系统性硬化症是一种罕见的慢性全身性风湿病，病因不明，以皮肤、关节和内脏（尤其是食道、下消化道、肺、心脏和肾脏）的弥漫性纤维化和血管异常为特征。常见的症状包括雷诺综合征、多关节痛、吞咽困难、胃灼热、肿胀，最终皮肤增厚和手指挛缩。肺、心脏和肾脏的受累是造成死亡的主要原因。诊断是临床性的，但实验室检查有助于诊断并帮助推测预后。具体的治疗是基于症状和特定的器官受累。
系统性硬化症在女性中比男性更常见，一项系统评价指出，女性的发病率高出 5 倍（1）。高发于20～50岁人群，儿童少见。
参考文献
1.Bairkdar M, Rossides M, Westerlind H, Hesselstrand R, Arkema EV, Holmqvist M.Incidence and prevalence of systemic sclerosis globally: a comprehensive systematic review and meta-analysis. Rheumatology (Oxford).2021;60(7):3121-3133.doi:10.1093/rheumatology/keab190
系统性硬化症的分类
系统性硬化症被分类为
局限性皮肤系统性硬化症（CREST综合征）
弥漫性皮肤系统性硬化症
系统性硬化症正弦硬皮病
在局限性皮肤系统性硬化症（CREST综合征 - 皮肤钙质沉着症、雷诺现象、食道运动障碍、硬化性指关节炎、毛细血管扩张症），患者出现面部及肘部和膝盖远端皮肤增厚，也可能出现胃食管反流病。这种类型的特征在于进展缓慢并且通常并发肺动脉高压。
在 弥漫性皮肤系统性硬化症，中，患者的皮肤受累范围比局限性皮肤病变的患者更广泛，且更接近近端。他们还患有雷诺综合征和胃肠道并发症。这个子集可能会迅速进化。 间质性肺病 和硬皮病肾危象是主要的并发症。
在系统性硬化硬皮病中，患者具有系统性硬化相关抗体和疾病的内脏表现，但没有皮肤增厚。
系统性硬化症的病因
免疫机制和遗传在病因学中起作用。
一些药物与系统性硬化症样综合征相关，如氯乙烯、博来霉素、戊唑辛、环氧芳羟和污染的菜子油、l-色氨酸。
系统性硬化症的病理生理
病理生理过程包括血管损伤和纤维化过程的激活；多种组织内胶原及其他细胞外蛋白产生过多。
在系统性硬化症中，皮肤在网状真皮中形成更紧密的胶原纤维，表皮变薄，网状突起（伸入下方结缔组织的上皮延伸）丢失，以及真皮附件萎缩。 真皮和皮下组织内T淋巴细胞大量聚集，发展成广泛的纤维化。指尖部毛细血管袢扩张及正常血管消失。在四肢末端，滑膜、皮肤和关节周围软组织可发生慢性炎症和纤维化。
食管运动受影响，食管下端括约肌功能不全；导致胃食管反流和继发性狭窄。小肠黏膜肌层变性，导致结肠和回肠形成假性憩室。肺间质或支气管周围纤维化或肺小血管内膜增生的发生长期存在最终可导致肺动脉高压。弥散性心肌纤维化或心脏传导异常可发生。肾脏的小叶间和弓形动脉内膜增生导致肾脏缺血和高血压。
系统性硬化症的严重程度和进展情况各不相同，从全身性皮肤增厚伴迅速进展且经常致命的内脏受累（弥漫性皮肤系统性硬化症）到孤立性皮肤受累（通常仅累及手指和面部）和缓慢进展（通常几十年）不等。后一种形式称为局限性皮肤系统性硬化症，包括CREST综合征。此外，系统性硬化症可能与其他系统性风湿性疾病重叠，例如硬化皮肌炎（皮肤紧绷和肌肉无力，与 特发性炎性肌病难以区分） 和 混合性结缔组织病。
系统性硬化症的症状和体征
系统性硬化症最常见的初始症状和体征是雷诺综合征（Raynaud syndrome）和远端肢体（肿胀的手指）的隐蔽性肿胀，手指皮肤逐渐增厚。多关节痛也很明显。 消化道不适（如胃灼热、吞咽困难）或呼吸系统并发症（如呼吸困难）偶可成为首发症状。
皮肤和指甲表现
皮肤肿胀常为对称性，并逐步发生硬化。受累范围可仅限于手掌和手指（肢端硬化），也可影响整个身体。皮肤最终变得紧绷，有光泽，色素沉着或色素沉着；脸变得像面具一样，有一个小而狭窄的鼻子和一个鱼嘴的样子。毛细血管扩张可能出现在手指、胸部、面部、嘴唇和舌头上。然而，在一些患者中，几年后皮肤会有不同程度的软化。
皮下钙质沉着通常见于指尖和骨隆突的上方。
手指溃疡常见，尤其见于指尖以及指关节或钙化结节上面。
牙龈和牙周疾病以及脱发很常见。
甲褶的毛细血管显微镜下显示毛细血管袢扩张与正常血管消失。
这张照片显示了晚期有光泽和增厚的皮肤，伴随着因紧绷产生的正常纹路消失，称为硬皮病。
By permission of the publisher.From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum.Edited by M Feldman.Philadelphia, Current Medicine, 1996.
在这张照片中，整个胸部僵硬、紧绷的皮肤也延伸到两侧的肩膀上，导致肩膀活动范围的丧失。
By permission of the publisher.From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology.Edited by G Hunder.Philadelphia, Current Medicine, 2005.
在这张照片中，皮肤的硬化和收紧导致脚趾自己卷曲。
DR P.MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
这张照片显示了系统性硬化症患者前臂紧绷、紧实、有光泽的皮肤。
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
这张照片显示了晚期有光泽和增厚的皮肤，伴随着因紧绷产生的正常纹路消失，称为硬皮病。
By permission of the publisher.From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum.Edited by M Feldman.Philadelphia, Current Medicine, 1996.
在这张照片中，整个胸部僵硬、紧绷的皮肤也延伸到两侧的肩膀上，导致肩膀活动范围的丧失。
By permission of the publisher.From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology.Edited by G Hunder.Philadelphia, Current Medicine, 2005.
在这张照片中，皮肤的硬化和收紧导致脚趾自己卷曲。
DR P.MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY
这张照片显示了系统性硬化症患者前臂紧绷、紧实、有光泽的皮肤。
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
关节表现
By permission of the publisher.From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology.Edited by G Hunder.Philadelphia, Current Medicine, 2005.
多关节痛和轻度的关节炎多见。可见手指、腕和肘关节的屈曲变形。
在关节、腱鞘和大的滑囊部位可产生骨摩擦音。
消化系统表现
心肺表现
肾脏表现
可能会发生严重的，通常是突发性的肾脏疾病（硬皮病肾危象），最常见于通常有弥漫性皮肤硬皮病和RNA聚合酶III抗体的患者的头4至5年。 通常为突发的或恶性高血压的先兆，表现为血栓性微血管溶血性贫血。 它也可以在没有急性高血压或系统性硬化硬皮病的情况下发生，因此需要临床考虑来进行诊断。
糖皮质激素是发生硬皮病肾危象的危险因素。
系统性硬化症的诊断
抗体检测
临床标准
系统性硬化症应考虑雷诺综合征，典型的肌肉骨骼或皮肤表现，或不明原因的吞咽困难，吸收不良，肺纤维化，肺动脉高压或心肌病患者。 对于有不明原因的内脏疾病（如，肺动脉高压）的患者，应考虑系统性硬化症伴硬皮病的诊断。 系统性硬化症的诊断在典型表现如雷诺综合征（甲襞毛细血管异常）、吞咽困难和皮肤增厚的患者中是很明显的。然而，在一些患者中，无法进行临床诊断；确证性实验室检查可增加患病的可能性，但缺乏一些实验室和物理检查结果并不排除这种可能性。
抗体检测
检测抗体最具成本效益的方法是首先检测抗核抗体（ANA）、抗Scl -70、抗着丝粒抗体和抗U3 RNP抗体；如果结果为阴性，则应根据临床表现考虑检测其他抗体。
抗核抗体（ANA）存在于 ≥90％患者，通常具有核型。
抗着丝点抗体在局限性皮肤病患者的血清中出现的比例很高，但不是特异性的。
抗scl -70（拓扑异构酶I）抗体在弥漫性皮肤系统性硬化症患者中比在局限性皮肤病患者中更可能出现。
抗RNA聚合酶III抗体与弥漫性皮肤系统性硬化症、硬皮病、肾危象和癌症有关。
抗U3RNP（原纤维蛋白）抗体也与弥漫性结缔组织病有关。
抗Th/To抗体与局限性疾病、间质性肺病和肺动脉高压有关。
抗PM-Scl抗体可能存在于患有肌炎、钙质沉着症和间质性肺病的患者中，并且预后更为良好（1）。
临床标准
为了帮助确定诊断，临床医生还可以咨询美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）对系统性硬化症的分类标准。
系统性硬化症的 ACR/EULAR 标准包括以下特征：
双手手指皮肤增厚
指尖病损（如溃疡，凹陷性疤痕）
毛细血管扩张
毛细血管镜检查(如检眼镜或解剖显微镜显示异常的甲褶毛细血管(如扩张的血管，水肿区)。
肺动脉高压和或间质性肺病
雷诺现象
系统性硬化相关自身抗体（抗着丝粒，抗Scl-70，抗RNA聚合酶III）
在某些情况下，根据子标准对这些标准进行加权，并相加以生成分数。分数高于一定阈值被分类为明确的系统性硬化。
作为基线评估的一部分，肺功能测试、高分辨率胸部CT（仰卧和俯卧位，以确保早期变化不是由肺不张引起的）和超声心动图被用于记录心肺受累（间质性肺病和/或肺动脉高压）和疾病的严重程度。即使在没有报告呼吸困难、咳嗽或运动不耐受的患者中，也可以进行初步评估。此后应每1至2年进行一次超声心动图检查和肺功能测试。
Image courtesy of Sanjeev Patil, MD.
Image courtesy of Sanjeev Patil, MD.
诊断参考文献
1.Lazzaroni MG, Marasco E, Campochiaro C, et al.The clinical phenotype of systemic sclerosis patients with anti-PM/Scl antibodies: results from the EUSTAR cohort. Rheumatology (Oxford).2021;60(11):5028-5041.doi:10.1093/rheumatology/keab152
系统性硬化症的治疗
针对症状和受影响器官的治疗
没有一种药物对系统性硬化症的自然病程有显著影响，但各种药物对治疗特定症状或涉及的器官系统有价值。
皮质类固醇会使患者易患硬皮病肾危象，因此应避免使用（1）。
皮肤及关节表现
目前尚无明确的治疗方法可以帮助治疗皮肤受累。然而，甲氨蝶呤、霉酚酸酯、托珠单抗、利妥昔单抗、静脉注射免疫球蛋白和环磷酰胺均显示出适度的益处（2）。
钙质沉着无明显有效的治疗手段。已经对华法林、羟氯喹肝素和秋水仙碱等几种药物进行了研究，但尚未取得令人满意的结果。然而，可以使用注射到病变中的硫代硫酸钠，以及手术切除影响关节功能或对患者造成美容痛苦的大病变。
激光疗法可能有助于治疗给患者带来美容困扰的毛细血管扩张症，但复发率很高。
有证据表明，早期弥漫性皮肤系统性硬化症患者的自体造血干细胞移植比静脉注射环磷酰胺更能增加第一年的生存率；然而，第一年死亡率较高（3）。高死亡率限制了它的使用，一般仅限于专门的中心。
理疗有助于保护肌力，但不能防止关节挛缩。
消化系统表现
心肺表现
霉酚酸酯对硬皮病相关间质性肺病的治疗是有效的（4)。它被与环磷酰胺作比较并被发现同样有效且耐受性更好（4）。
抗 IL-6 阻滞剂托珠单抗已被证明可以保护硬皮病相关间质性肺病患者的肺功能，并正在成为 霉酚酸酯的替代药物，尤其是当多关节炎是主要特征时（5）。
抗纤维化药物尼达尼布已被证明可以减缓硬皮病相关间质性肺病患者肺功能下降的速度，并且可以添加到免疫抑制治疗中，尽管进行了充分的免疫抑制治疗，但疾病仍在进展（6）。
利妥昔单抗治疗结缔组织病相关间质性肺疾病的疗效正在评估中（7）。硫唑嘌呤 也可以帮助治疗间质性肺疾病。
成功的肺移植也有报道(8)。
依前列醇（前列环素）和波生坦用于治疗肺动脉高压。
钙通道阻滞剂，如长效口服硝苯地平（如每天30至120mg），可能有助于雷诺综合征，但可能加重胃反流。波生坦、西地那非、他达拉非和伐地那非是治疗严重雷诺综合征的替代治疗。患者需注意保暖，戴连指手套，保持头部温度。静脉输注前列腺素E1（前列地尔）或依前列醇或交感神经阻断剂可用于严重的指部缺血。治疗重叠感染对促进手指溃疡的愈合是必要的。
肾脏表现
治疗参考文献
1.Steen VD, Medsger TA Jr.Case-control study of corticosteroids and other drugs that either precipitate or protect from the development of scleroderma renal crisis. Arthritis Rheum.1998;41(9):1613-1619.doi:10.1002/1529-0131(199809)41:9<1613::AID-ART11>3.0.CO;2-O
2.Jerjen R, Nikpour M, Krieg T, Denton CP, Saracino AM.Systemic sclerosis in adults.Part II: management and therapeutics. J Am Acad Dermatol.2022;87(5):957-978.doi:10.1016/j.jaad.2021.10.066
3.van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al.Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: A randomized clinical trial.JAMA.2014;311(24):2490–2498.doi:10.1001/jama.2014.6368
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8.Pradère P, Tudorache I, Magnusson J, et al.Lung transplantation for scleroderma lung disease: An international, multicenter, observational cohort study. J Heart Lung Transplant.2018;37(7):903-911.doi:10.1016/j.healun.2018.03.003
9.Steen VD, Costantino JP, Shapiro AP, Medsger TA Jr.Outcome of renal crisis in systemic sclerosis: relation to availability of angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors. Ann Intern Med.1990;113(5):352-357.doi:10.7326/0003-4819-113-5-352
系统性硬化症的预后
在一项队列研究中，局限性皮肤系统性硬化症的10年总生存率为92%，弥漫性皮肤系统性硬化症的10年总生存率为65%（1）。早期死亡的预测因素包括男性、迟发性、弥漫性疾病、肺动脉高压和肾危象（2)。病程取决于疾病类型（弥漫性还是限制性）和抗体谱，但可能不可预测。弥漫型皮肤病患者的临床过程往往更具侵袭性，最终发展为内脏并发症（通常在前3〜5年内），如果严重，可能导致死亡。心力衰竭可能为顽固性的。室性早搏即使无症状，也可增加猝死的危险。
局限性皮肤系统性硬化症（CREST综合征-皮肤钙质沉着症、雷诺综合征、食道运动障碍、硬指症、毛细血管扩张）患者可能患有长期无进展的疾病；内脏改变（例如，由肺血管疾病引起的肺动脉高压，一种特殊形式的胆汁性肝硬化）最终会发展，但过程通常是非常良性的。
预后参考
1.Al-Dhaher FF, Pope JE, Ouimet JM.Determinants of morbidity and mortality of systemic sclerosis in Canada. Semin Arthritis Rheum.2010;39(4):269-277.doi:10.1016/j.semarthrit.2008.06.002
2.Hao Y, Hudson M, Baron M, et al.Early mortality in a multinational systemic sclerosis inception cohort.Arthritis Rheumatol. 2017;69(5):1067–1077.doi:10.1002/art.40027
关键点
系统性硬化症的主要表现包括皮肤和关节变化、雷诺综合征和食道变化，但危及生命的表现可能涉及肺、心脏或肾脏等器官。
如果患者患有雷诺综合征、典型的肌肉骨骼或皮肤表现，或不明原因的吞咽困难、吸收不良、间质性肺病、肺动脉高压、心肌病或传导障碍，应考虑诊断。
ANA, Scl-70（拓扑异构酶I），抗着丝点和抗U3 RNP抗体检测。
由于没有明确的病情改善疗法，只有直接治疗受累器官。
