弓形虫病是由Toxoplasma gondii（刚地弓形虫）引起的感染。症状范围从无症状到良性淋巴结肿大，类似单核细胞增多症的疾病，到在免疫缺陷患者中威胁生命的中枢神经系统（CNS）疾病或其他器官受累。在艾滋病患者及CD4计数低下者可发展为脑炎。先天性感染可引起视网膜脉络膜炎、癫痫发作和智力发育迟缓。诊断通过血清学、组织病理学或聚合酶链反应检测。治疗最常使用乙胺嘧啶联合磺胺嘧啶或克林霉素。视网膜脉络膜炎常同时给予皮质类固醇激素。
无论在哪里发现猫，人类接触弓形虫病都很常见。在美国，估计有11%的≥6岁的居民血清呈阳性，这表明他们已经被感染，在其他地区的一些人群中，超过60%的人已经被感染。（参见 美国疾病控制与预防中心：流行病学与风险因素)。 但发展为严重疾病的概率很小，除非胎儿宫内感染，或患有艾滋病或其他疾病且免疫功能严重受损的患者。
弓形虫病的病理生理学
T. gondii（刚地弓形虫）普遍存在于鸟类和哺乳动物中。这种专性细胞内寄生虫在任何有核细胞的细胞质内以速殖子的形式入侵并无性繁殖（见图弓形虫的生命周期）。 当宿主产生免疫力时，速殖子停止增殖并形成组织包囊，包囊可维持休眠状态数年，尤其是在大脑、眼睛和肌肉组织中。在包囊中休眠的Toxoplasma（弓形虫）形式被称为缓殖子。
T. gondii的有性繁殖只发生在猫的肠道内；产生的卵囊经粪便传播，在潮湿的土壤中传染性可保持数月。
Toxoplasma gondii（刚地弓形虫）生活史
T. gondii （刚地弓形虫）唯一已知的终宿主为猫科家族成员（家猫及其亲属）。
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感染途径包括
摄入卵囊
摄入组织包囊
经胎盘传播
输血或器官移植传播
摄入被猫粪污染的食物或水中的卵囊是最常见的经口感染方式。吃生的或未煮熟的含有组织包囊的肉也可发生感染，最常见的是羔羊肉和猪肉，牛肉少见。
在摄入卵囊或者组织包囊后，速殖子被释放并播散到全身。这种急性感染继而产生保护性免疫应答，并在许多器官形成组织包囊。而这些组织包囊可以重新激活致病，尤其是在免疫力低下的患者。未使用抗生素预防的艾滋病患者中30%~40%可发生弓形虫病再激活，但由于甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑用于Pneumocystis（肺孢子虫）预防的广泛使用，已显著降低了发病率。
若母亲在怀孕期间被感染或因免疫抑制而激活以前的感染，可经胎盘传给胎儿。在感染Toxoplasma（弓形虫）并在怀孕前产生免疫力的具有免疫功能的母亲中，Toxoplasma（弓形虫）传播给胎儿的情况极为罕见。
传播可能通过输注全血或白细胞，或通过血清学阳性供体的器官移植发生。
在其他方面健康的人群中，先天性或获得性感染可在眼部重新激活。在健康人群中，非眼部的再激活非常罕见。过去感染可对再次感染产生抵抗力。
弓形虫病的症状和体征
弓形虫感染可表现为多种形式：
急性弓形虫病
中枢神经系统（CNS）弓形虫病
先天性弓形虫病
眼弓形虫病
免疫力低下患者的播散型或非中枢神经系统疾病
急性弓形虫病
急性感染通常是无症状的，但是10％～20％的患者进展为双侧颈部或腋下无痛性的淋巴结肿大。 部分患者可表现为轻微流感样症状，如发热、全身乏力、肌痛、肝脾肿大，咽炎少见，可模拟传染性单核细胞增多症，包括淋巴结炎。非典型性淋巴细胞增多症，轻度贫血，白细胞减少和轻度肝功能异常常见。症状可持续数周，但几乎总是自限性的。
弓形虫脑病
大多数艾滋病患者或其他免疫功能低下的弓形虫病患者，表现为脑炎，增强CT或MRI扫描可见颅内环形强化病灶。CD4计数<50/mcL的患者风险最高；当CD4计数>200/mcL时，弓形虫脑炎罕见。这些患者典型表现为头痛、精神状态改变、癫痫发作、昏迷和发热，有时伴有局灶性神经功能障碍，例如运动或感觉丧失、颅神经麻痹、视觉异常和局灶性癫痫发作。
先天性弓形虫病
先天性弓形虫病通常因母亲在怀孕期间获得原发性、常无症状的感染所致。孕前已获感染的妇女，除非因免疫抑制使感染激活，一般不会将弓形虫病传给胎儿。可发生自然流产、死胎或出生缺陷。出生时感染弓形虫的存活胎儿的百分比取决于母体感染的时间；从孕早期（前3个月）的15%增加到孕中期（第4～6个月）的30%，再到孕晚期（最后3个月）的60%。 如果母亲在怀孕后期感染，先天性疾病的严重程度会降低。
新生儿弓形虫病可能很严重，特别是妊娠早期的感染，症状包括：黄疸、皮疹、肝脾肿大、特征性的四联异常：
双侧视网膜脉络膜炎
大脑钙化
脑积水或小头畸形
精神运动迟滞
预后差。
很多儿童的感染并不严重，大部分母亲孕期最后3个月感染的婴儿，出生时外观健康，但数月或数年后发生癫痫发作、智力障碍、视网膜脉络膜炎或其他症状的危险性很高。
眼弓形虫病
这种类型多系先天性感染的再激活，通常在青少年和20多岁时发生，但很少见于获得性感染。发生局灶性坏死性视网膜炎和脉络膜继发性肉芽肿性炎症，可导致眼痛、视力模糊，有时甚至失明。经常复发。
Paul Whitten/SCIENCE PHOTO LIBRARY
播散型感染和非中枢神经系统受累
在眼睛或者中枢神经系统之外的弓形虫病并不常见，并且主要发生于严重的免疫功能不全的患者中。主要表现为肺炎、心肌炎、多肌炎、弥散性斑丘疹、高热、寒战和衰竭。
弓形虫性肺炎时，弥散性间质浸润可很快发展为肺实变而导致呼吸衰竭，而动脉内膜炎可引起肺的小节段梗死。心肌炎以传导障碍常见，通常是无症状的，但可很快引起心力衰竭。
播散型感染若不治疗常可致死。
弓形虫病的诊断
血清学检测
中枢神经系统受累时：CT或MRI检查，并进行腰椎穿刺。
活检样本的组织病理学评估
基于聚合酶链反应的血液、脑脊液、组织或孕期羊水检测
诊断通常依靠血清学检查。通过间接免疫荧光法或者酶联法检测抗体IgG和IgM(见表弓形虫血清学检测的解释)。 疾病的最初2周出现特异性IgM抗体，4～8周达到高峰，然后下降最终检测不到，但有时急性感染后18个月也可以测出。IgG抗体上升较缓慢，1～2个月后达高峰，并可稳定在高水平上持续数月至数年。弓形虫Toxoplasma抗体IgM检测缺乏特异性。
弓形虫Toxoplasma血清学检测的解读*
IgG | IgM | 解读† |
|---|---|---|
阴性 | 阴性 | 没有感染证据 |
阴性 | 可疑的 | 可能早期感染或IgM假阳性结果 |
阴性 | 阳性 | 可能是急性感染或IgM假阳性结果 |
可疑的 | 阴性 | 慢性不确定 |
可疑的 | 可疑的 | 慢性不确定 |
可疑的 | 阳性 | 可能是急性感染 |
阳性 | 阴性 | 感染≥6个月 |
阳性 | 可疑的 | 感染可能> 1年或IgM假阳性结果 |
阳性 | 阳性 | 可能是过去12个月内的近期感染或IgM假阳性结果 |
*除了不足12个月的婴儿 | ||
†如果结果不确定或者不好解释，那么在参考实验室测试其他样本或在两周或两周后再次测试样本，可能会提供有用的信息。 | ||
妊娠期妇女、胎儿及新生儿的急性弓形虫感染诊断非常困难，建议咨询专家。如果患者怀孕且IgG和IgM均为阳性，应进行IgG亲和力检测。在妊娠的早期12～16周，高亲和力抗体基本可以排除妊娠期获得的感染。但低IgG亲和力结果不能解释为近期感染，因为有些患者感染后数月仍持续存在低IgG亲和力。怀疑近期感染弓形虫的妊娠期妇女应该在专门的弓形虫实验室中进行样本测试，得到确认后再进一步处理。如果该患者临床症状与弓形虫病相符但IgG滴度很低，如果是弓形虫急性感染，2～3周后抗体的滴度应该升高，除非是严重的免疫缺陷患者。
通常，新生儿检测到特异性IgM抗体提示先天性感染。母亲IgG可通过胎盘，但IgM不会。在先天性感染婴儿中，检测Toxoplasma（弓形虫）特异性IgA抗体比检测IgM抗体更敏感，但只有在特殊的参考实验室（例如，加利福尼亚州帕洛阿尔托的帕洛阿尔托研究所弓形虫血清学实验室）才能进行该检测。怀疑胎儿先天性感染时应该咨询专家。
Toxoplasma（弓形虫）偶尔可通过组织学检查发现。急性感染时的速殖子用吉姆萨或赖特染色效果很好，但常规的组织切片染色很难找到虫体。组织包囊不能区别急性和慢性感染。Toxoplasma（弓形虫）必须与其他细胞内病原体区分开来，例如Histoplasma（组织胞浆菌）、Trypanosoma cruzi（克氏锥虫）和Leishmania（利什曼原虫）。在一些参比实验室可以使用聚合酶链反应（PCR）检测血液、脑脊液（CSF）和羊水中虫体DNA。基于PCR的羊水分析是孕期诊断弓形虫病的首选方法。
如果怀疑中枢神经系统弓形虫病，患者应进行增强的头颅CT或增强MRI检查，或两者兼行，如果没有颅内压增高的体征，还应进行 腰椎穿刺 。MRI比CT更敏感。 MRI及增强CT显示典型的单发或多发圆形、环形强化病变。虽然这些病变无特异性诊断价值，但其出现在艾滋病伴中枢神经系统症状的患者中，足以支持对T. gondii（刚地弓形虫）进行试行化疗。脑脊液中淋巴细胞可能增多，蛋白含量可能增加。
免疫缺陷患者如果IgG阳性应当怀疑急性感染。然而，在患有Toxoplasma（弓形虫）脑病的艾滋病患者中，IgG抗体水平通常为低到中等，且IgG抗体有时会缺失；IgM抗体则不存在。
若CNS弓形虫病的拟诊是正确的，则7～14日内临床及放射学均可获明显改善。如果症状在第1周后恶化或第2周末无减轻，应考虑行脑活组织检查。
眼部疾病诊断基于眼睛病变的外观，症状，病程和血清学检测的结果。
弓形虫病的治疗
乙胺嘧啶和磺胺嘧啶联合亚叶酸钙（以防止骨髓抑制）；或者，在某些情况下，采用甲氧苄啶-磺胺甲恶唑的固定药物组合。
当患者对磺胺过敏或不耐受磺胺嘧啶时，可使用克林霉素或阿托伐醌加乙胺嘧啶。
弓形虫病的治疗不适用于无症状或症状轻微、单纯急性感染的免疫活性患者；只有在出现内脏疾病或症状严重或持续时才需要治疗。
然而，以下情况的急性弓形虫病需要特异性治疗：
新生儿
患有急性弓形虫病的孕妇
免疫低下患者
经验与提示
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免疫力正常患者的治疗
在有内脏受累或症状严重或持续的免疫功能正常患者中最有效的方案是乙胺嘧啶联合磺胺嘧啶，疗程2~4周。剂量是
乙胺嘧啶：成人剂量50mg每日2次，连服2日，接着25～50mg每日一次（儿童剂量为首日2mg/kg口服，然后改为1mg/kg每日一次；最大剂量25mg/天）加。
磺胺嘧啶1g，成人每日口服4次（儿童每日2次，每次50 mg/kg）
同时给予亚叶酸钙（甲酰四氢叶酸）以帮助防止骨髓抑制：成人10～20mg，口服，1天1次（儿童7.5mg，口服，1天1次）
对于磺胺嘧啶过敏的患者，可使用克林霉素每次600～800mg每日3次口服合用乙胺嘧啶和甲酰四氢叶酸钙来替代。另一种选择是阿托伐醌加乙胺嘧啶和亚叶酸。甲氧苄啶与磺胺甲恶唑的固定组合以及乙胺嘧啶和亚叶酸加克拉霉素、氨苯砜或阿奇霉素已被用作替代方案，但尚未对其进行广泛研究。
治疗艾滋病患者或其他免疫缺陷疾病
优化抗逆转录病毒治疗很重要。
免疫力低下的患者使用较高剂量的乙胺嘧啶，其中大多数患有艾滋病伴中枢神经系统弓形虫病，或不常见的其他器官受累。第1天给予乙胺嘧啶的负荷剂量200mg口服，然后＜60kg的患者50mg每日1次，＞60kg的患者75mg每日1次，加磺胺嘧啶（＜60kg的患者1,000mg每日4次，＞60kg的患者1,500mg每日4次），持续至少6周，直至临床症状体征消失后4至6周。甲酰四氢叶酸（也称为亚叶酸；并非叶酸，叶酸会阻断治疗效果）可使乙胺嘧啶的骨髓抑制作用最小化。亚叶酸剂量为10~25mg，每日口服1次（儿童7.5mg，每日口服1次）。即使给予亚叶酸，也应每周监测全血细胞计数。
如果没有乙胺嘧啶，甲氧苄啶-磺胺甲恶唑（5mg/kg甲氧苄啶和25mg/kg磺胺甲恶唑，静脉注射或口服，每日两次）是一种潜在的替代方案，但乙胺嘧啶对寄生虫的二氢叶酸还原酶的活性高于甲氧苄啶。
如果患者不能服用磺胺类药物，可以使用乙胺嘧啶和亚叶酸加克林霉素600mg，每天4次。阿托伐醌1,500mg每日两次（含或不含乙胺嘧啶和亚叶酸）是另一种选择。
长期维持疗法 在成功治疗急性疾病后使用，可防止免疫受损的患者复发。在CD4计数<200/mcL的AIDS患者中，复发尤为常见。维持治疗应持续到患者接受抗逆转录病毒治疗期间，CD4计数持续>200/mcL至少6个月。
维持治疗有以下几种选择：
磺胺嘧啶、乙胺嘧啶和亚叶酸
克林霉素、乙胺嘧啶和亚叶酸
阿托伐醌、乙胺嘧啶和亚叶酸
阿托伐醌和磺胺嘧啶
阿托伐醌
磺胺嘧啶、乙胺嘧啶和亚叶酸可以低于初始治疗时的剂量继续使用：磺胺嘧啶每次1g，每日2次至4次，联用乙胺嘧啶25至50mg，每日1次，以及亚叶酸10至25mg，每日1次。对于不耐受磺胺类药物的患者，另一种选择是克林霉素600mg，每日3次，加乙胺嘧啶25~50mg，每日1次，亚叶酸10~25mg，每日1次，但仍需要另外的药物来预防Pneumocystis jirovecii（卡氏肺孢子虫）肺炎。如果不能使用乙胺嘧啶或不能耐受，则可以使用甲氧苄氨嘧啶-磺胺甲恶唑双倍强度片剂1片，每日2次维持治疗。慢性维持治疗的其他药物选择包括：阿托伐醌750~1,500 mg，每日2次，联用乙胺嘧啶25 mg，每日1次，以及亚叶酸10 mg，每日1次； 阿托伐醌750~1,500mg加磺胺嘧啶1g，每日2次至4次； 或单用阿托伐醌750~1,500mg，每日2次。使用以阿托伐醌为基础的替代方案的复发率可能更高。
眼弓形虫病的治疗
眼弓形虫病的治疗基于完整的眼科评估结果（炎症程度、视力、病变大小、位置和持续时间）。剂量是
乙胺嘧啶 100 mg 第 1 天作为单次负荷剂量，然后成人每日1次口服 25 至 50 mg（儿童，第 1 天 2 mg/kg，然后每日1次 1 mg/kg） 加
磺胺嘧啶 2 ~ 4 g口服，第 1 天作为负荷剂量，然后成人每次 500 mg 至 1 g，每日4次（儿童，50 mg/kg，每日两次） 加
叶酸（亚叶酸）5 至 25 毫克，每日1次，只要成人服用乙胺嘧啶，就应同时服用（儿童，7.5 毫克，每日1次）
疾病预防和控制中心（CDC）建议治疗眼弓形虫病应持续4～6周，然后重新评估患者的病情（见 CDC: Toxoplasmosis: Resources for Health Professionals）。
患眼弓形虫病的患者也经常使用皮质类固醇激素来减少炎症。
孕期感染的治疗
治疗急性弓形虫病的孕妇可降低胎儿感染的发生率。
口服螺旋霉素 1 g，每日 3 或 4 次，在怀孕的前 18 周内已安全地用于减少急性弓形虫病孕妇对胎儿的传播，但螺旋霉素的活性低于乙胺嘧啶加磺胺类药物，并且不会穿过胎盘。继续使用螺旋霉素，直到在 18 周胎龄时记录或排除胎儿感染，此时获取羊水并使用基于聚合酶链反应 (PCR) 的测定法进行检测。如果没有发生传播，螺旋霉素可以继续使用至足月。如果胎儿被感染，或母亲在18周后感染，则使用乙胺嘧啶加磺胺嘧啶加亚叶酸。乙胺嘧啶是一种强效致畸剂，不应在妊娠早中期使用。注意：螺旋霉素在美国没有市售，但可通过美国食品和药物管理局的抗感染药物产品司（电话：301-796-1400）获得。
建议咨询传染病专家。
婴幼儿先天性弓形虫病的治疗
患有先天性弓形虫病的婴儿应接受乙胺嘧啶加磺胺类药物治疗 1 年（1)。 婴儿使用乙胺嘧啶的同时，及停药后1周均应给予亚叶酸，以防止骨髓抑制的发生。国家弓形虫病参考实验室 (PAMF-TSL) 和芝加哥大学弓形虫病中心关于治疗先天性感染婴儿的建议是
乙胺嘧啶 1 mg/kg，前 2 天每天口服两次；然后从第 3 天到第 2 个月（或如果有症状则为 6 个月）每天一次 1 毫克/公斤，然后每周 3 次 1 毫克/公斤以完成 12 个月的治疗加
磺胺嘧啶 50 mg/kg 一天两次 加
叶酸（亚叶酸）10 毫克，每周 3 次
治疗参考文献
1.Maldonado YA, Read JS, Committee on Infectious Diseases: Diagnosis, treatment, and prevention of congenital toxoplasmosis in the United States. Pediatrics 139(2):e20163860, 2017.doi:10.1542/peds.2016-3860
弓形虫病的预防
处理生肉、泥土或猫砂后应彻底洗手，对预防弓形虫病至关重要。食物尽量避免被猫粪污染。肉类食物应加热到165～170° F (73.9～76.7° C)。
孕妇应避免与猫接触。 如果接触不可避免，孕妇应该至少避免清洁猫砂盒或戴上手套。园艺时也应戴上手套，以避免与土壤接触。
对于HIV感染者，若T. gondii（刚地弓形虫）IgG抗体阳性且CD4+细胞计数<100/mcL，建议进行初级化学预防。通常使用甲氧苄啶和磺胺甲噁唑双效片，每日一次 ，也可预防耶氏肺孢子虫。如果这个剂量不能耐受，替代方案是1周3次双效片或每日1次单效片。对于完全不能耐受甲氧苄啶/磺胺甲噁唑的患者，可选药物包括氨苯砜50mg，每日1次，联用乙胺嘧啶50mg，每周1次，和亚叶酸25mg，每周1次； 或氨苯砜200mg，每周1次，联用乙胺嘧啶75mg，每周1次，和亚叶酸25mg，每周1次。化学预防性用药需持续到CD4细胞计数 > 200/mcL。
关键点
T. gondii在猫的肠道内有性繁殖;大多数感染通过直接或间接接触猫粪所致，但也可能经胎盘或食用未煮熟的含包囊的肉类所致。
美国人群中大约11％已被T. gondii（刚地弓形虫）感染，但很少引起症状，主要发生在母亲孕期急性感染并经胎盘传播给胎儿导致的宫内感染胎儿，以及因HIV或其他原因导致免疫功能受损的人群。
免疫力正常的患者急性感染通常无症状，但10％～20％的患者有类似于单核细胞增多症的临床表现，包括淋巴结病。
免疫缺陷患者通常表现为脑炎，在增强MRI或CT上可见环状强化的颅内占位性病变。
通过血清学检查（IgG和IgM抗体）、组织病理学或聚合酶链反应进行诊断。
治疗主要针对先天感染的新生儿、急性感染的孕妇和免疫功能低下的患者。
使用乙胺嘧啶和磺胺嘧啶加甲酰四氢叶酸，或者，若患者对磺胺类药物过敏，或不能耐受磺胺嘧啶，则采用乙胺嘧啶和克林霉素。
乙胺嘧啶是一种强效致畸剂，不应在怀孕的孕早期和孕中期早期使用；对于产妇感染，此时建议使用螺旋霉素。
应优化艾滋病患者的抗逆转录病毒疗法；一直进行抑制性治疗，直到患者无症状，CD4细胞计数> 200/mcL，且持续 > 6个月。
更多信息
以下英语资源可能会有用。请注意，本手册对这些资源的内容不承担任何责任。
Centers for Disease Control and Prevention (CDC): Resources for Health Professionals: Toxoplasmosis
AIDSinfo: Guidelines for Prevention and Treatment of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents
