系统性硬化症

系统性硬化症被分类为

• 局限性系统性硬化症（CREST 综合征）

• 全身性系统性硬化症（伴有弥漫性皮肤受累）

• 系统性硬化症正弦硬皮病

在局限型系统性硬化症（CREST综合征 - 皮肤钙质沉着症、雷诺现象、食道运动障碍、硬化性指关节炎、毛细血管扩张症），患者面部和肘部和膝盖远端出现皮肤紧缩，也可能患有胃食管反流病。这种类型的特征在于进展缓慢并且通常并发肺动脉高压。

在 全身性系统性硬化症伴弥漫性皮肤受累中，患者有雷诺现象和胃肠（GI）并发症。此类通常进展迅速。 间质性肺病 和硬皮病肾危象是主要的并发症。

在系统性硬化硬皮病中，患者具有系统性硬化相关抗体和疾病的内脏表现，但没有皮肤紧缩。

免疫机制和遗传（某些人类白细胞抗原亚型）共同作用导致本病的发生。一些药物与系统性硬化症样综合征相关，如氯乙烯、博来霉素、戊唑辛、环氧芳羟和污染的菜子油、l-色氨酸。

病理生理过程包括血管损伤和纤维化过程的激活；多种组织内胶原及其他细胞外蛋白产生过多。

在系统性硬化症中，皮肤在网状真皮中形成更紧密的胶原纤维，表皮变薄，网状突起（伸入下方结缔组织的上皮延伸）丢失，以及真皮附件萎缩。 真皮和皮下组织内T淋巴细胞大量聚集，发展成广泛的纤维化。指尖部毛细血管袢扩张及正常血管消失。在四肢末端，滑膜、皮肤和关节周围软组织可发生慢性炎症和纤维化。

食管运动受影响，食管下端括约肌功能不全；导致胃食管反流和继发性狭窄。小肠黏膜肌层变性，导致结肠和回肠形成假性憩室。肺间质或支气管周围纤维化或肺小血管内膜增生的发生长期存在最终可导致肺动脉高压。弥散性心肌纤维化或心脏传导异常可发生。肾脏的小叶间和弓形动脉内膜增生导致肾脏缺血和高血压。

系统性硬化病程长短和严重程度不一，严重的皮肤广泛增厚迅速进展伴致命的内脏受累（弥散性硬皮病），轻的仅累及皮肤（常为手指和面部），且进展缓慢（往往几十年后才出现内脏受累）。后者被称为局限型硬皮病或CREST综合征。此外，系统性硬化可与其他自身免疫性风湿性疾病重叠 - 例如，硬皮肌炎（皮肤紧绷和肌肉无力与自身免疫性肌炎无法区分）和混合性结缔组织病。

全身性硬化最常见的初始症状和体征是雷诺综合征和四肢远端的隐匿性肿胀，手指皮肤逐渐增厚。多关节痛也很明显。 消化道不适（如胃灼热、吞咽困难）或呼吸系统并发症（如呼吸困难）偶可成为首发症状。

皮肤和指甲表现

皮肤肿胀常为对称性，并逐步发生硬化。受累范围可仅限于手掌和手指（肢端硬化），也可影响整个身体。随病情发展，皮肤变得紧张、光亮、色素减退或色素沉着；形成面具脸；手指、面部、嘴唇和舌出现毛细血管扩张。 但是，一些患者的皮肤可以有不同的软化程度。皮下钙质沉着通常见于指尖和骨隆突的上方。手指溃疡常见，尤其见于指尖以及指关节或钙化结节上面。甲褶的毛细血管显微镜下显示毛细血管袢扩张与正常血管消失。

系统性硬化症的皮肤表现

手系统性硬化症

这张照片显示了晚期有光泽和增厚的皮肤，伴随着因紧绷产生的正常纹路消失，称为硬皮病。

By permission of the publisher.From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum.Edited by M Feldman.Philadelphia, Current Medicine, 1996.

胸肩系统性硬化症

在这张图片中，整个胸部绷紧的皮肤也在双肩上延伸，导致肩部活动范围的丧失。

By permission of the publisher.From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology.Edited by G Hunder.Philadelphia, Current Medicine, 2005.

足系统性硬化症

在这张照片中，皮肤的硬化和收紧导致脚趾自己卷曲。

DR P.MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

手系统性硬化症

这张照片显示了晚期有光泽和增厚的皮肤，伴随着因紧绷产生的正常纹路消失，称为硬皮病。

By permission of the publisher.From Pandya A: Gastroenterology and Hepatology: Stomach and Duodenum.Edited by M Feldman.Philadelphia, Current Medicine, 1996.

胸肩系统性硬化症

在这张图片中，整个胸部绷紧的皮肤也在双肩上延伸，导致肩部活动范围的丧失。

By permission of the publisher.From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology.Edited by G Hunder.Philadelphia, Current Medicine, 2005.

足系统性硬化症

在这张照片中，皮肤的硬化和收紧导致脚趾自己卷曲。

DR P.MARAZZI/SCIENCE PHOTO LIBRARY

关节表现

系统性硬化症的肘关节挛缩

图片

By permission of the publisher.From Marder W, Lath V, Crofford L, Lowe L, McCune WJ: Atlas of Rheumatology.Edited by G Hunder.Philadelphia, Current Medicine, 2005.

多关节痛和轻度的关节炎多见。可见手指、腕和肘关节的屈曲变形。在关节、腱鞘和大的滑囊部位可产生骨摩擦音。

• 临床标准

• 抗体检测

雷诺综合征、典型的肌肉骨骼或皮肤表现、或不明原因的吞咽困难、吸收不良、肺纤维化、肺动脉高压、心肌病或传导障碍患者应考虑系统性硬化。 对于有不明原因的内脏疾病（如，肺动脉高压）的患者，应考虑系统性硬化症伴硬皮病的诊断。 系统性硬化症的诊断在具有典型表现组合的患者中是显而易见的，如雷诺综合征（伴有异常甲襞毛细血管表现）、吞咽困难和皮肤紧绷。但在某些患者，根据临床无法作出诊断，阳性的实验室检查可增加诊断可能性，但阴性结果不能排除疾病。

抗核抗体（ANA）存在于 ≥90％患者，通常具有核型。1/3的患者有类风湿因子阳性。着丝粒蛋白抗体（抗着丝粒抗体） 发生在高比例的局限性疾病患者的血清中，但不是特异性的。弥漫型系统性硬化硬皮病患者中抗SCL-70抗体的阳性率比局限型的患者高。 RNA聚合酶III与全身性硬皮病，硬皮病肾危象和癌症有关。 U3 RNP（原纤维蛋白）抗体也与弥漫性结缔组织病有关。抗体检测的性价比最高的是ANA、抗Scl-70和抗着丝点抗体;如果结果为阴性，应根据临床表现考虑检测其他抗体。

为了帮助确定诊断，临床医生还可以咨询美国风湿病学会（ACR）/欧洲抗风湿病联盟（EULAR）对系统性硬化症的分类标准。

系统性硬化症的 ACR/EULAR 标准包括以下特征：

• 双手手指皮肤增厚

• 指尖病损（如溃疡，凹陷性疤痕）

• 毛细血管扩张

• 毛细血管镜检查(如检眼镜或解剖显微镜显示异常的甲褶毛细血管(如扩张的血管，水肿区)。

• 肺动脉高压和或间质性肺病

• 雷诺症

• 系统性硬化相关自身抗体（抗着丝粒，抗Scl-70，抗RNA聚合酶III）

在某些情况下，根据子标准对这些标准进行加权，并相加以生成分数。分数高于一定阈值被分类为明确的系统性硬化。

作为基线评估的一部分，肺功能测试、高分辨率胸部CT（仰卧和俯卧位，以确保早期变化不是由肺不张引起的）和超声心动图被用于记录心肺受累（间质性肺病和/或肺动脉高压）和疾病的严重程度。即使在没有报告呼吸困难、咳嗽或运动不耐受的患者中，也可以进行初步评估。此后应每1至2年进行一次超声心动图检查和肺功能测试。

扩张的毛细血管袢

图片

Image courtesy of Sanjeev Patil, MD.

毛细血管镜

图片

Image courtesy of Sanjeev Patil, MD.

局限性系统性硬化症的 10 年总生存率为 92%，而弥漫性系统性硬化症的总生存率为 65%。早期死亡的预测因素包括男性、迟发性、弥漫性疾病、肺动脉高压和肾危象（1)。预后取决于本病的分型（弥漫型和局限型），但难以预测。弥漫型皮肤病患者的临床过程往往更具侵袭性，最终发展为内脏并发症（通常在前3〜5年内），如果严重，可能导致死亡。心力衰竭可能为顽固性的。室性早搏即使无症状，也可增加猝死的危险。

局限型硬皮病（CREST综合征）的患者病情可自限且在长时间内不发展；虽最终可发生内脏病变（如肺血管病变导致的肺动脉高压，少见胆汁性肝硬化），但病程常是相对良性的。

• 对症治疗和针对器官功能失常治疗

目前尚无药物能影响系统性硬化的自然病程，但多种药物对改善症状或治疗内脏病变有一定价值。合并肌炎或混合性结缔组织病患者糖皮质激素治疗有效，但易导致肾危象，因此只有在必要的时候才使用。

各种免疫抑制剂，包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯和环磷酰胺，可能有助于治疗间质性肺病。霉酚酸酯对硬皮病相关间质性肺病的治疗是有效的（1），并且被认为是标准的治疗方法。

最近，抗IL-6阻断剂tocilizumab（162毫克皮下注射，每隔一周一次，如果<100公斤，162毫克皮下注射，每周一次，如果>100公斤）已被证明可以保护硬皮病相关的间质性肺部疾病的肺功能，并正在成为霉酚酸酯的替代药物（2)。

抗纤维化药物尼替达尼（每12小时口服150 mg）已被证明可以减缓硬皮病相关间质性肺病的肺功能下降速度，并且可以在进行性疾病患者中加入免疫抑制药物，尽管进行了充分的免疫抑制治疗（3个)。

依前列醇（前列环素）和波生坦用于治疗肺动脉高压。目前已有成功的肺移植报道。

钙通道阻滞剂，如长效口服硝苯地平（如每天30至120mg），可能有助于雷诺综合征，但可能加重胃反流。波生坦、西地那非、他达拉非和伐地那非是治疗严重雷诺综合征的替代治疗。患者需注意保暖，戴连指手套，保持头部温度。静脉输注前列腺素E1（前列地尔）或依前列醇或交感神经阻断剂可用于严重的指部缺血。

反流性食管炎可通过多次少量进食，大剂量PPI和睡眠时把床头抬高等缓解。频繁的小剂量喂养，高剂量质子泵抑制剂，床头抬高睡觉，以及在最后一餐3小时内不仰卧位，可以缓解反流性食管炎。食管狭窄者需定期行扩张术；胃食管反流可通过胃成形术矫正。口服环丙沙星 500 毫克，每天 2 次或与甲硝唑（500 毫克，每天 3 次）和甲氧苄氨嘧啶/磺胺甲恶唑双倍强度（1 片，每天 2 次）合用 7 至 10 天或其他广谱抗生素可抑制过度生长肠道菌群，并可能减轻小肠细菌过度生长的症状，如腹胀、胀气和腹泻。

理疗有助于保护肌力，但不能防止关节挛缩。

钙质沉着无明显有效的治疗手段。然而，可以使用注射到病变中的硫代硫酸钠，以及手术切除影响关节功能或对患者造成美容痛苦的大病变。

对急性肾危象这一临床急症，用血管紧张素转换酶抑制剂适当的治疗可大大改善存活率。肾衰竭的死亡率较高，但是治疗及时的话通常可逆。透析可能是必要的，可以是暂时的，也可以是长期的。肾移植是患有终末期肾病的患者的一种可行选择。

最近的证据表明早期弥漫型系统性硬化患者进行 自体造血干细胞移植 ，一年后存活率高于静脉用环磷酰胺者;但是，自体干细胞移植在第一年的死亡率较高。这在未来可能成为某些患者的一种选择（4)。