地中海贫血是一组遗传性小细胞性溶血性贫血，以血红蛋白合成缺陷为特征。alpha-地中海贫血特别常见于非洲人、地中海人及东南亚人。beta-地中海贫血更多见于地中海人、中东人、东南亚人或印度人。症状和体征一般因贫血、溶血、脾大、骨髓增生活跃所引起，如果曾有多次输血，可能会出现铁过载。诊断依赖于基因检测和血红蛋白定量分析。严重患者的治疗包括输血、脾切除、鳌合治疗及干细胞移植。
(参见 于溶血性贫血得概述。）
地中海贫血的病理生理学
地中海贫血是一种血红蛋白病，是最常见的遗传性血红蛋白生成性疾病。正常成人血红蛋白分子（Hb A）由alpha和beta的两对肽链构成。正常成人血液中还含有 ≤ 2.5％Hb A2（由alpha和delta链组成）和 < 1.4％的血红蛋白F（胎儿血红蛋白），其beta链的位置由gamma链替代。地中海贫血是由于至少一条球蛋白多肽链（beta，alpha，gamma，delta）的生成减少而导致的血红蛋白合成失衡所致。
alpha-地中海贫血
因一个或多个alpha基因缺失，使得alpha多肽链合成减少，从而导致alpha-地中海贫血。 因alpha基因是重复的，故人们通常有四个alpha等位基因（一对染色体的每一条都有两个）。 疾病分类依据的是基因缺失的数量和位置：
alpha+地中海贫血： 一条染色体上单个基因的丢失（alpha/- ）
alpha0地中海贫血： 同一染色体上两个基因同时丢失（ -/- ）
beta-地中海贫血
beta-地中海贫血是由于beta-珠蛋白基因发生突变或缺失导致beta-多肽链生成减少，从而导致血红蛋白A生成受损。突变或缺失可导致beta珠蛋白功能部分丧失（beta+等位基因）或完全丧失（beta 0等位基因）。由于beta珠蛋白基因有2个，故患者可为杂合子、纯合子或复合杂合突变。
此外，患者可能是2种不同珠蛋白基因（例如beta和delta）异常的杂合子或纯合子。
beta-delta-地中海贫血 是一种不常见的beta地中海贫血，其delta链和beta链的生成均受损。 这些突变可能是杂合或纯合的。
地中海贫血的症状和体征
地中海贫血的临床特点都是相似的，不过严重程度因正常血红蛋白含量的不同而不同。
alpha-地中海贫血
单一alpha+等位基因（alpha/alpha；alpha/-）的患者常无临床症状（被称为沉默携带者）。
2至4个基因缺陷的杂合子如2个alpha+等位基因（alpha/-；alpha/-）或1个alpha 0等位基因（alpha/alpha；alpha/-）表现为轻中度小细胞性贫血，但可无症状。 这些患者有α-地中海贫血特征（也称为α-地中海贫血轻型）。
由alpha+和alpha0（alpha/-;-/-）的共遗传引起4个基因中的3个缺陷，严重损害了alpha链的产生。这导致过量beta链四聚体形成，称为Hb H；或婴儿期称为Bart血红蛋白的gamma链形成。HbH病患者常出现有症状的溶血性贫血和脾大。
通过两个α0等位基因（--/--；--/--）导致的所有4个基因的缺陷是子宫内的致命疾病（胎儿水肿），因为缺乏α链的血红蛋白不能运输氧气。
beta-地中海贫血
在beta-地中海贫血中，根据beta珠蛋白生成受损的程度将其临床表型分为3类：
轻型（或特性）
中间型
重型
轻度β地中海贫血（特质）发生在杂合子（β/β+或β/β0）患者中。这些患者通常无症状，仅患有轻度至中度小细胞性贫血。这种表型也可能在beta+/beta+的轻度病例中发生。
中间型beta-地中海贫血出现的一系列临床表现介于轻型和重型地中海贫血之间，由2个beta地中海贫血等位基因(beta+/beta0或beta+/beta+的严重病例)的遗传所致。
重型beta-地中海贫血（或库利贫血）发生在纯合子(beta0/beta0)或严重的复合杂合子(beta0/beta+)，导致严重的beta珠蛋白缺陷。 这些患者会出现严重贫血及骨髓增生极度活跃。重型beta-地中海贫血在1～2岁时就可出现严重的贫血症状伴输血性铁过载及铁吸收过多。患者可出现黄疸、腿部溃疡和胆石症（同镰状细胞病相类似）。常有脾大，可出现巨脾。可因发生脾脏滞留，从而使输注的正常红细胞被加速破坏。骨髓增生活跃可导致颅骨变厚及颊部隆起。长骨受累易发生病理性骨折并影响生长发育，且或可推迟或阻碍青春期发展。
心肌铁过载可能会导致心脏衰竭。典型的症状为肝铁质沉着，导致功能障碍和肝硬化。铁螯合治疗常是必需的。
地中海贫血的诊断
怀疑该病时，要进行溶血性贫血的评估。
外周血涂片
血红蛋白电泳
DNA检测（产前诊断）
当常规外周血涂片和全血细胞计数显示小细胞性贫血和红细胞计数升高时，常可检测到地中海贫血的特征性改变。如有需要，beta地中海贫血的诊断可以通过血红蛋白定量分析加以明确。无需干预。对于女性来说，怀孕可能会加重贫血。
有家族史、出现提示性的症状和特征或出现小细胞性溶血性贫血的患者，应考虑较严重的地中海贫血的可能。如果怀疑患有地中海贫血，则需要进行小细胞性贫血和溶血性贫血的实验室检查以及定量血红蛋白研究（血红蛋白电泳）。血清胆红素，血清铁及血清铁蛋白将有所增加。
在α-地中海贫血中，Hb F和Hb A2的百分比通常正常，单基因或双基因缺陷地中海贫血的诊断可通过基因检测进行。诊断通常是排除了其他原因引起的小细胞性贫血。
在重型beta-地中海贫血中，贫血较严重，血红蛋白常≤6g/dL (≤ 60 g/L)。红细胞计数相对于血红蛋白升高，并且细胞非常小。血涂片具有实际的诊断价值，可见大量有核幼红细胞、靶形红细胞、小淡染红细胞及嗜碱性点彩红细胞。
在血红蛋白定量分析中，Hb A2轻度升高仅能诊断轻度β地中海贫血。在严重的β-地中海贫血中，Hb F通常也升高，有时高达90%，而Hb A2通常升高至>3%。
当血红蛋白电泳上出现快速移动的Hb H或Bart碎片时，可诊断为Hb H病。特异的分子缺陷可以是特征性的，但其无法改变疾病的临床进程。
若因贫血进行骨髓检查（如，除外其他原因），可见红系增生明显活跃。
重型beta-地中海贫血的患者有时因其他原因行影像学检查，可发现慢性骨髓过度增生性改变。颅骨的皮质层变薄，颅骨板障增宽，板障小梁有阳光放射状线纹，以及颗粒状或磨玻璃样改变。长骨皮质层变薄，骨髓腔变宽，以及多部位的骨质疏松。椎体可能有颗粒状或磨砂玻璃样改变。指骨可能出现矩形或双凸形。胸部影像学可能揭示椎旁髓外造血的证据。
产前诊断和遗传咨询是胎儿有风险的患者的标准做法，可以指导重型α地中海贫血的胎儿治疗。
地中海贫血的治疗
常需输注红细胞，联合或不联合祛铁治疗
如果存在脾脏肿大，可行脾切除
若果可能的话，可行同种异基因干细胞移植。
Luspatercept 用于治疗输血依赖性beta-地中海贫血
轻型alpha-地中海贫血或beta-地中海贫血患者：不需治疗。
Hb H病：如果贫血严重或脾大明显，脾切除或可获益。
中间型beta-地中海贫血的患者应尽量减少输血，以避免铁过载。然而，对于严重的患者，通过间歇性输注红细胞从而抑制骨髓异常造血或可有效。在重型beta地中海贫血中，应根据需要进行输血以保持血红蛋白水平在9~10 g/dL (90～100 g/L)，并避免严重的临床表现。
为了防止或延迟因铁过载而引起的并发症，必须去除过量的（输血）铁（如，通过慢性 铁螯合疗法)。 螯合疗法通常在血清铁蛋白水平> 1000ng/mL(1000 mcg/L) 或在约1~2年内有输血计划时开始。脾切除术可能有助于减少脾明显肿大患者的输血需求。
Luspatercept 是一种可注射的重组融合蛋白，可抑制转化生长因子 beta 通路的信号传导。在一项针对 beta-地中海贫血患者的随机、安慰剂对照试验中，它使 21% 的患者的输血需求减少了 33%（与对照组的 4.5% 相比）。Luspatercept 是治疗依赖输血患者的一种选择（1)。
同种异体 干细胞移植 是唯一可治愈的方法，应在所有患者中评估其可行性。
治疗参考文献
1.Cappellini MD, Viprakasat V, Taher A, et al: A phase 3 trial of luspatercept in patients with transfusion-dependent β-thalassemia.N Engl J Med 382(13):1219–1231, 2020.doi: 10.1056/NEJMoa1910182
地中海贫血的预后
轻型alpha-和beta-地中海贫血的预期寿命同正常人相仿。Hb H病和中间型beta-地中海贫血的预后不定。
重型beta-地中海贫血的预期寿命将有所缩短，主要为慢性输血引发的并发症所致。
关键点
地中海贫血为至少一种珠蛋白多肽链(β、α、γ、δ)合成减少所致；其产生的异常红细胞呈小细胞性，形态常异常，并且由于非配对血红蛋白链的损伤(引起贫血)，容易发生溶血和无效的红细胞生成。
常见脾肿大，一般为巨脾，并可产生脾脏滞留而加速红细胞的破坏（包括输入的红细胞）。
由于铁吸收增加（由于红细胞生成缺陷）及频繁输血，常出现铁过载。
使用血红蛋白电泳或基因检测进行诊断。
如有需要可予输血，但需监测是否存在铁过载，并应用铁螯合剂进行治疗。
脾切除可以帮助脾脏肿大患者减少输血需求。
同种异基因干细胞移植为可治愈的治疗手段。
更多信息
以下英语资源可能会有用。 请注意，本手册对这些资源的内容不承担任何责任。
Cooley's Anemia Foundation：为地中海贫血患者提供全面的患者教育、支持和宣传
