朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH）是由于树突状单核细胞增生所致，伴局部或广泛的器官浸润。大多数病例发生于儿童。临床表现可有肺浸润、骨骼损害、皮疹以及肝脏、造血功能和内分泌功能障碍。诊断有赖于活检。预后较差的因素包括：年龄<2岁，脏器受累尤其是造血系统、肝脏、脾或多器官的累及。治疗包括支持治疗、化疗以及根据病变范围采取放疗及手术治疗。
(参见于肺朗格汉斯细胞肉芽肿。）
朗格汉斯细胞组织细胞增多症（LCH）是一种树突状细胞（抗原呈递细胞）疾病。因临床表现多样，故既往的描述有嗜酸性肉芽肿、Hand-Schüller-Christian病和Letterer-Siwe病。因为这些综合征可能是同一疾病的不同表现，而且大多数LCH患者有不止一种综合征的表现，故现在单个综合征的命名（除了嗜酸性肉芽肿）大多数只具有历史意义。 LCH的估计发病率变化很大（如从1/50,000～1/200,000）。在儿童中的发病率为5至8例/百万。
所有LCH患者都有RAS-RAF-MEK-ERK信号通路激活的证据 (1)。50％至60％的LCH患者可见BRAFV600E突变。此突变是单等位基因突变，其作用同占优势的驱动癌基因类似。约10至15％的患者有MAP2K1突变。由于存在这些突变，LCH现在被认为是癌基因驱动的髓系癌症。
在LCH中，异常增殖的树突状细胞可浸润一个或多个器官。骨、皮肤、牙齿、齿龈组织、耳、内分泌器官、肺、肝、脾、淋巴结和骨髓均可能累及。由于浸润或邻近增大的组织压迫，受累器官可发生功能障碍。大约一半的患者有多脏器受累。
参考文献
1.Allen CE, Merad M, McClain KL: Langerhans-cell histiocytosis.N Engl J Med 379(9):856–868, 2018.doi: 10.1056/NEJMra1607548
朗格汉斯细胞组织细胞增生症的症状和体征
根据受累器官的不同，朗格汉斯细胞组织细胞增多症的症状和体征也有差异。
根据器官受累情况可分为2组：
单一系统受累
多系统受累
单一系统疾病是指以下器官之一出现单个或多个病灶：骨骼、皮肤、淋巴结、肺、中枢神经系统或其他罕见部位（如甲状腺、胸腺）。 单一系统疾病的一个例子是嗜酸性肉芽肿。
多系统疾病是指两种或两种以上的器官系统受累。包括肝脏，脾脏和造血系统在内的高危器官（患病提示预后较差的器官）可能受到影响，也可能不受影响。无高风险器官受累的多系统疾病的一个例子是Hand-Schüller-Christian疾病。有高风险器官受累的多系统疾病的一个例子是Letterer-Siwe病。
这里，综合征以历史的命名来描述，但很少有患者出现典型的临床表现，除了嗜酸性肉芽肿，故这些命名已不再使用。
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嗜酸性肉芽肿（单个系统疾病）
单灶或多灶单系统病变（占LCH的60%～80％）主要发生在较大的儿童以及年轻的成年人中，一般为30岁左右，发病高峰为5～10岁。损害最常累及骨骼，常伴疼痛，负重无力，或两者均出现，并伴有突出表面的软性肿块（有时伴热感）。
先天性自愈性网织红细胞增多症
先天性自愈性网状血细胞增多症（以前称为桥本-普利兹克病）是一种单系统疾病，在新生儿中出现孤立的皮肤损伤。病变通常自行消退或对局部治疗有反应。应对患者进行评估以排除全身性疾病。
Hand- Schüller-Christian疾病（没有风险器官受累的多系统疾病）
该综合征主要发生在2～5岁的儿童以及一些年龄较大的儿童和成人中（占LCH的15％～40％）。这种全身性疾病的临床表现包括颅骨、肋骨、骨盆、肩胛骨等扁骨受累或联合受累。长骨和腰椎骶骨较少受累；腕、手、膝、足或颈椎骨的累及很罕见。在一些典型的病例中，患者可因眼眶肿瘤肿块而导致眼球突出。偶可发生视神经或眼肌受累导致视力减退或斜视。在老年患者中，由于齿龈和下颌浸润引起的牙齿脱落较为常见。
由于颞骨乳突和岩状部位受累及耳道部分阻塞所引起的慢性中耳炎和外耳炎相当多见。尿崩症是典型症状中如扁骨损害及突眼症状的组成部分，累及5％～50％的患者，在有系统疾病及眼部、头颅受累的儿童中，有较高的比例。40%有系统疾病的儿童可出现身材矮小。下丘脑浸润可引起高催乳素血症和低促性腺激素血症。
Letterer-Siwe病（高风险器官受累的多系统疾病）
此综合征（占LCH的10％）是一种全身性疾病，也是最严重的一类朗格汉斯细胞组织细胞增生症。通常， < 2岁的儿童表现为鳞屑脂溢性湿疹样皮疹，有时呈紫癜样皮疹，可累及头皮、耳道、腹部和颈面部的褶皱部位。皮肤损伤可促进微生物入侵，导致败血症。常见耳脓肿、淋巴结肿大、肝脾大，严重的患者可出现肝功能异常伴低蛋白血症及凝血因子合成减少。 也可能发生厌食、急躁、体重减轻和呼吸道症状（如咳嗽、呼吸急促、气胸）。可以有明显的贫血，有时发生中性粒细胞减少；血小板减少可提示预后不良。父母常描述孩子出牙过早，实际上是牙龈收缩暴露出了不成熟的牙齿。患者往往被误诊或漏诊。
青少年黄色肉芽肿
幼年黄色肉芽肿是一种树突状细胞相关的组织细胞综合征，通常只影响皮肤，引起单个或多个病变，可自行消退。可能发生全身受累，导致内脏器官损伤，累及肝脏、肺部和/或骨髓。局部皮质类固醇或西罗莫司可用于治疗皮肤损伤。.全身性病变的治疗方法类似于在 朗格汉斯细胞组织细胞增生症。 有丝分裂原激活蛋白激酶（MAPK）途径突变已被鉴定，因此也可以使用靶向治疗。幼年黄色肉芽肿很少与神经纤维瘤病和/或幼年骨髓单核细胞白血病相关。
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朗格汉斯细胞组织细胞增生症的诊断
活检
有不能解释的肺部侵犯、骨骼损害、眼部或头面部异常的患者，要怀疑LCH（尤其是年轻患者）；在 < 2岁的儿童中，有典型的皮疹或严重而不能解释的多脏器疾病也应怀疑该病。
By permission of the publisher.From Swearingen B, Schaefer P, Primavera J, Klibanski A.In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease.Edited by S Korenman (series editor) and ME Molitch.Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Image courtesy of Carolyn Fein Levy, MD, and Jeffrey M.Lipton, MD, PhD.
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因出现的症状，常需进行X线检查。骨骼损害常表现为边缘清晰的圆形或椭圆形病灶，伴可体现深度的斜角形边缘。然而，有些损害在影像学上与尤文肉瘤、骨肉瘤、其他一些良恶性疾病或骨髓炎难以相鉴别。
故诊断需依靠活检。除在陈旧性病灶中，朗格汉斯细胞通常是很明显的，。这些细胞可由诊断LCH经验丰富的病理科医师根据其免疫组化特征来识别，包括细胞表面的CD1、CD207（朗格汉特异蛋白）及S-100（尽管非特异）。应对肿瘤组织进行BRAFV600E突变和其他突变的检测。一旦确立诊断，必须通过适当的影像学和实验室检查来明确病变范围。
用于明确疾病范围的实验室检查包括：
全血细胞计数及分类计数
综合代谢检查
凝血功能检查
晨尿分析
影像学检查究包括：
骨骼检查，包括胸部X线检查
腹部超声
脑部MRI（以评估脑垂体）
脊柱MRI
颅骨MRI或CT（以寻找颞骨病变）
眼眶MRI或CT（以寻找面部骨损伤）
胸部CT（若胸部X线检查存在异常）
腹部CT或MRI（如果检查显示肝脾肿大或肝功能检查结果异常）
如果可能的话，可行PET/CT（因其可识别骨骼检查中未发现的骨骼病变）
朗格汉斯细胞组织细胞增多症的预后
通常，单一系统疾病（单病灶、多病灶及中枢神经系统[CNS]风险病损）以及没有高风险器官受累的多系统疾病患者被认为是低风险的。多系统疾病和高风险器官参与的患者被认为是高风险的。
具以下两个特点的朗格汉斯细胞组织细胞增多症的患者预后较好：
疾病局限于皮肤、淋巴结或骨骼
年龄>2岁
伴多器官受累的患者，发病率和死亡率均有所增加，尤其是
年龄<2岁
有高风险器官（造血系统、肝脏、脾脏）的累及
颧骨、蝶骨、眼眶、筛骨或颞骨受累表示一种具有CNS风险的损伤，其使头骨及面前出现神经退行性疾病风险提高。
伴多器官累及且不伴高风险器官受累的患者经过治疗后的总生存率为100%，但无事件生存率约为70%。对早期治疗无应答的、伴器官受累的患者，很少发生死亡事件。疾病复发很常见。可能出现慢性缓解和复发的过程，特别是在成年人中。
一些证据表明，伴有 BRAFV600E 突变的患者更易复发。
肺朗格汉斯细胞肉芽肿的治疗
支持治疗
有时垂体功能低下的患者需要激素替代治疗，最常见于尿崩症中
化疗常用于多系统受累、单系统多病灶受累，以及累及某些特殊部位如颅骨病变的患者
有时需手术、注射糖皮质激素，或少数情况下，进行放疗（常用于单病灶骨骼累及）
支持治疗是必要的，包括严格的卫生清洁以限制耳部、皮肤及牙齿等病灶的发展。清创或切除严重受损的牙龈组织以限制口腔累及。每周两次使用含硒洗发水，头皮脂溢性皮炎或可有所减轻。如果洗发无效，可局部少量的使用糖皮质激素。
伴系统性疾病的患者应检测潜在的慢性疾病，如美容或功能性的矫形、皮肤病及神经损伤以及可能需要心理支持治疗的心理疾病。
尿崩症和其他垂体功能低下的患者需要激素替代治疗。
化疗适用于多系统受累、单一系统多灶性受累以及某些部位如颅骨病变（包括颧骨、眼眶、蝶骨、颞骨及筛骨）的疾病—1, 2)。一般使用组织细胞协会推荐的方案，治疗方案根据危险分层而异。在第 6 周和第 12 周重复成像研究以评估对治疗的反应。反应良好的患者将继续接受治疗（3）。治疗期间反应不佳或进展的患者应接受更强化的治疗。治疗反应较差的患者以达到早期缓解的治疗方案仍在研究之中。
局部手术、糖皮质激素注射、刮除术或很少使用的放疗适用于单个骨骼受累的疾病。这些治疗应当由有治疗朗格汉斯细胞组织细胞增多症经验的专家进行。非重要部位的可见病灶，可行手术刮除。当可能导致严重的整形畸形、骨科畸形或功能丧失时，应避免手术。
历史上，放疗有时用于有骨骼畸形、眼球突出所致的视力丧失、病理性骨折、脊柱压缩或脊髓损伤或有严重疼痛的患者。但是，随着化学疗法和靶向药物的使用，这几乎是没有必要的。
标准治疗后病情进展的朗格汉斯细胞组织细胞增生症患者，通常对强度更大的化疗有应答。对挽救性化疗反应差的患者可能需要进行低强度的造血干细胞移植、试验性化疗或免疫抑制及其他免疫调节治疗。患者 BRAFV600E 多线治疗失败的突变可能是 BRAF 抑制剂（例如，vemurafenib、dabrafenib）单独或与 MEK 抑制剂（例如，曲美替尼）联合使用的候选者，而具有其他突变的那些可以考虑用于 RAS-RAF-MEK-ERK抑制剂治疗（例如曲美替尼、cobimetinib——4）。
治疗参考文献
1.Minkov M, Grois N, McClain K, et al: Langerhans cell histiocytosis: Histocyte Society evaluation and treatment guidelines.April 2009.
2.Haupt R, Minkov M, Astigarraga I, et al: Langerhans cell histiocytosis (LCH): guidelines for diagnosis, clinical work-up, and treatment for patients till the age of 18 years.Pediatr Blood Cancer 60(2):175–184, 2013. doi: 10.1002/pbc.24367
3.Gadner H, Minkov M, Grois N, et al: Therapy prolongation improves outcome in multisystem Langerhans cell histiocytosis.Blood 121(25):5006–5014, 2013.doi: 10.1182/blood-2012-09-455774
4.Suh JK, Kang S, Kim H, et al: Recent advances in the understanding of the molecular pathogenesis and targeted therapy options in Langerhans cell histiocytosis.Blood Res 56(S1):S65–S69, 2021.doi: 10.5045/br.2021.2021013
关键点
朗格汉斯细胞组织细胞增生症（LCH）由树突状单核细胞增殖所致，伴局部或广泛的脏器浸润。
根据累及的器官不同，临床表现多样。
骨骼病变可引起疼痛；颅底损害可影响视觉、听觉及垂体功能（特别是引起尿崩症）。
可影响肝、脾、淋巴结及骨髓，导致预后较差。
手术、使用或不适用糖皮质激素进行刮除术适用于单个骨骼受累时。
多器官受累的患者需要进行化疗。
更多信息
以下英语资源可能会有用。 请注意，本手册对这些资源的内容不承担任何责任。
Histiocyte Society: International society for research into treatment of histiocytic diseases
North American Consortium for Histiocytosis: Conducts clinical and translational studies on histiocytosis and supports researchers and clinicians working in the field
