闭经

排卵功能障碍引起的闭经通常是继发性的，但如果排卵从未开始（例如由于遗传疾病），则可能是原发性的。如果排卵从未开始， 通常可导致青春期延迟，第二性征发育异常。赋予 Y 染色体的遗传疾病会增加患卵巢生殖细胞癌的风险。

最常见的排卵功能障碍的原因涉及下丘脑-垂体-卵巢轴的损伤。这些病因包括：

• 下丘脑功能障碍（尤其是功能性下丘脑闭经）

• 垂体功能失调

• 原发性卵巢机能不全（卵巢早衰）

• 引起雄激素过多的内分泌疾病（尤其是多囊卵巢综合征）。

下丘脑功能障碍可能导致GnRH产生减少，进而导致促性腺激素产生减少。常见的原因是由于饮食限制或剧烈运动导致能量摄入不足。因下丘脑功能障碍而闭经的女性血清瘦素（一种由脂肪细胞产生的厌食激素）水平较低；较低的水平可能有助于减少促性腺激素的产生 (2)。

中枢神经系统－下丘脑－垂体－性腺靶器官轴

卵巢分泌的激素对其他组织有直接或间接的作用（如骨骼、皮肤和肌肉）。 =FSH=卵泡刺激素；GnRH=促性腺激素释放激素；LH=黄体生成素。

如果患者出现影响月经功能或阻碍月经流动的异常，也可能发生闭经。许多患有这些疾病的病人有正常的生殖内分泌功能，并可能有排卵性月经周期。

最常见的生殖道异常引起闭经的原因 包括

• 其他阻碍经血流出的先天性生殖道解剖异常

• 许多患有这些疾病的患者生殖内分泌功能正常，可能有排卵期月经。

阻塞性异常引起原发性闭经，通常伴有正常的激素功能。 这种阻塞可能导致

• 阴道积血（经血在阴道积聚），可导致阴道膨隆

• 子宫积血（子宫内血液积聚），可引起子宫扩张，可称为盆腔肿块或子宫颈膨出

由于卵巢功能正常，外生殖器和第二性征的发育正常。 一些先天性疾病（如伴有阴道闭锁或阴道膈的疾病）也同时有泌尿道和骨骼的异常。

一些获得性解剖异常，如子宫内固定术后子宫内膜瘢痕形成（Asherman综合征），会导致继发性排卵性闭经。

1. 1.Gordon CM, Ackerman KE, Berga SL, et al: Functional hypothalamic amenorrhea: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline.J Clin Endocrinol Metab 102 (5):1413–1439, 2017.doi: 10.1210/jc.2017-00131

2. 2.Bouzoni E, Perakakis N, Mantzoros CS: Circulating profile of activin-follistatin-inhibin axis in women with hypothalamic amenorrhea in response to leptin treatment.Metabolism 113:154392, 2020.doi: 10.1016/j.metabol.2020.154392 Epub 2020 Oct 10.

现病史 包括有关月经功能的问题（见表 正常月经参数 [2]):

• 末次月经的第一天

• 周期频率

• 过去3至12个月的周期规律以及周期是否有规律

• 出血时间

• 出血量

有关相关症状或因素的问题包括

• 月经是否伴有明显的不适感？（罕见的情况是，不适感表明结构异常。）

• 患者是否有周期性的乳房胀痛和情绪变化（摩尔蒙症状），如果没有，可能表明有异常的子宫出血，而不是周期性的月经？

• 患者的饮食和运动习惯如何？

对于青少年和一些年轻患者，应包括有关青春期发育的问题：

• 是否有月经初潮（以区分原发性和继发性闭经）？如果有，初潮年龄是多少？

• 成长和发展的里程碑发生在什么年龄？

• 是否发生了青春期的变化（如乳房发育、生长突增、腋毛和阴毛的存在）？

系统回顾需涵盖提示病因的症状，包括

• 溢乳，头痛、听力丧失和视野缺损：垂体疾病

• 疲劳，体重增加，不耐寒冷：甲状腺功能减退

• 心悸、神经质、震颤以及不耐热：甲状腺功能亢进

• 心悸：神经性厌食症伴有电解质异常（如低钾血症、低镁血症）

• 痤疮，多毛，声音低沉：雄激素过多

• 对于继发性闭经、潮热、阴道干燥、睡眠障碍、脆性骨折和性欲下降的患者：卵巢功能不全

既往史应关注以下风险因素：

• 下丘脑功能性闭经，如应激；慢性病；新药；最近体重、饮食或运动强度的变化；以及 饮食失调 的病史或当前症状

• 子宫内膜瘢痕（阿什曼综合征），可能发生在有扩张和刮宫史（特别是如果他们也有子宫感染）、子宫内膜消融、子宫内膜炎、产科损伤、子宫手术史的患者身上。

用药史 应包括有关当前或过去用药的具体问题，例如：

• 影响 多巴胺 分泌的药物（例如，抗高血压药，抗精神病药，阿片类药物，三环类抗抑郁药、抗癫痫药物）

• 癌症化疗（如烷化剂，如苯达莫司汀、环磷酰胺和异环磷酰胺、白消安、氯丁嘧啶）

• 可引起男性化的激素（如雄激素、高剂量雄激素孕激素、非处方药[OTC]合成代谢类固醇）

• 激素类避孕药

• 系统性应用糖皮质激素

• OTC 产品和补充剂，其中一些含有牛激素

• 滥用药物，包括滥用阿片类药物，这可能影响垂体激素的分泌，导致少经或闭经。

家史 应包括任何青春期延迟或遗传疾病的病例，包括 脆性 X 综合征。

临床医生应注意生命体征并计算体重指数（BMI）。

如果青春期发育可能不正常，评估第二性征，采用Tanner法对乳房和阴毛发育进行分级(见 性成熟)。阴毛和腋毛的生长意味着肾上腺功能初现。

应进行乳房检查以检查是否 溢乳 （母乳分泌与分娩暂时无关）；通过使用低倍显微镜在液体中发现脂肪球，可以将其与其他类型的乳头溢液 区分开来。

进行 盆腔检查 是为了检查子宫（可能是由于怀孕或肿瘤）、卵巢和阴蒂（阴蒂肥大）是否增大。盆腔检查的结果对确定雌激素是否充足也有帮助。在育龄妇女中，宫颈粘液带有粘液成丝现象（一种粘稠、有弹性的性质）的存在通常表明足够的 雌激素;阴道粘膜薄而苍白，无皱纹，pH > 6.0表示 雌激素 不足。在女孩或一些年轻女性中，检查可能会发现生殖器解剖异常（如处女膜闭锁、阴道隔膜、阴道、宫颈或子宫发育不全）。处女膜膨大可能由阴道积血引起，提示生殖道流出道存在梗阻。

体格检查重点是男性化体征，包括多毛症、暂时性秃顶、痤疮、声音低沉、肌肉质量增大以及去女性化（先前正常的继发性特征减少，如乳房缩小和阴道萎缩）。男性化是由肾上腺和卵巢产生的雄激素增加引起的。多毛症（四肢、头部和背部毛发过度生长），在一些家庭中很常见，与真正的多毛症不同，后者的特征是上唇、下巴和乳房之间的毛发过多。

发现皮肤上因黑棘皮病而出现的黑色斑块是 多囊卵巢综合征 （PCOS）或糖尿病的可能迹象。

临床医生应检查体温过低、心动过缓、低血压和皮下脂肪减少，这表明神经性厌食症，以及牙齿侵蚀、腭部病变、呕吐反射减弱、结膜下出血和手背有老茧的细微手部变化（由于频繁呕吐），这表明贪食症。

以下发现在闭经患者中尤其值得关注：

• 青春期延迟

• 男性化

• 视野缺损

• 嗅觉受损 （嗅觉丧失）

• 自发性乳白色乳头分泌物

• 体重明显增加或减少

甚至在实验室检查之前，病史和体格检查结果可能提示闭经的病因（见表 提示闭经可能原因的调查结果)。

对原发闭经来说，正常第二性征的存在说明有正常的激素功能，通常为排卵性闭经，主要由先天性生殖道阻塞引起。原发性闭经伴有异常的继发性特征，通常是由排卵功能障碍（如遗传性疾病）引起的。

对继发闭经来说，有时临床发现能提示发病机制 ：

• 溢乳提示高催乳素血症（如垂体功能紊乱，使用某些药物）。如果有视野缺损和头痛，就要考虑垂体瘤。

• 雌激素缺乏的症状和体征（如潮热、盗汗、阴道干燥或萎缩）提示原发性卵巢功能不全（卵巢早衰）或功能性下丘脑闭经（如由于过度运动、低体重或低体脂）

• 男性化和阴蒂增大提示雄激素过多（如多囊卵巢综合征、分泌雄激素的肿瘤、库欣综合征、使用某些药物）。如果有高的BMI、黑棘皮症，就很可能是多囊卵巢综合征。

病史和体格检查对指导检验有帮助。

原发闭经的诊断流程（见原发性闭经的评估算法）与继发闭经（见继发性闭经的评价算法）不同，尽管没有通用的或被广泛接受的方法或算法。

原发闭经患者第二性征正常，可首先行盆腔超声以检查是否存在先天性生殖道梗阻。 如果发现异常，可能需要进行 MRI。

如果有可能已经开始排卵，甚至在月经前就需要进行妊娠试验。不应根据性病史或月经史排除妊娠。人绒毛膜促性腺激素的β亚单位应通过高灵敏度的尿液测试或血清测试来测定。尿检结果通常在月经来潮前几天准确无误，以及最早在受孕后几天。一些非处方 (OTC) 测试的灵敏度和准确度较低。

原发闭经的评估[a]

[a]正常值是 DHEAS： 250–300 ng/dL (0.7–0.8 mcmol/L) FSH：5-20 IU/L LH：5-40 IU/L 染色体核型（女）：46，XX 泌乳素：50ng/mL（参看下列） Testosterone: 20–80 ng/dL (0.7–2.8 nmol/L) 虽然这里列出了这些值的正常范围，但是在不同实验室之间正常值范围有所不同。 泌乳素50～100 ng/mL的轻度升高，通常是由于使用药物。泌乳素> 100 ng/mL更可能是由于肿瘤。

[b]当测量FSH的同时或是FSH水平不明确时，一些医生可同时测量LH水平。

[c] 如果患者有原发性闭经和正常的继发性特征，应首先进行骨盆检查和超声检查，以检查先天性解剖生殖道梗阻。

[d]体质性生长与青春期延迟可能

[e]可能的诊断包括下丘脑功能慢性无排卵和遗传性疾病（如先天性促性腺激素释放激素缺乏，Prader-Willi 综合征）。

[f]可能的诊断包括Cushing综合征，外源性雄激素，先天性肾上腺男性化，以及多囊卵巢综合症。

[g]可能的诊断包括特纳氏综合征和以染色体异常为特征的疾病。

[h]阴毛可能稀疏。

DHEAS =脱氢表雄酮 FSH =促卵泡激素; LH =黄体生成素。

继发闭经的评估*

*正常值是 DHEAS： 250–300 ng/dL (0.7–0.8 mcmol/L) FSH：5-20 IU/L 染色体核型（女）：46，XX 泌乳素：50ng/mL（参看下列） Testosterone: 20–80 ng/dL (0.7–2.8 nmol/L) 虽然这里列出了这些值的正常范围，但是在不同实验室之间正常值范围有所不同。 泌乳素50～100 ng/mL轻度升高，通常是由于药物的副作用。泌乳素> 100 ng/mL的升高，更可能是由于肿瘤。

†一些医生同时测量FSH和LH水平。

‡ 临床医生应检查是否存在Y染色体和脆性X综合征（FMR1基因的预突变）。

DHEAS =脱氢表雄酮; FSH =促卵泡激素; LH =黄体生成素; PCOS =多囊卵巢综合征; TSH =促甲状腺激素。

通常要做的其他血液检查（以排除特定病因）包括

• 促卵泡激素（卵巢功能不全）；如果水平较高，则应每月至少重新测量两次

• 促甲状腺激素（甲状腺疾病）

• 催乳素（如果水平很高[高催乳素血症]，应重新测量。）

• 血清总睾酮 或硫酸脱氢表雄酮（PCOS或其他多毛症或男性化的原因）

闭经伴高卵泡刺激素（FSH）水平（高促性腺功能减退症）提示卵巢功能障碍。FSH水平低的闭经（促性腺功能减退性性腺功能减退症）提示下丘脑或垂体功能障碍。

睾酮或脱氢表雄酮（DHEAS）轻度升高提示多囊卵巢综合征。下丘脑或垂体功能失调的患者也可以有睾酮或脱氢表雄酮的升高，而无多毛表现的多囊卵巢综合征的患者可能并没有睾酮或脱氢表雄酮的升高。有时可以根据测定黄体生成素（LH）水平来判断雄激素水平升高的原因。在多囊卵巢综合征中，通常LH水平及LH/FSH比值均升高。

如果症状或体征表明有潜在的疾病，可以进行特定的测试。例如，对有腹部皮纹、满月脸、水牛背、躯干肥胖和四肢瘦的病人应做与库欣综合征有关的检查。有头痛、视野缺损或垂体功能失调证据的病人需要做头颅MRI。如果临床评估提示有慢性病，就要做肝、肾功能的检查，红细胞沉降率(ESR)也要测定。

1. 1.Rebar R: Evaluation of amenorrhea, anovulation, and abnormal bleeding [updated, 2018].In Endotext [Internet], edited by KR Feingold, B Anawalt, A Boyce, et al.South Dartmouth (MA), MDText.com Inc, 2000.

2. 2.Munro MG, Critchley HOD, Fraser IS for the FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) Menstrual Disorders Committee): The two FIGO systems for normal and abnormal uterine bleeding symptoms and classification of causes of abnormal uterine bleeding in the reproductive years: 2018 revisions.Int J Gynaecol Obstet 143 (3):393–408, 2018.doi: 10.1002/ijgo.12666 Epub 2018 Oct 10.