰胺（PZA）和乙胺丁醇（EMB），这些药物应联合治疗，用于处治患者。有几种不同的TB治疗方案，选择基于许多因素。一线药物剂量 可以在不同的时间间隔进行。

异烟肼（INH）口服，每天一次，具有良好的组织渗透性（包括脑脊液），并且具有高度杀菌性。是目前抗结核治疗中最有效、最便宜的一种药物。然而，数十年非正规使用（尤其是东亚地区）导致耐药株大量增加。在美国已有10％的结核菌株是耐异烟肼型。

异烟肼的不良反应包括皮疹，发热，贫血和粒细胞缺乏症少见。INH导致高达20％患者出现无症状的，一过性的转氨酶升高；约1/1000的患者出现临床肝炎症状（通常是可逆的）。临床肝炎多发生于 >35岁的患者、酗酒者、产后妇女和慢性肝病患者。除非患者有肝病的危险因素，否则不建议每月进行肝脏检查。不明原因的乏力、厌食、恶心、呕吐或黄疸患者可能有肝毒性；暂停治疗并进行肝脏检查。出现临床症状并且有转氨酶显著升高（或无临床症状，但转氨酶升高 > 5倍正常值）可定义具有肝毒性，INH需停用。

如轻度转氨酶升高和症状恢复后，患者可以尝试使用半量2至3天。如果此剂量耐受（通常在大约一半的患者），可使用全剂量，并且密切注意症状复发和检测肝功能情况。如果患者正在接受INH，RIF和PZA，所有药物必须停止，每种药物分别单独进行尝试。INH或PZA，而不是RIF，更容易引起肝损害。

周围神经病变可由INH诱导的吡哆醇（维生素B6）缺乏引起，最可能发生在孕妇或哺乳期妇女、营养不良患者、糖尿病或HIV感染患者、酒精使用障碍患者、癌症或尿毒症患者以及老年患者。维生素B6 25-50mg每天可预防这种并发症，儿童和健康的年轻人通常不需使用。

INH延缓苯妥英钠肝脏代谢，需要减少苯妥英钠剂量。它还可以引起对双硫仑的剧烈反应，双硫仑是一种偶尔用于酒精使用障碍的药物。孕妇也可用该药。

利福平（RIF），口服具有杀菌作用，吸收良好，能很好地渗透到细胞和脑脊液中，作用迅速。另外，它还可以清除巨噬细胞和干酪样病灶中处于静止期的结核菌以防复发。因此应全程用药。

利福平的不良反应包括胆汁淤积性黄疸（罕见）、发热、血小板减少和肾功能衰竭。 RIF的肝毒性比INH低。使用利福平时需考虑药物相互作用。 它能加速抗凝剂、口服避孕药、皮质类固醇、洋地黄毒苷、口服降糖药、美沙酮等多种药物的代谢。利福霉素与许多抗逆转录病毒药物的相互作用特别复杂;联合应用咨询专家。 孕期使用RIF是安全的。

特殊情况下可使用以下的利福霉素：

• 利福布丁使用抗反转录病毒治疗者可服用利福布丁，以减轻利福平引起的药物相互作用。其作用类似于RIF，但它较少影响其他药物代谢。但有报道利福布丁与克拉霉素或氟康唑合用后可引起葡萄膜炎。

• 利福喷丁用于单剂量/周方案和新的4个月治疗方案，但不用于儿童或HIV患者（因为治疗失败率不可接受）或肺外结核患者。它也可以与异烟肼合用，以12粒/次周的DOT方案预防结核。但不推荐用于儿童<2年，艾滋病毒感染者接受抗病毒治疗，孕妇或女性希望在治疗期间怀孕。因为该方案在这些人群的安全性尚不明确。

2020年，RIF样品中发现亚硝胺杂质， 利福喷丁。 在长期动物研究中，其中一些杂质被认为是可能的致癌物，其毒性主要与累积接触有关。然而，对于结核病的治疗，如果患者可以接受，疾病控制和预防中心 (CDC) 倾向于继续使用 RIF，因为暴露是有时间限制的，并且不服用 RIF 的风险可能超过亚硝胺的任何潜在风险杂质。

吡嗪酰胺（PZA）是口服杀菌剂。早期服用2个月可减少利福平耐药的产生，并可将治疗疗程缩减至6个月。

PZA的主要副作用是胃肠道不适和肝炎。另外，它还可引起高尿酸血症，少数患者还会出现痛风。吡嗪酰胺孕期也经常使用，但安全性尚不肯定。

乙胺丁醇（EMB）是耐受性最好的一线口服药。 副作用主要有视神经炎，通常剂量超过25mg/kg或患者本身肾功能不全时才可能出现。最初表现为不能分辨蓝色和绿色，后期可能出现视力下降，而且一旦出现后将不可逆转。因此服用乙胺丁醇的患者需在用药前并在用后定期检测视力和色觉。服用EMB超过2个月或剂量高于表中所列剂量的患者应每月进行视力和色觉测试。对于沟通障碍的患者，应慎用。同样，除非对其他药物耐药或不能耐受的，一般也不建议不能进行视力检查的儿童患者使用本药。一旦出现视力损伤后，需换用其他药物。 乙胺丁醇在孕期可以安全使用。与其他一线药物相比，对EMB的耐药性并不常见。

除一线药物外的其他抗结核药，常在耐药结核患者或不能耐受一线药物的患者中使用。直到2016年，最重要的两类药物是氨基糖苷类药物和密切相关的多肽药物——卷曲霉素（仅可注射）和氟喹诺酮类药物。

链霉素， 第一种也是曾经最常用的注射剂，现在已很少使用，并且越来越难以获得，因为它被更新的注射剂和口服二线药物所取代。它非常有效和杀菌。在美国，对该药耐药的病例较少但是全球范围内对该药耐药较为常见。脑脊液穿透力较差，也不建议鞘内注射。

链霉素不良反应主要包括肾小管损伤、前庭损伤以及耳毒性，与剂量相关。剂量是15 mg/kg肌内注射。成人最大剂量为1g；≥60岁患者可减为0.75g (10 mg/kg).为减少剂量相关的副作用，建议每周5天给药最多2个月。必要时，后2个月再用每周给药2次。 肾功能不全患者可增大给药间隔，如12~15mg/kg，每周2~3次。患者需定期检测平衡觉、听力以及血清肌酐水平。

链霉素的副作用包括皮疹、发热、粒细胞缺乏症和血清病。口腔周围的潮红和刺痛通常和注射有关，但很快消退。链霉素对孕妇禁用，因为它可能损伤胎儿的前庭神经和具有耳毒性。

卡那霉素和阿米卡星可能仍然有效，即使链霉素已经产生耐药性。肾毒性和神经毒性与链霉素相同。卡那霉素 已被广泛用于耐多药结核病的注射剂，但在越来越少见的需要注射剂的情况下，阿米卡星正在迅速取代它。

卷曲霉素是一种非氨基糖苷类注射用抗生素。它的杀菌效果、用药剂量和不良反应都与链霉素类似，而且对耐药结核十分有效。 它是治疗MDR-TB的一种重要药物，因为对链霉素耐药的菌株往往对卷曲霉素敏感。而且卷曲霉素比其他氨基糖苷类药物的耐受性更好，当病情需要时可延长用药时间。与所有注射剂一样，它给药很痛苦，而且耐受性不如现在通常首选的新的口服抗药性疗法。

一些 氟喹诺酮类 （左氧氟沙星、莫西沙星）是继异烟肼、利福平之后最有效、最安全的抗结核药物；然而，直到引入新的 4 个月方案，其中包含 莫西沙星, 氟喹诺酮类药物不是治疗对异烟肼和利福平敏感结核病的一线药物。当与利福平或利福喷丁一起使用时，莫西沙星似乎与异烟肼一样有效。

其他二线药物还有乙硫异烟胺、环丝氨酸以及对氨基水杨酸等。与其他抗结核药物相比，这些药物的疗效更低，毒性更大，但在所有口服疗法问世之前，这些药物都是必不可少的（见下文）。

较新的抗结核药物 包括贝达喹啉、delamanid、pretomanid 和 sutezolid。这些药物是为高度耐药的结核病或不能耐受其他二线药物的患者保留的，但越来越多地用于所有口服抗药性方案。

耐药性是一个主要问题。它是通过自发的基因突变发展起来的。不完整、不稳定或单一药物治疗和不良依从性导致了这些耐药菌。一旦耐药菌株发展和增殖，它可能通过随后的突变获得对其他药物的抗性。通过这种方式，有机体可以逐步对多种抗生素产生耐药性，这一过程可以迅速发生，即使分枝杆菌之间的质粒转移不起作用。

这些药物是为高度耐药的结核病或不能耐受其他二线药物的患者保留的，但越来越多地用于所有口服抗药性方案。在全球范围内，只有三分之一的耐多药结核病患者可以获得有效治疗。在耐药性检测不充分或不可用的地区，许多对一线治疗没有反应的患者可能患有未被识别的耐多药结核病，并会传染给其他人，包括再次感染易感药物结核病患者。结核病和利福平耐药性的快速分子检测已被证明可以减少DR-TB的传播。

耐药性类别是根据生物体对抗生素的耐药性来定义的。2021 年 1 月，WHO 修订了广泛耐药结核病的定义，正式定义了广泛耐药结核病前期（4）。2022 年 1 月在美国，CDC 推荐了混合定义，允许使用 WHO 定义或在美国适用的替代方案：

• 耐多药结核病（MDR-TB）： 对异烟肼和利福平这两种最有效的一线药物耐药，对其他药物有或无耐药性

• 广泛耐药结核病前： 对异烟肼和利福平以及任何氟喹诺酮类药物耐药； CDC 替代定义：对异烟肼、利福平和二线注射剂（阿米卡星、卷曲霉素和卡那霉素）的耐药性

• 广泛耐药结核病（XDR-TB）： 对异烟肼、利福平、任何氟喹诺酮类药物和至少一种额外的 A 组药物（A 组药物是左氧氟沙星、莫西沙星、贝达喹啉和利奈唑胺）耐药。它们是用于耐药结核病和耐药结核病的最有效的二线药物。需要更长的治疗方案。）； CDC 替代定义：对异烟肼、利福平、任何氟喹诺酮类药物以及贝达喹啉或利奈唑胺（或两者）的耐药性

耐多药结核病的诊断以及随后使用二线药物的需求在治疗的长度、成本和成功率方面具有重要意义。然而，新的、更短的、全口服耐药结核病治疗方案降低了治疗的难度，并使这些问题不再是临床成功与失败之间的分界线。

已经报告了许多耐多药结核病暴发，全球负担仍然很高，部分原因是诊断和治疗的局限性； 2020 年，约 71% 的经细菌学证实的病例可以进行利福平耐药性检测（识别耐多药结核病的替代方法），比 2019 年报告的 61% 有所改善。2020 年，世界卫生组织报告了全球 157,903 例新的耐多药结核病病例，但这仅占估计病例总数的 38%(3）。世卫组织估计，每年患 MDR/RR-TB 的人中只有大约三分之一的人参加了治疗（3）。

新型抗结核药物贝达喹啉、德拉马尼、前托马尼和氟喹诺酮莫西沙星是口服药物，对耐药菌株具有高度活性，治疗时间比其他方案短。它们迅速阻止传播，完成率和治愈率更高，因此可能有助于控制耐药结核病的流行。然而，成功将继续取决于强有力的全球承诺，以提供获得分子诊断和有效治疗以及全面治疗监督的途径。2020 年，65 个国家正在使用较短的口服耐药结核病治疗方案。

据估计，在高达 49% 的病例中，耐药结核病患者及其治疗的成本是灾难性的。

在引入新的4个月方案之前，所有新的、以前未经治疗的结核病患者的治疗包括以下内容：

• 2个月的强化期

• 4～7个月的巩固期

初始强化阶段治疗使用4种抗生素（剂量见表）：

• 异烟肼（INH）

• 利福平（RIF）

• 吡嗪酰胺（PZA）

• 乙胺丁醇 (EMB)

这些药物可以在整个2个月阶段每天给药，或每天给药2周，然后每周给药2次或3次，持续6周。由于结核杆菌的生长缓慢和残余抗生素后效应的作用（在抗生素低于最小抑制浓度后细菌生长仍延迟很久），间歇给药（通常用较高剂量）的效果通常是令人满意的。 但是，MDR-TB或HIV合并感染患者建议每日治疗。涉及少于每日剂量的方案必须作为直接观察治疗（DOT）进行，因为每个剂量变得更重要。

2个月的强化期后，一般视分离株中耐药情况而定是否停用吡嗪酰胺和乙胺丁醇。

巩固期治疗 取决于

• 初始分离株的药敏试验结果（如有）

• 初始胸部X线上是否存在空洞病变

• 2个月时的培养和涂片结果

如果治疗2个月后，痰培养结果仍然为阳性，则需要更长的疗程。

如果培养和涂片均为阴性，无论胸部X光如何；或培养或涂片为阳性但X线显示无空洞，则继续服用INH和RIF4个月（共6个月）。

若X射线显示空洞，培养物或涂片呈阳性，则INH和RIF继续服用7个月（总共9个月）。

在任何一个方案中，若培养示没有耐药产生，需停用乙胺丁醇。巩固期可选每日一次给药，若患者未合并HIV感染，亦可每周2次。2个月时培养和涂片阴性、胸部x光片无空洞且HIV阴性的患者可每周接受一次INH加利福喷丁治疗。

如果治疗2月后，培养仍阳性，应做进一步的测试，以确定病因。需彻底评估有无耐多药结核发生（常见原因）。 临床医生也应该检查其他常见原因（如依从性低，广泛空洞，耐药，药物吸收不良）。

无论是强化期还是巩固期，应确保患者服用了所需的总剂量（每周剂量X周次）。因为一旦有遗漏，就必须延长疗程。

一个 新的 4 个月疗程 在 2021 年发表的一项临床试验中进行了描述，该试验报告了 4 个月的结核病治疗方案，包括利福喷丁 1200 毫克口服每天一次和莫西沙星 400 毫克口服每天一次。1, 2) 不劣于利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇的标准 6 个月方案。4 个月和 6 个月方案之间的严重不良反应没有差异。

使用较短的利福喷汀-莫西沙星方案之前的注意事项包括：

• 测试应显示对氟喹诺酮类药物、异烟肼和利福平的敏感性。

• 高脂肪食物会增加肠道对利福喷丁的吸收。

• 这 利福喷丁–莫西沙星 短期内，该方案可能比标准的 6 个月方案更昂贵。

由于 4 个月方案的成本，许多公共卫生计划可能会继续对大多数病例使用标准的 6 个月方案，并为坚持 6 个月方案的简单病例保留 4 个月方案选项方案是有问题的（例如，当患者必须在 6 个月完成之前旅行时）。

耐药结核病（DR-TB）的管理 直到最近才随着耐药性的模式而变化，由于长时间注射和严重的不良反应，对患者来说时间长（18 到 24 个月）和艰巨，并且给药成本高，尤其是在需要长时间住院时。与药物敏感性结核病相比，耐药结核病更需要治疗中心的专家进行管理，并配备足够的支持系统。然而，最近使用新药对耐药结核病进行全口服治疗的试验结果正在改变治疗耐药结核病的成功率、耐受性和成本。由贝达喹啉、pretomanid 和利奈唑胺组成的三药方案（称为 BPaL 方案）在一项针对 109 名广泛耐药结核病 (XDR-TB) 以及治疗不耐受或无反应患者的非对照临床试验中取得了良好的结果耐多药结核病。在这项试验中，90%的患者的预后良好，而XDR-TB患者的预后在历史上低于50%，并且当存在合并症时往往更差(6）。药物毒性 利奈唑胺 是该试验的主要限制，但随后的试验正在测试较低剂量的 利奈唑胺 以及针对高度耐药结核病的全口服方案的其他变体。针对高度耐药结核病的全口服、更短、耐受性更好的方案的发展是全球结核病控制的一个里程碑，但各国仍需要做出重大承诺来诊断和有效治疗此类病例并防止其传播。

顽固性结核空洞或肺部坏死有时需手术切除治疗。有些多重耐药结核、症状长期存在者，当药物无法进入病灶时，可选择手术切除部分肺组织。手术指征还包括无法控制的咯血和支气管狭窄。

手术在高负担地区并不广泛。但随着越来越多的人获得快速的耐药性分子检测和更短、耐受性更好的耐药性治疗，需要手术治疗的肺部破坏慢性耐药患者的数量可能最终会减少。同时，获得熟练的肺结核外科医师往往意味着晚期严重肺损伤患者治疗成功与失败的区别。即使采用细菌疗法，手术对心肺功能的长期不良影响仍需进一步研究。

以炎症为主要病因或患急性呼吸窘迫综合征（ARDS）、脑膜炎及心包炎的患者可使用激素。成人和体重>25kg者青少年，可使用地塞米松12mg静滴，6小时1次；体重<25kg者改为8mg。疗程均为2～3周。在接受有效抗结核治疗的患者中，激素的使用并不增加患者的风险。

1. 1.Dorman SE, Nahid P, Kurbatova EV, et al: Four-month rifapentine regimens with or without moxifloxacin for tuberculosis.N Engl J Med 384(18):1705–1718, 2021.doi: 10.1056/NEJMoa2033400

2. 2.Carr W, Kurbatova E, Starks A, et al: Interim guidance: 4-Month rifapentine-moxifloxacin regimen for the treatment of drug-susceptible pulmonary tuberculosis—United States, 2022.MMWR Morb Mortal Wkly Rep 71(8):285–289, 2022.doi: 10.15585/mmwr.mm7108a1

3. 3.World Health Organization (WHO): Global Tuberculosis Report 2021.于 2022 年 4 月 29 日访问。

4. 4.WHO: WHO announces updated definitions of extensively drug-resistant tuberculosis.访问时间：2022 年 4 月 29 日。

5. 5.Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Surveillance definitions for extensively drug resistant (XDR) and pre-XDR tuberculosis.访问时间：2022 年 4 月 29 日。

6. 6.Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, et al: Treatment of highly drug-resistant pulmonary tuberculosis.N Engl J Med 382(10):893–902, 2022.doi: 10.1056/NEJMoa1901814

部分人曾接触过TB患者或接种过卡介苗或感染了非结核分枝杆菌在进行TST或IGRA时可能呈现阴性结果。然而，TST所用的试剂本身即是一个免疫增强剂，因而在接受TST之后的一周或者数年以后再次进行检测，则可能转为阳性。因此，在定期接受检测的人（如医护人员）中，第二次常规检测将呈阳性，给人一种虚假的感觉最近的 感染（因此要求进行进一步的检测和治疗）。如果需要反复进行LTBI测试，则应在第一次测试后1至4周进行第二次TST（在对侧前臂上），以确定强化反应（因为在该短暂间隔内感染导致的转化极不可能）。其后的检测可以按常规进行。

IGRA采用的是外周血体外实验，因而不会有增强反应。同时，IGRA也不受患者卡介苗接种的影响，而且患者即使感染环境中除外M. kansasii, M. szulgai,和M. marinum，堪萨斯分枝杆菌，苏尔加分枝杆菌（苏尔加分枝杆菌）以及海分枝杆菌（海分枝杆菌）的分枝杆菌，其结果也均呈阴性。

潜伏期结核感染接受治疗的主要目的包括

• 两年内TST由阴性转为阳性者

• 出现与成旧性结核相一致的胸片表现，并排除活动性结核者

下列患者也应接受预防

• 如果感染，则有患者易从高风险发展为活动性结核病（如HIV感染者、药物诱导免疫抑制者）

• <5岁的儿童无论菌素实验有没有转阳，只要密切接触过痰涂片为阳性者其他人群如TST或IGRA呈阳性，也可以接受预防治疗。

其他TST或IGRA结果偶然阳性但没有这些危险因素的人通常需接受LTBI治疗，但医生应平衡药物毒性的个体风险和治疗的益处。

治疗通常包括异烟肼（INH），除非怀疑有耐药性（例如，暴露于已知的INH耐药病例）。成人每天1次，300mg/次，疗程为9个月；儿童10mg/kg，服用9个月。对INH耐药或不耐受患者的替代方案是利福平（RIF）600 mg，每天一次，持续4个月。INH加利福喷丁每周服用一次，持续3个月也是有效的。

LTBI治疗的更新指南可从CDC获得。

LTBI治疗的主要局限性是

• 肝毒性

• 依从性差

异烟肼用于治疗LTBI临床肝损的发生率可达1/1000；不过停药后通常会恢复。接受LTBI治疗的患者如果出现任何新症状，尤其是不明原因的疲劳、食欲不振或恶心，应指示他们停止服用该药。利福平引起的肝损比异烟肼少，但药物间的相互作用比较多见。

只有约50％患者完成推荐9个月的INH治疗。4个月的RIF方案依从性更好。临床医生应当督促患者定期随访以便监测不良反应并保证患者的依从性。

BCG疫苗是减毒灭活 M. bovis 结核分枝杆菌，目前全球有>80％的儿童已注射，尤其是结核高发国家。但其有效力仅达50％。 卡介苗可减少儿童肺外结核的发病率也可能可以预防结核感染。因此，推荐在结核高发国家使用。卡介苗免疫在美国并没有推广使用，除非是儿童不可避免地接触无法有效治疗的传染性结核病病例（即广泛耐药前或广泛耐药结核病），以及可能以前未感染的医护人员定期接触耐多药结核病或广泛耐药结核。

尽管BCG接种经常使TST成阳性，但其反应通常比自然感染结核菌所引起的更小，它通常消退更迅速。卡介苗接种所致的TST阳性反应很少>15mm，注射后的15年后很少 >10 mm。由于儿童感染结核分枝杆菌具有严重的并发症，美国CDC建议注射卡介苗后的儿童TST阳性时，均考虑为结核感染并治疗。IGRAs不受BCG接种的影响，因此最适宜用于接种卡介苗后需要明确TST反应是由于接种引起还是感染 M. tuberculosis结核分枝杆菌者。

感染结核病的儿童比成人更容易发展为活动性结核，其中常见的表现为肺外疾病。淋巴结炎（瘰）是最常见的肺外的表现，但结核病也可能影响椎骨（波特病）或中枢神经系统和脑膜。

儿童活动性结核病的临床表现各不相同，使其诊断比较困难。大多数孩子除咳嗽外无其他症状。

获取培养样本通常需要以下条件之一：

• 胃液误吸

• 诱导痰

• 更具侵入性的操作，如支气管肺泡灌洗

胸部X线最常见的标志是肺门淋巴结肿大，但节段性肺不张也可出现。即使治疗开始后淋巴结肿大仍可能进展，并可能导致肺叶不张，通常在治疗后逐渐好转。空洞较成人患者少见，大多数儿童携带较少病原体，传染性较低。

治疗策略与成人相似，只是药物必须严格根据孩子的体重来给药（见表一线抗结核药物的剂量）。

活动性结核可累及任何器官，尤其是肺、颅内、肾、长骨、椎骨和淋巴结。可没有任何临床表现，容易漏诊，延误治疗。老年人常因伴随其他疾病，更易延误诊断。

无论他们的年龄如何，以前TST阴性的养老院居民由于最近的传播而有患病风险，这可能导致心尖、中叶或下叶肺炎以及胸腔积液。肺部炎症可能不被诊断为结核，一旦未及时诊治，可能会导致感染的进一步扩散至其他人群。

在美国，粟粒性结核和结核性脑膜炎以往认为在儿童发病率最高，但实际上，老年人是最多见的。

风险和预防性治疗的获益应在老人治疗前得到仔细评估。>65岁的患者中，异烟肼的肝损发生率达4～5％（<65岁患者的发生率<1%）。因此，只有而且老年人的皮肤菌素实验从原来的阴性转为≥15mm时，才建议进行预防性治疗。除非有禁忌，密切接触过活动性结核患者或有其他高危因素时，即使菌素实验或IGRA为阴性也需进行预防治疗。

免疫力低下患者对免疫无应答，故结核菌素实验通常反应很弱。部分研究显示，IGRA的敏感性较结核菌素要高，虽然这一优势还没确定。

在未经治疗的HIV感染者和潜伏结核感染者（LTBI）中，活动性结核病的发病率约为10%/年，而在没有免疫缺陷的人中，其发病率在一生中大致相同。在20世纪90年代初，一半未经治疗或感染了耐多药毒株的结核病和艾滋病患者死亡，中位生存期仅为60天。现在，由于早期的结核病诊断和抗逆转录病毒治疗，在检测和治疗更好的国家，结果稍好一些，但艾滋病毒患者的结核病仍然是一个严重的问题。在药物和结核病和艾滋病毒感染检测有限的国家，同时感染艾滋病毒和耐多药结核病或广泛耐药结核病的患者死亡率仍然很高。

HIV感染者原发感染期间结核传播通常更加广泛。因此，肺外结核比例较大。结核瘤（肺结核引起的肺部或中枢神经系统肿块）更常见，破坏性更强。HIV感染降低了炎症反应和肺部空洞的形成。其结果是，胸部X射线可能会显示一个非特异性肺炎，甚至是正常的。

涂片阴性的结核病在HIV合并感染中较为普遍。由于涂片阴性的结核病常见，HIV-TB合并感染通常认为传染性略低。

艾滋病早期结核也可发病，成为进入AIDS期的表现；血行播散型结核相对较重。患者的CD4＋T淋巴细胞数≥200/mcL (0.2 × 10⁹/L)时结核病多由结核分枝杆菌引起。相对地，CD4＋T淋巴细胞数<50/mcL (0.05 × 10⁹/L) 时多应考虑 M. avium鸟分枝杆菌复合体（Mycobacterium avium complex，MAC）引起。MAC感染不具有传染性，在HIV感染患者中，主要影响血液和骨髓，而不是肺部。

在出现结核病之前未被诊断的HIV感染患者应在开始抗逆转录病毒治疗之前接受2周的抗分枝杆菌治疗，以降低发生免疫重建炎症综合征（IRIS）的风险。当体外试验显示药物敏感性时，HIV感染患者的结核病通常对常规治疗方案反应良好。然而，对于耐多药结核菌株，结果并没有那么好，因为这些药物毒性更大，疗效更低。痰培养转为阴性后，易感结核病的治疗应持续6至9个月，但如果3次单独的预处理痰涂片呈阴性，则可缩短至6个月，这表明有机体负担较低。若治疗2个月后，培养仍为阳性，疗程需治疗9个月。

HIV感染者的结核菌素反应≥5毫米（或IGRA阳性）应接受药物预防。

目前 CDC TB treatment guidelines 应该查阅CDC TB治疗指南。