疼痛的治疗

这 口服途径 如果患者能够耐受口服药物，阿片类药物可用于治疗急性疼痛.

对于长期使用的患者，首选口服制剂或经皮肤途径给药，在使用中，两者均有效且能保持稳定的血药浓度。口服或经皮的缓释制剂可以减少给药次数，这一点尤其重要，因为这样可以提供整晚的镇痛效果。

芬太尼经粘膜（舌下）给药制剂已上市。 锭剂用于儿童镇静以及治疗癌症患者和以前服用过阿片类药物的患者的突发性疼痛。

静脉途径给药能很快达到血药浓度，因而起效快，但持续时间短。血药浓度有较大波动（快速推注效应），可导致早期达到血药浓度峰值时的毒性反应和后期药效衰退后的暴发性痛。持续静脉滴注，有时可配有剂量自控装置，可以避免该类不良作用，但需要昂贵的滴泵，该方法在术后镇痛最常应用。

肌注途径提供的镇痛时间比IV更长，但会疼痛，吸收可能不稳定；不建议使用，除非预期使用单一剂量且患者没有静脉注射途径。

椎管内 阿片类药物（例如，吗啡 5 至 10 毫克硬膜外或 0.5 至 1 毫克鞘内治疗急性疼痛）可以提供缓解，当使用亲水性药物（如吗啡）时，缓解时间更长；它们通常在围手术期使用。植入式输液装置可以提供长期的椎管内输液，通常用于癌症相关的疼痛。这些装置也可与其他药物（例如，局部麻醉剂、可乐定、齐考诺肽）一起使用。

尤其对于癌痛，可以使用长期持续的皮下注射。

初次使用阿片类药物的患者的初始剂量通常是立即释放制剂的最低起始剂量，并以实际中最小的剂量逐渐增加，直到令人满意的镇痛或不良反应限制治疗。长效阿片类药物不宜用于未接受阿片类药物的患者的一线治疗，也不应处方用于间歇性使用。

疼痛治疗时常同时使用非阿片类镇痛药物（如，对乙酰氨基酚、NSAIDs等）。使用含有两种药物的剂型比较方便，但非阿片类药物可能会限制阿片类药物的加量。

由于老年人对阿片类药物比较敏感及比较容易产生不良反应，第一次使用阿片类药物的老年病人和年轻人相比，尤其需要减少剂量。对于新生儿，尤其是早产儿，由于其药物的代谢通路还未完善，对阿片类药物也是十分敏感的。

当对阿片类药物相对未使用过的患者肠胃外给予阿片类药物时，会监测镇静和呼吸频率。阿片类药物治疗，特别是对于阿片初治患者，应该从短效药物开始，因为许多长效类阿片药剂量较高，其副作用(包括严重的副作用，如呼吸抑制)持续时间更长。

对中等程度的间歇性疼痛，可临时服用阿片类镇痛药。对严重疼痛或持续性疼痛，则予常规给药，而不是疼痛时临时给药。另外在治疗癌痛时，可以根据需要临时加药。在治疗慢性非癌性疼痛时，根据个体化决定给药剂量。

患者自控镇痛 当疼痛严重或口服镇痛药不足时，它提供了一种安全、灵活的方法来在医院环境中使用阿片类药物。医师在设定的时间间隔（通常为 4 小时）内控制推注的量和间隔以及可用的最大剂量；这个最大剂量称为锁定剂量。 当患者按下按钮时提供推注剂量（例如，吗啡 1 mg 或氢吗啡酮 0.2 mg，每 6 分钟一次）。作为安全措施，如果自上次给药后没有超过设定的时间间隔，或者如果在设定的时间段内达到了累积锁定剂量，则在按下按钮时不会给药推注剂量。仅允许患者按下给药按钮。如果患者因为药物或医疗状况而被镇静，他们不会足够警觉按下给药按钮，从而增加了另一层安全。

有时，可以考虑基线输注（例如，吗啡 0.5 至 1 毫克/小时），但如果与患者自控的阿片类药物联合使用，出现不良反应的风险会更高。因此，在这种情况下应谨慎使用基线输液，并且应仅用于足够警觉以管理患者自控镇痛并且仅在需要时使用的患者。 对于先前使用过阿片类药物和慢性疼痛的患者，需要一较高的单次给药剂量和基线剂量，根据患者的反应进一步调整输注剂量。

痴呆病人和幼童不能使用病人自控镇痛装置，但青少年是可以的。

治疗 慢性疼痛 只有在尝试了其他选择但无效时才应使用阿片类药物。在长期治疗中，阿片类药物的有效剂量可持续较长时间。 有些病人需要间歇的逐步增加剂量，特别是在提示疼痛加重的生理改变下（如，进展性的新生物）。在这种情况下，对耐药性的畏惧不应该限制早期积极合理使用阿片类药物。

在所有处方阿片类药物中，美沙酮的阿片类致死率（按处方）最高。只能由受过使用培训的从业人员开处方。美沙酮的药代动力学是可变的。 美沙酮应小剂量开始，密切监测其使用，并缓慢增加剂量（≤一次/周），尤其是在不受监控的门诊环境中。由于美沙酮可延长心脏QT间期，因此应在开始使用美沙酮之前以及美沙酮剂量发生显著变化之前和之后，通过ECG评估QTc间期。美沙酮在服用其他可能影响QT间期的药物的患者中应格外谨慎。

如果之前足量的剂量已不足以控制疼痛，必须增加药物剂量来控制疼痛。

在未接受阿片类药物治疗的患者中，治疗开始时常见的不良反应包括

• 镇静和精神混浊

• 恶心和呕吐

• 便秘

• 瘙痒

• 呼吸抑制

• 肌阵挛

一般，药物需经过4～5个半衰期后才能达到稳态血药浓度，因此，半衰期长的药物（尤其是左啡诺和美沙酮）在血药水平上升过程中有出现迟发型毒性反应的危险。缓释剂型的阿片类药物需好几天才能到达稳态血药浓度。

在老年人中，阿片类药物有更多的副作用（常见的有便秘、镇静作用、精神恍惚等）。跌倒是中老年人的特有的风险。在前列腺良性增生的患者中，可能引起尿潴留。

在下列特定的患者身上，应慎用阿片类药物：

• 肝脏疾病，因为药物代谢延迟，特别是缓释剂

• 慢性阻塞性肺病（COPD），可能引起呼吸抑制

• 未治疗的阻塞性睡眠呼吸暂停，由于呼吸抑制是一种风险

• 神经系统疾病，如痴呆和脑病，有产生精神错乱的风险

• 严重肾功能不全，代谢产物可能聚集引起问题（芬太尼和美沙酮最不容易引起代谢产物聚集）

镇静剂 常见。开始阿片类药物治疗或增加药物剂量后的一段时间内，患者应避免驾驶，并应采取预防措施，以防止跌倒和其他事故，直到他们能够判断药物对他们进行此类活动的能力的影响为止。如果患者过度或持续镇静，应指示患者和家属联系其医生。 如果镇静作用影响到生活质量，应间断使用兴奋剂（如，在家庭聚会前或其他需要保持清醒的场合），也有些患者需要规律使用。可能有效的药物是

• 哌甲酯（每天一次或两次口服5至10mg，每3天滴定5 mg，最大剂量为40 mg）

• 右旋安非他明（初始剂量为2.5毫克，每天一次或两次口服）

• 莫达非尼（最初口服100mg，持续3-7天，然后每天口服200mg）

一般，这类药物在早上及以后需要时服用。利他林的最大剂量每天不超过60mg。对于一些患者，含咖啡因的饮料提供了足够的刺激。兴奋剂也可以增强镇痛作用。

大多数药物过量 或有 呼吸抑制的患者是滥用药物（未按规定服用）或服用大剂量（> 100 OMME）的缘故。然而，大多数阿片类药物过量是无意的，当阿片类药物剂量低（<20 OMME）时，会发生呼吸抑制。

服药过量或呼吸抑制的风险更高，当患者

• 服用其他镇静剂，例如苯二氮卓类药物、肌肉松弛剂、加巴喷丁和酒精（苯二氮卓类药物的风险最高，如果可能，不应与阿片类药物一起使用）

• 有影响肝或肾代谢的合并症

呼吸抑制的危险因素包括

• 中风、肾病、心力衰竭或慢性肺病史

• 未经治疗或治疗不足的阻塞性睡眠呼吸暂停或慢性阻塞性肺病 (COPD)

• 物质使用障碍

• 精神异常

• 同时使用一些常见的精神药物

• 使用长效阿片类药物，大剂量阿片类药物（> 100 OMME）或美沙酮

应控制可改变的致过量或呼吸抑制的危险因素； 策略包括

• 治疗睡眠呼吸暂停

• 建议患者在服用阿片类药物时不要饮酒

• 尽可能不同时处方苯二氮卓类药物和阿片类药物

• 尽可能不处方长效阿片类药物

• 只有在接受美沙酮的独特不良反应方面的培训后才能开药

• 使用过量或严重阿片类药物引起的呼吸抑制的风险指数评估过量或严重的阿片类药物引起的呼吸抑制的风险（RIOSORD)

如果患者服用过量药物或呼吸抑制的风险增加，医生应与他们及其家人讨论风险，并为他们开纳洛酮处方。如果患者正在接受长期阿片类药物治疗，医生应通过知情同意程序解释长期阿片治疗的潜在危害和益处。

恶心 可以用以下方法之一治疗：

• 每 6 小时口服羟嗪 25 至 50 毫克

• 胃复安10～20mg口服，每6小时1次

• 止吐吩噻嗪（例如，丙氯拉嗪 10 mg 口服或 25 mg 每 6 小时直肠给药）

• 昂丹司琼4 mg口服或静脉注射，每8小时一次

瘙痒是由组胺释放引起的，可以通过抗组胺剂来缓解（例如，苯海拉明，25〜50mg口服或静注）。 在硬膜外或肠胃外使用阿片类药物引起顽固性瘙痒的住院患者中，纳博啡2.5~5mg静脉使用，每4小时1次，通常比苯海拉明或羟嗪更有效。

在用药一段时间后，病人出现便秘比较常见。 当开始使用阿片类药物时，应考虑对所有患者进行预防性治疗，尤其是易感患者（例如，老年人，行动不便的患者）。 应增加膳食纤维和液体量（但很少单独添加），并且用药之初，应每天服用刺激性泻剂（如番泻叶）和/或渗透性泻剂（如聚乙二醇）。如果需要，也可以使用专门针对阿片类药物所致便秘的药物（2)。 有效药物包括

• 外周作用的类阿片受体拮抗剂（PAMORA），例如纳洛西酚25 mg po qd（早晨）和甲基纳曲酮（sc）12 mg/0.6mL或450 mg po qd

• 氯通道激动剂（活化剂），如鲁比前列酮（口服）24 mcg po bid

PAMORA和氯通道激动剂均可在阿片类药物治疗过程中用于非癌性疼痛。 目标应该是每天服用药物，至少每隔一天排便一次。 如果没有排便，应在第二天晚些时候采取其他措施（例如比沙可啶，镁乳，柠檬酸镁，乳果糖，灌肠剂）。持续便秘时，可服用柠檬酸镁240mL，每天1次，乳果糖15mL一天两次，或异丙氧基乙醇（剂量根据需要调节）来治疗。有些病人需要定期的灌肠剂。

患者在几天内就会对阿片类药物引起的镇静作用、精神恍惚和恶心等不良反应产生耐受，但是对阿片类药物引起的便秘和尿潴留等不良反应的耐受性产生的更慢。任何不良反应都可能在某些患者身上持续存在，其中便秘更易持续存在。

对于尿潴留患者，可采用双段排尿或在排尿时运用Credé法。部分患者服用α-肾上腺素受体阻滞剂，如坦索罗辛0.4 mg po qd（起始剂量）可能有帮助。

神经内分泌影响，特别是可逆的性腺功能减退。神经内分泌症状可包括疲劳、性欲减退、因性激素水平低而不孕不育、女性闭经。雄激素水平低也会导致骨质疏松。长期接受阿片类药物治疗的患者需要进行间歇性骨密度检测。

(参见 Centers for Disease Control and Prevention: 2019 Annual surveillance report of drug-related risks and outcomes—United States. Surveillance special report. Centers for Disease Control and Prevention, U.S. Department of Health and Human Services.)

阿片类药物是美国意外死亡和致命药物过量的主要原因。当阿片类镇痛药与苯二氮卓类药物一起使用时，致命药物过量的风险显著增加。 此外误用、转用和滥用率（异常吸毒行为）正在增加。

阿片类误用可能是有意或无意的。它包括任何违背医学指导或脱离处方规定的用药。

转用 包括出售或给予处方药给他人。

滥用 指的是娱乐性或非治疗性使用阿片类药途（例如，用于产生欣快或其他精神效果）。

长期服用阿片类药物治疗慢性疼痛的患者中，多达三分之一的人可能误服处方的阿片类药物（不按医嘱使用）或滥用它们。

成瘾, 通常表示因控制力受损和渴求，尽管有危害和不良后果，仍难以抑制地使用。对成瘾的一些定义包括耐受性（随着时间的推移，需要越来越高的剂量来维持相同的镇痛水平和疗效）和戒断（停药或引起戒断症状的剂量显著减少）。然而，这两个特征都是阿片类药物治疗的预期生理效应，因此在定义阿片类药物成瘾方面没有用处。

阿片类药物使用障碍 比成瘾这个词更可取。阿片类药物使用障碍的定义是非医疗目的强制性的、长期的自我给药，造成重大的损害或痛苦。精神疾病诊断与统计手册，第五版（DSM-5）提供了诊断该疾病的具体标准。如果阿片类药物的使用模式导致临床严重损害或痛苦，并且如果在12个月期间观察到以下≥2种情况：

• 使用超出规定的较大量或较长时间的阿片类药物

• 持续渴望或试图减少或控制阿片类药物的使用

• 花费大量时间试图获得或使用阿片类药物或从其影响中恢复

• 渴望或有强烈的欲望或冲动使用阿片类药物

• 反复使用阿片类药物导致无法履行工作、家庭或学校的义务

• 尽管阿片类药物的使用导致或加剧了持续或反复的社会或人际问题，但仍继续使用阿片类药

• 因阿片类药物而放弃或减少重要的社交、工作或娱乐活动

• 在身体危险的情况下继续使用阿片类药物

• 尽管阿片类药物引起或恶化了持续或反复的身体或心理障碍，但仍继续使用阿片类药

• 对阿片类药物有耐受性

• 有阿片类戒断症状

在适当的医疗监督下服用阿片类药物的患者预计会出现耐受性和戒断（继发于身体依赖）。因此，在阿片类治疗药物管理的患者中，这些发现不属于阿片类使用障碍标准的一部分。

阿片类药物使用障碍的风险取决于使用频率和剂量 (3)：

• 0.004％：不经常使用阿片类药物

• 0.7％：使用低剂量的阿片类药物（<36mg/d OMME）

• 6.1％：使用大剂量阿片类药物（> 120mg/d OMME）

• 2％至15％：在其他研究中（未按剂量分层）

当考虑使用阿片类药物治疗，特别是长期治疗时，临床医生应评估患者对滥用和转用的风险，并忠告他们避免有意或无意的误用。在开始使用阿片类药物之前，临床医生应获得知情同意并评估患者发生阿片类药物使用障碍的风险。

发生阿片类药物使用障碍的危险因素包括

• 酒精或药物滥用史

• 酒精或药物滥用家族史

• 重要的精神异常（过去或现在）

• 使用精神药物

• 年龄小于45岁

筛查工具可以帮助识别阿片类药物使用障碍风险较高的患者； 阿片类药物风险工具（ORT）可能是最好的。但是，没有任何风险评估工具足以确定使用阿片类药物治疗患者是安全的还是低风险的。因此，所有接受阿片类药物治疗的患者在治疗期间应密切监测，以确保安全使用阿片类药物治疗。

常规监测应包括定期进行不通知的尿液筛查，以检查是否存在处方药和未使用非法药物。

未经通知的筛检更有可能识别异常使用或滥用，但要纳入诊所的工作流程则更具挑战性。当前的建议是对尿液中的药物进行如下筛查：

• 初次处方时

• 至少每年一次

• 如果风险高或出现问题，则更频繁

应使用国家处方药监测项目（PDMPs）提供的信息来审查患者的受控药物使用史。 当前的建议包括使用 PDMP 进行常规筛查，如下所示：

• 最初处方阿片类药物时

• 每次按规定续开药物时或至少每3个月一次

常规查询PDMP可帮助临床医生确保患者使用单一处方医生和药房。

即使存在发生阿片类药物使用障碍的风险因素，仍可适当治疗；但临床医生应该采取更严格的措施以防止滥用和成瘾 (4)。措施包括：

• 仅开少量处方（需要经常随访就诊以续开药物）

• 尿液药物筛查以监测治疗依从性（即，确认患者正在服用药物且未转移药物）

• “丢失”的处方不再补开

• 通过改变阿片类药物制剂的配方，已开发出可咀嚼或压碎和注射口服制剂的方式来制止滥用

• 考虑可用于镇痛并对镇静和呼吸抑制风险具有上限效应的丁丙诺啡制剂——这些特性使其成为治疗任何阿片类药物使用障碍的有效方法

医生可能需要把有问题的患者推荐给疼痛专科医生或在疼痛管理方面有经验的药物使用专家。

首次处方阿片类药物时，临床医生应向患者提供相关信息。临床医生还要求患者签署一份合同，详细说明为确保安全使用正在进行的处方而采取的措施，以及表明异常使用、滥用、滥用或转移（即阿片类药物逐渐减少）的病史或评估（如尿药筛查、处方药监测）的后果。临床医生应仔细检查与患者的合同，以确保他们了解所需内容。在患者服用阿片类药物之前，需要签署并同意合同。还应告知患者继续使用非阿片类药物的疼痛管理策略，并可以将其转介给药物使用专家。

如果患者出现阿片类药物使用障碍，则由处方医生负责提供和安排循证治疗（通常是丁丙诺啡或美沙酮加认知行为疗法的药物辅助治疗）。

为了避免被别人误用，患者应将阿片类药物放置于一个安全的地方，并将未使用的药物送回药店处理。

所有患者应被告诫有关阿片类药物和酒精或抗焦虑药联合使用的风险及并被告知如何进行剂量的自我调节。

这类阿片样物质能与阿片受体结合，但几乎没有激动作用。它通常用于逆转阿片类药物使用过度时的症状，尤其是呼吸抑制。

静脉给药纳洛酮后<1分钟内就能起效，肌注则起效稍慢。纳洛酮也可舌下给药或气管内给药。作用持续时间约1至2个小时。但是，阿片类药物引起的呼吸抑制时间通常较其起拮抗作用的时间长，因此需重复多次给予纳洛酮，同时需密切监测。

阿片类使用过度时，可给予纳洛酮0.4mg静注，每2～3分钟一次(滴定到充分呼吸，而不是清醒)。如果需要重复给药，可以增加给药剂量(每次给药最多2mg）。如果给予10 mg后无反应，则应重新考虑阿片类药物毒性的诊断。

对于长期使用阿片类药物治疗的患者，只需能逆转呼吸抑制的剂量而且在使用时应特别谨慎以防突然出现戒断症状和疼痛复发。

纳洛酮还可以作为鼻喷雾剂和自动注射器（IM）使用。对于鼻喷雾剂，以单次喷雾（0.1mL中的2或4mg）喷入一个鼻孔。对于自动注射器，剂量为2 mg IM或sc注射到大腿前外侧（如有需要透过衣服）。

纳美芬与纳洛酮类似，但其作用持续时间约4至8个小时。纳美芬偶尔用于以确保延长逆阿片类药物的作用。

纳曲酮，一种口服吸收的阿片类受体拮抗剂，通常用于阿片或酒精成瘾的辅助治疗。它作用时间长，耐受性好。

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