Cushing综合征

在一些中心，测试开始于 24 小时测量尿游离皮质醇，该值升高 > 120 微克/24 小时 (>331 nmol/24 小时）在几乎所有库欣综合征患者中。 但是，许多UFC增高介于100和150mcg/24h（276和414nmol/24h）之间的患者只是有肥胖、抑郁、或多囊卵巢，而非Cushing综合征。正常范围可能因化验而异。

如患者的尿游离皮质醇非常高（超过正常上限4倍）可确定诊断。2～3次测定正常，则可排除该诊断。如为轻度增高则需要进一步检查，若临床怀疑时，即使检查结果正常亦需要进一步检查。

也应该做基线早晨（例如，上午9时）的血清皮质醇的测定。

地塞米松抑制试验的一种替代方法是，在午夜11时或12 时予 1mg，1.5mg或2mg的地塞米松口服，次晨8~9时采血测血清皮质醇。正常情况下，服药后次晨血皮质醇应被抑制到 < 1.8 mcg/ml (< 50 nmol/L)，而Cushing综合征患者几乎不被抑制。具有同等敏感性的另一个试验是每隔6小时口服地塞米松0.5mg，共持续2天（低剂量）。 总之，如血皮质醇水平不被小剂量地塞米松抑制，则库欣综合征可确诊，除非有理由怀疑地塞米松吸收或代谢异常。

若尿游离皮质醇检测及地塞米松抑制试验无法明确诊断，患者可住院测定午夜血清皮质醇，这样更有可能得出明确的结论。或者，更方便的做法是，患者可以在家中收集唾液皮质醇样本，并将其存放在冰箱中。血清皮质醇在清晨（上午6〜8am）的正常范围为5〜25mcg/dL（138～690nmol/L的），然后逐渐下降，至午夜时<1.8mcg/dL（<50nmol/L）。Cushing综合征患者上午的血清皮质醇水平偶可正常，但因失去正常的昼夜节律，以至午夜水平高于正常，24小时分泌总量增加。午夜唾液皮质醇水平的正常范围因检测而异。

血皮质醇假性增高见于先天性皮质类固醇结合球蛋白增多患者或正在接受雌激素治疗的患者，但这些患者的激素昼夜变化是正常的。

Cushing综合征的病因可通过ACTH测定来加以确定。无法检测到的水平表明主要由肾上腺原因引起。ACTH浓度高则说明病变在垂体或异位来源。如果ACTH能够测出，激发试验有助于鉴别Cushing病和异位性ACTH综合征，后者甚少见。

口服大剂量地塞米松（每6小时2mg，连续48小时）后，大部分Cushing病患者上午9时血清皮质醇下降>50%，但异位性ACTH综合征患者中极少下降。相反，在大多数库欣病患者中，促肾上腺皮质激素和皮质醇在去氨加压素（10 mcg IV，标准各不相同）的作用下会升高，但在异位促肾上腺皮质激素综合征患者中，这种情况很少见（见表格 库欣综合征的诊断测试）。促皮质素-释放激素 (CRH) 会引起促肾上腺皮质激素 (ACTH) 和皮质醇类似的升高，并已用于诊断测试；然而，其可用性有限。

另一种定位方法更准确，但侵入性更强，即插入双侧岩静脉（引流垂体），在静脉推注 10 mcg 剂量的去氨加压素 5 分钟后测量这些静脉中的促肾上腺皮质激素 (ACTH)。如ACTH的中心外周比>3，可排除异位性ACTH综合征，若该比例<3则提示需要寻找ACTH的来源。

如果ACTH水平和激发试验提示病变在垂体，应进行垂体影像检查；用钆（gadolinium）增强的MRI最精确，但有些微腺瘤在CT上较明显。如果实验室检查提示非垂体病变，影像检查应包括胸部、胰腺和肾上腺部位的高分辨率CT检查；闪烁扫描或使用放射性标记的奥曲肽的PET扫描，或优选使用68多肽镓PET，偶尔使用氟脱氧葡萄糖（FDG）-PET扫描。可能需要进行岩下窦采样以区分垂体源的和异位源的病变。

儿童Cushing病患者的垂体瘤体积很小，MRI通常也不能发现。此时，从岩窦取血检查特别有价值。对于孕妇，MRI优于CT，应可避免胎儿受到辐射。

分泌过量ACTH的垂体瘤可通过手术或辐射清除。如影像检查未发现肿瘤，但病变可能在垂体，可考虑全垂体切除，特别是老年患者。较年轻的患者（包括儿童和青少年）可能接受垂体的超高压照射，剂量为 45 Gy（格雷）。但对于儿童患者，照射可减少生长激素的分泌，有时可引起性早熟。在特殊的中心，一束聚焦的放射治疗可以作为单一剂量（放射外科）。 或者，如果可用，可以使用质子束疗法。 从照射到出现疗效有时需要数年。

研究表明，轻度持续性或复发性疾病的可能会从抑制ACTH分泌的药物中受益，包括生长抑素类似物帕瑞肽和多巴胺 激动剂卡麦角林。然而，高血糖是帕瑞肽的显着副作用。另外，皮质类固醇受体阻滞剂米非司酮也可使用。糖皮质激素受体拮抗剂米非司酮使血清皮质醇增高，但阻断皮质类固醇的作用，可导致低钾血症。

有些垂体性肾上腺皮质功能亢进患者，垂体探查术（如能找到腺瘤即切除）和放射治疗对他们都无效；或手术治疗不成功且无法进行放疗，此时可考虑双侧肾上腺切除。术后需终身用皮质类固醇替代。

肾上腺皮质肿瘤的治疗方法为手术切除。患者在术中和术后都需使用可的松，因为他们肾上腺皮质中的正常组织已受抑制而萎缩。

良性腺瘤可以通过腹腔镜切除。

对于多结节性肾上腺增生，可能需要双侧肾上腺切除术但， 在某些情况下，单独切除较大的肾上腺可能是有效的。即使在假定的全肾上腺切除术后，也有少数患者出现功能再生。

异位ACTH综合征的治疗为切除产生ACTH的非垂体肿瘤。但有些患者的肿瘤为弥漫性，无法切除。肾上腺酶抑制剂，如美替拉酮500 mg 口服，每日 3 次（每日总量最高可达 6 g），通常可控制严重的代谢紊乱（例如 低钾血症）。每日口服 400 至 1200 毫克酮康唑和每日分剂量口服最高达 1200 毫克的左酮康唑也可阻断皮质类固醇合成，但它们可能会导致肝毒性、QT 间期延长导致心室节律紊乱和 Addisonian 症状（例如，虚弱、疲劳、直立性低血压、色素沉着过度）。

米非司酮也可用于治疗异位 ACTH 综合征；然而，由于它阻断皮质醇的作用但不会降低血清水平，因此监测其使用可能存在问题。

在紧急情况下，胃肠外依托咪酯可使血清皮质醇迅速下降，但其使用需要仔细监测。

对于播散性促肾上腺皮质激素（ACTH）产生类癌或其他神经内分泌肿瘤，可能需要进行双侧肾上腺切除术。

有时异位ACTH分泌肿瘤对长效生长抑素类似物(如奥曲肽和/或其他)有反应，尽管用药>2年，需密切随访，因为可能出现轻度胃炎、胆结石、胆管炎和吸收不良。

有时在双侧肾上腺切除后，垂体继续增大，ACTH及其前体的分泌大量增加，引起重度色素沉着，这种情况称为Nelson综合征。在接受肾上腺切除术的患者中，约20%至25%的患者会出现这种情况 (1)。如果患者在肾上腺切除术时接受预防性垂体放射治疗，风险可能会降低，但大多数中心只是定期对垂体进行频繁扫描并定期评估促肾上腺皮质激素 (ACTH) 水平。

垂体照射有可能降低这一危险。虽然照射可阻止垂体瘤继续生长，但许多患者仍需进行垂体切除术；其指征与其他垂体肿瘤相同——肿瘤体积增大侵犯周围组织结构，造成视野缺损，压迫下丘脑，或有其他并发症。

如果在双侧肾上腺切除术时未进行放射治疗，则可进行放射治疗。在常规外照射治疗后，如病灶距离视神经与视交叉有一定合理的距离，可再行立体定向放射治疗。

1. 1.Reincke M, Albani A, Assie G, et al.Corticotroph tumor progression after bilateral adrenalectomy (Nelson's syndrome): systematic review and expert consensus recommendations. Eur J Endocrinol 2021;184(3):P1-P16.doi:10.1530/EJE-20-1088