镰状细胞病（一种血红蛋白病）导致慢性溶血性贫血，常见于非洲血统的人。镰状细胞性贫血是由血红蛋白（Hb）S 或 血红蛋白S -beta0-地中海贫血基因的纯合遗传引起的。镰状细胞病包括患有镰状细胞性贫血的个体以及患有 HbSC 病、HbS beta + 地中海贫血和其他罕见的镰状细胞病致病变异的个体。镰状红细胞可引起血管闭塞，且易造成溶血，从而导致严重的痛性危象、器官缺血和其他系统性并发症。其常发生急剧恶化（危象）。感染、骨髓再生不良、或肺部受累（急性胸部综合征）可急性进展且常是致命的。临床表现为贫血，且外周血涂片常可见镰状细胞。诊断需进行血红蛋白电泳。痛性危象发生时可应用止痛剂并给予其他支持治疗。偶需输血治疗。针对细菌感染的疫苗接种、预防性应用抗生素和积极地抗感染治疗可延长生存期。羟基脲可减少危象及急性胸部综合征的发生率。
血红蛋白病是影响血红蛋白分子的遗传疾病。血红蛋白S是第一个被发现的异常血红蛋白。血红蛋白S纯合子患者（约占美国非洲裔人群的 0.3%）患有镰状细胞性贫血；杂合子患者，即镰状细胞特征（约占美国非洲裔人口的8%），虽然不贫血，但有发生其他并发症的风险（1）。
参考文献
1.Centers for Disease Control and Prevention: Sickle cell disease (SCD): Data and statistics on sickle cell disease.Reviewed July 6, 2023.
镰状细胞病的病理生理学
血红蛋白（Hb）分子由多肽链组成，其化学结构受遗传因素调控。正常成人血红蛋白分子（Hb A）由alpha和beta的两对肽链构成。正常成人血液中还含有 ≤ 2.5％的血红蛋白A2（由alpha和delta链组成）和 < 1,4％的血红蛋白F（胎儿血红蛋白），其beta链的位置由gamma链替代（参见 妊娠的血红蛋白病).血红蛋白F在妊娠期间占主导地位，并逐渐降低，特别是在出生的头几个月中； 在某些血红蛋白合成障碍和 再生障碍性贫血、其他骨髓衰竭障碍，以及骨髓增生性肿瘤中，其浓度增加。
一些血红蛋白病导致的贫血，在纯合子中较为严重，而在杂合子中相对较轻。一些患者是2种不同血红蛋白病的复合杂合子且具有不同程度的贫血。
血红蛋白病根据电泳迁移率不同，以发现的顺序，按字母排列顺序排列命名（如A，B，C），尽管第一个发现的异常血红蛋白--镰状细胞性血红蛋白被命名为Hb S。 电泳迁移率相同而结构不同的血红蛋白则依据其发现所在的城市或地区来命名（如，Hb S 孟菲斯, Hb C 纽约哈林区）。 标准化描述患者的血红蛋白构成应将浓度最高的血红蛋白放在第一位（如，镰状细胞病中的AS）。
在美国，主要的贫血为基因突变引起的血红蛋白S或血红蛋白C病及地中海贫血。血红蛋白E病 在具有东南亚血统的人群中很常见。
在血红蛋白S病中，beta链第6个氨基酸上的谷氨酸被缬氨酸所取代。脱氧血红蛋白S 的溶解度比氧合血红蛋白A 低得多；在氧分压(PO2)较低的地方，它会聚合并形成一种半固体的凝胶，使红细胞(RBCs)变形成镰刀状。扭曲、缺乏弹性的红细胞粘附于血管内皮，引起炎症和血管收缩，堵塞小动脉和毛细血管，导致微血管和大血管梗塞（例如，引起 中风）。血管阻塞也会引起内皮损伤，从而导致炎症并可导致血栓形成。由于镰状红细胞比较脆弱，循环中的机械损伤可引发溶血（见溶血性贫血概述）。慢性代偿性骨髓功能亢进和缺血性损伤会导致骨骼变形。
急性加重
急性恶化（危象）可间歇性发作，常无明确原因。在某些情况下，危机或可由此引发：
发热
病毒感染
局部外伤
最常见的类型是血管闭塞危象（疼痛危象）；它是由组织缺氧引起的，导致缺血和梗死，通常发生在骨骼，也发生在脾脏、肺或肾脏。
在人细小病毒急性感染期间，骨髓红细胞生成减慢时可发生再生障碍危象，在此期间可能发生急性红细胞减少症。
急性胸痛综合征由肺部小血管闭塞引起，是常见的死亡原因，死亡率高达10%。其在各年龄层中均可发生，但在儿童中多见。反复发作以及其他因素易导致慢性 肺动脉高压。
隔离危机 通常发生于儿童，其脾脏尚未因反复脾梗塞而变得纤维化。 脾脏中镰状细胞的急性隔离会加剧贫血。
肝隔离可能发生在儿童或成人中，引起右上腹疼痛。肝脏会迅速扩大，并可能伴有肝内胆汁淤积和肾衰竭。
在年轻男性中，阴茎异常勃起，即一系列导致阴茎勃起功能障碍的并发症，最为常见。
并发症
杂合子
病理生理学参考文献
1.Naik RP, Smith-Whitley K, Hassell KL, et al.Clinical Outcomes Associated With Sickle Cell Trait: A Systematic Review. Ann Intern Med 2018;169(9):619-627.doi:10.7326/M18-1161
镰状细胞病的症状和体征
镰状细胞性贫血的诊断
DNA检测（胎儿期诊断）
外周血涂片
溶解试验
血红蛋白电泳（或薄层等电聚焦电泳）
试验类型的选择取决于患者的年龄。DNA检测可用于胎儿期诊断或者明确镰状细胞病的基因类型。新生儿筛查包括血红蛋白电泳。儿童和成年人的筛查及诊断试验包括外周血涂片、血红蛋白溶解度试验及血红蛋白电泳。
产前筛查
PCR（聚合酶链式反应）用于产前诊断时敏感度较高。 对于存在镰状细胞病风险的家族，建议进行该检查（如，夫妻有药物史或贫血家族史或相关的种族背景）。DNA样本可在怀孕的10～12周从绒膜绒毛中获得。也可在14～16周时检测羊水。遗传咨询对于诊断是很重要的。
新生儿筛查
建议进行普遍测试。镰状细胞病的检测通常是一系列新生儿筛查试验中的一项。为区分血红蛋白（Hb）F，S，A和C，建议使用醋酸或柠檬酸琼脂或薄层等电聚焦进行血红蛋白电泳，或通过高效液相色谱（HPLC）进行血红蛋白分馏。3～6个月时可能需要重复试验加以证实。在刚出生的数月内，HbS溶解度试验的结果是不可靠的。
儿童和成人的筛查和诊断
伴有镰状细胞病特征或家族史的患者应进行外周血涂片，血红蛋白（Hb）溶解度试验和血红蛋白电泳。
有症状和体征的患者提示存在该疾病或其并发症（如，生长发育不良、尤其是手指的急性和不明原因的骨痛、股骨头无菌性坏死、不明原因的血尿）；有正常血细胞贫血的非洲血统的患者（提别是存在溶血时）需进行溶血性贫血相关的实验室检查、血红蛋白电泳，并检查红细胞是否呈镰状。细胞是正细胞的（小细胞增多症提示同时患有 α 或 β 地中海贫血）。在外周血中常可见有核红细胞，且网织红细胞增多常≥10%。干染血涂片可出现镰状红细胞（新月形，常伴有长形或尖锐末端）。
By permission of the publisher.From Tefferi A, Li C.In Atlas of Clinical Hematology.Edited by JO Armitage.Philadelphia, Current Medicine, 2004.
纯合状态与其他血红蛋白病不同，电泳显示只有血红蛋白S和不同数量的血红蛋白F。杂合状态的区别在于电泳上血红蛋白A多于血红蛋白S。
明确诊断并不需要进行骨髓检查。如果是为了鉴别其他贫血，则表现为增生，以正常红细胞为主;严重感染或危象时，骨髓可发生再生障碍性贫血。 红细胞沉降率用来与其他疾病相鉴别时，（如，幼年型类风湿关节炎引起的手足疼痛）其值有所下降。
头颅X线检查偶可发现头颅板障的间距增宽和板障小梁有放射线纹。长骨常显示骨皮质变薄、密度不规则及髓管内新骨形成。
若出现无法解释的血尿，即使在不怀疑镰状细胞病的患者中，也应考虑镰状细胞样变的可能。
恶化的评估
若诊断明确的镰状细胞病出现急性恶化，包括出现疼痛、发热、或其它的感染症状，要考虑再障危象的可能，应进行全血细胞计数及网织红细胞计数。网织红细胞计数<1%提示再障危象，尤其当血红蛋白降至低于患者的基础水平时。当出现疼痛危象且不伴有再障危象时，白细胞计数增多且常伴左移，尤其是在细菌性感染期间。血小板计数通常会增加，但可能因急性胸痛综合症而下降。 血清胆红素通常增高（如，2～4mg/dL[34～68micromol/L]），尿中可能有尿胆素原。血管闭塞危象是一种临床诊断，无法通过特定的实验室检查结果来证实，但某些实验室检查结果可能表明症状的严重程度和失代偿的风险（例如血小板减少、网织红细胞减少、肝功能检查或肌酐升高、肌钙蛋白升高）。
若患者出现胸痛或呼吸困难，要考虑急性胸部综合征及肺栓塞的可能；应进行胸部X线检查及动脉氧饱和度测定。由于急性胸部综合征是镰状细胞病患者死亡的主要原因，因此早期识别和治疗至关重要。低氧血症或胸部X片见肺实质浸润提示急性胸部综合征或肺炎。无肺浸润的新发低氧血症可能提示肺栓塞。
伴有发热的患者，应考虑感染和急性胸部综合征，应进行血培养、胸部X线和其他相关的诊断性检查。
镰状细胞性贫血的治疗
广谱抗生素（针对感染）
镇痛剂和静脉补液（针对血管闭塞引起的痛性危象）
氧气（用于缺氧）
有时需要输血治疗
免疫治疗，补充叶酸及羟基脲（健康维持）
干细胞移植 （针对晚期并发症）
治疗包括定期的健康检查及针对并发症的特殊治疗。并发症以支持治疗为主。
入院指征包括疑似严重(包括全身性)感染、再生障碍性危象、急性胸部综合征，通常还有顽固性疼痛。仅有发热或不能作为入院指征。然而，急性起病及体温>38°C的患者应入院以便进行血培养，并可静脉予抗生素治疗。
抗生素
怀疑有严重细菌感染或急性胸部综合征的患者，应立即给予广谱抗生素。
镇痛药
疼痛危象可给予镇痛剂，如鸦片类药物。应谨慎使用哌替啶。非甾体抗炎药（NSAIDS）常用于欲减少阿片类药物的剂量时；然而，其在肾病患者中应慎用。
静脉水化
尽管脱水利于镰刀形成并可能引发危象，但在危象期间加强水化是否有临床疗效尚不明确。尽管如此，维持正常的血容量仍为治疗的首选。
吸氧
如果需要治疗缺氧，则给予氧气。
输血
输血在许多情况下被使用，但其疗效尚未进行系统研究。然而，慢性输血治疗可预防脑血栓的复发，特别是在儿童中，以使Hb S长期维持在30%以下。
在急性情况下，输血的具体指征包括
急性脾脏滞留
再障危象
心肺症状或体征（例如，高输出量心力衰竭、PO2 低氧血症 < 65 毫米汞柱）
术前使用
阴茎异常勃起
可受益于改善氧气输送的危及生命的事件（例如，败血症、严重感染、急性胸部综合征、中风、急性器官缺血）
有时怀孕
输血对简单的疼痛危象无效。
当目标是纠正贫血时，例如在再生障碍性贫血或脾gan隔离时，可以进行简单输血。
在其他严重急性事件如急性胸痛综合征或中风期间进行换血疗法，以降低Hb S百分比并预防缺血。如果起始时血红蛋白很低（<7g/dL [<70 g/L]），则不能在首次输注红细胞之前开始换血。部分换血疗法可以减少铁沉积及高黏滞血症。
根治性治疗
造血干细胞移植 仍然是治愈镰状细胞病的唯一方法。鉴于治疗相关性风险较大，它通常限于患有晚期并发症的患者。
增加血红蛋白F数量的基因疗法或基因编辑技术最近已经面世。该领域正在迅速发展，干细胞疗法治疗镰状细胞病的应用可能会继续扩大。
健康维持
在长期治疗中，以下措施可降低死亡率，尤其在儿童期时：
肺炎球菌、流感嗜血杆菌（失活，灭活）、脑膜炎球菌疫苗。还建议接种 COVID-19 和流感疫苗。RSV 疫苗接种可能对 60 岁以上的成年人有益。
应早期诊断和治疗严重的细菌感染
预防性应用抗生素，包括从4个月到6岁预防性持续口服青霉素。
应用羟基脲和补充叶酸
常用的药物是叶酸，每天1mg，口服。
羟基脲通过增加血红蛋白F并减少镰状细胞，减少疼痛危象（例如，约45％[1、2]）；它减少了急性胸部综合征和输血需求（2）。建议所有儿童都使用它，并且一般要持续到成年。在尚未服用羟基脲的成人中，它适用于有复发性疼痛危象或其他并发症的患者。羟基脲的剂量是可变的，可根据血细胞计数及副作用进行调整。 羟基脲导致中性粒细胞减少症和血小板减少症。 它也是一种致畸剂，在怀孕或计划怀孕期间不应给予女性。
另外三种药物可用于治疗镰状细胞病。L-谷氨酰胺和 crizanlizumab 都针对血管闭塞，在对照、随机研究中被发现可以减少疼痛危机 (3, 4)。L-谷氨酰胺被认为可以减少镰状红细胞中的氧化应激，而 crizanlizumab 抑制 P-选择素，这有助于镰状红细胞与血管内皮的粘附。Voxeloto抑制血红蛋白 S的聚合，稳定氧合血红蛋白，并在一项随机对照试验中显示可增加血红蛋白水平（5）。虽然这些药物被纳入镰状细胞病患者的治疗方案中，但有关其疗效的数据有限且相互矛盾。
经颅多普勒血流检查可以帮助预测儿童的中风风险，许多专家建议2岁到16岁的儿童应每年进行筛查。高风险儿童可以通过预防性、慢性换血疗法使Hb S保持占总血红蛋白<30％，从而从中获益；但治疗过程中常出现铁过载，必须进行筛查和治疗。
对于经常接受红细胞输注的患者，应考虑螯合疗法，以防止或延迟因铁过载引起的并发症。
治疗参考文献
1.Charache S, Terrin ML, Moore RD, et al: Effect of hydroxyurea on the frequency of painful crises in sickle cell anemia.Investigators of the Multicenter Study of Hydroxyurea in Sickle Cell Anemia. N Engl J Med 332(20):1317–1322, 1995.doi:10.1056/NEJM199505183322001
2.Rankine-Mullings AE, Nevitt SJ: Hydroxyurea (hydroxycarbamide) for sickle cell disease. Cochrane Database Syst Rev 9(9):CD002202, 2022.Published 2022 Sep 1.doi:10.1002/14651858.CD002202.pub3
3.Ataga KI, Kutlar A, Kanter J, et al: Crizanlizumab for the prevention of pain crises in sickle cell disease.N Engl J Med 376(5):429–439, 2017. doi: 10.1056/NEJMoa1611770
4.Niihara Y, Miller ST, Kanter J, et al: A phase 3 trial of l-glutamine in sickle cell disease.N Engl J Med 379(3):226–235, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1715971
5.Vichinsky E, Hoppe CC, Ataga KI, et al: A phase 3 randomized trial of voxelotor in sickle cell disease.N Engl J Med 381(6):509–519, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1903212
镰状细胞病的预后
纯合子患者的寿命已可稳定提高到 >50岁 (1, 2)。常见的死亡原因有急性胸部综合征、并发感染、肺栓塞、重要器官出现梗死、肺动脉高压以及慢性肾脏疾病。
预后参考
1.Platt OS, Brambilla DJ, Rosse WF, et al.Mortality in sickle cell disease.Life expectancy and risk factors for early death. N Engl J Med 1994;330(23):1639-1644.doi:10.1056/NEJM199406093302303
2.Wierenga KJ, Hambleton IR, Lewis NA.Survival estimates for patients with homozygous sickle-cell disease in Jamaica: a clinic-based population study. Lancet 2001;357(9257):680-683.doi:10.1016/s0140-6736(00)04132-5
关键点
血红蛋白S（Hb S）纯合子患者的β链异常，导致血红蛋白S聚合时红细胞脆弱、相对不灵活;红细胞可粘附于内皮，引起血管收缩和炎症，导致组织梗死，并容易发生溶血，引起贫血。
患者有多种急性恶化表现包括疼痛危象、滞留危象、再障危象和急性胸痛综合征。
长期的后果包括肺动脉高压、慢性肾脏疾病、中风、无菌性坏死及感染的危险性增加。
应用血红蛋白电泳加以诊断。
对于急性危象，使用阿片类镇痛药治疗疼痛，检查贫血恶化(提示再生障碍性危象或隔离危象)以及急性胸部综合征或感染的迹象，恢复正常的血管内容量。
通过疫苗接种和预防性应用抗生素预防感染；通过给予羟基脲来减少疼痛为向和疾病并发症的风险。
更多信息
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Sickle Cell Disease Association of America：为镰状细胞病患者提供全面的患者教育和支持，包括同伴指导
