动脉粥样硬化

动脉粥样硬化的所有阶段—从起始到出现斑块并发症（如心肌梗死、中风）—被认为是由炎症因子介导针对损伤的炎症反应。内皮损伤被认为起首要作用。

涡流或非层状血流（如在动脉树的分叉处）导致内皮功能障碍并抑制内皮产生一氧化氮，后者是一种强力的血管扩张剂和抗炎分子。这种血流还刺激内皮产生黏附分子，黏附分子招募炎性细胞并与其结合。

动脉粥样硬化的危险因素（如血脂异常、糖尿病、吸烟、高血压）、氧化应激物（如超氧自由基）、血管紧张素II、全身感染和炎症反应也抑制一氧化氮的产生，并刺激产生粘附分子、促炎细胞因子、趋化蛋白和血管收缩剂；确切的机制是未知的。 其净效应是单核细胞和T细胞黏附于血管内皮，这些细胞向内皮下间隙迁移，并引发持续的局部血管炎症反应。

内皮下单核细胞转化为巨噬细胞。血液中的脂质，特别是低密度脂蛋白（LDL）胆固醇和极低密度脂蛋白（VLDL）胆固醇也结合到内皮细胞上并且在内皮下被氧化。氧化脂质的摄取以及巨噬细胞转化为充满脂质的泡沫细胞产生典型的早期动脉粥样硬化病变，称为脂质条纹。因滋养血管破裂和斑块内出血所致的红细胞膜降解可能是斑块内脂质的重要的额外来源。

巨噬细胞产生的促炎细胞因子不仅使平滑肌细胞自中层向内膜迁移，而且吸引巨噬细胞并刺激其生长。许多不同的因子促进平滑肌细胞增殖，并增加细胞外致密基质的产生。结果在内皮下形成有纤维帽的纤维斑块，后者由内膜平滑肌细胞及围绕在其周围的结缔组织和细胞内、外脂质组成。斑块内钙化的产生与骨形成的过程相似。

业已观察到感染和动脉粥样硬化之间的关联，特别是某些感染（如肺炎衣原体、巨细胞病毒）的血清学证据和冠心病 （CAD）之间的联系。公认的机制包括血流中慢性炎症的间接作用，交叉反应抗体和感染病原引起的动脉壁炎症。然而，支持这种联系的证据是相互矛盾的，并且感染可能在动脉粥样硬化中起次要作用。

动脉粥样硬化斑块可以稳定，也可以不稳定。

稳定斑块可退化，保持稳定，或在几十年时间里缓慢生长直到可能引起狭窄或闭塞。

不稳定斑块 易发生自发性糜烂、裂纹或破裂，远在不稳定斑块引起狭窄之前即可引起急性血栓形成、闭塞和梗死。大多数临床事件是由不稳定斑块引起的，在血管造影术上通常不具有血流动力学意义；因此，稳定斑块可能是降低发病率和死亡率的一种方法。

纤维帽的强度及其对破裂的抵抗取决于胶原沉积和降解之间的相对平衡。斑块破裂涉及由斑块内活化的巨噬细胞分泌的金属蛋白酶、组织蛋白酶和胶原酶。这些酶消化纤维帽，特别是在其边缘，引起纤维帽变薄并最终破裂。 斑块中的T细胞通过分泌细胞因子起作用。 细胞因子抑制平滑肌细胞合成和沉积胶原蛋白，而胶原蛋白通常会增强斑块的稳定性。

一旦斑块破裂，斑块内容物就暴露于循环血液，触发血栓形成；巨噬细胞也促发血栓形成，因为它含有组织因子可在体内促进凝血酶生成。结果产生下列５种结局之一：

• 形成的血栓会机化且并入斑块中，改变斑块的形状导致其快速增长。

• 血栓可能会迅速堵塞血管导致缺血事件。

• 血栓可能引起栓塞。

• 斑块可能充满血液，迅速增大，立即堵塞动脉。

• 斑块内容物（而不是血栓）可能引起栓塞，阻塞下游血管。

斑块稳定性取决于多种因素，包括斑块的组成（脂质、炎性细胞、平滑肌细胞、结缔组织和血栓这几种成分的相对比例），管壁压力（帽疲劳），脂质核的大小和位置，以及斑块相对于血流的构型。斑块内出血使斑块迅速增长并导致脂质沉积，在稳定斑块向不稳定斑块的转变中起着重要作用。

通常不稳定的冠状动脉斑块内含有很多巨噬细胞，脂质核较大而纤维帽较薄，造成的管腔狭窄<50%，易于发生难以预料的破裂。颈动脉的不稳定斑块有着相同的构成，但一般是通过使颈动脉产生严重的狭窄和闭塞导致症状，或是由于斑块上血小板血栓沉积，通过栓塞而不是斑块破裂导致症状。低危斑块的纤维帽较厚，含有的脂质较少，这种斑块常常造成>50%的管腔狭窄，产生可以预期的由运动导致的稳定性心绞痛。

冠状动脉斑块破裂的临床后果不仅取决于斑块的解剖学位置，还取决于血液中促凝因素与抗凝因素的相对平衡，以及心肌发生心律失常的易损性。

在一个血管区域出现动脉粥样硬化性疾病，则在其他血管区域发生动脉粥样硬化性疾病的可能性增加。没有CAD的动脉粥样硬化性疾病患者，其心脏事件的发生率与已知有CAD的病人相当，因此，这些病人有同等的CAD危险，应给予积极的治疗。

1. 1.Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S, et al: Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study.Lancet 364: 937–952, 2004.

2. 2.White J, Swedlow DI, Preiss D, et al: Association of lipid fractions with risks for coronary artery disease and diabetes.JAMA Cardiol 1: 692–699, 2016.

3. 3.Emerging risk factors collaboration, Eroquo S, Kaptoge S, Perry PL, et al: Lipoprotein(a) concentration and the risk of coronary heart disease, stroke, and nonvascular mortality.JAMA 302: 412–423, 2009.

4. 4.Thanassoulis, G, Campbell CY, Owens DS, et al for the CHARGE Extracoronary Calcium Working Group: Genetic associations with valvular calcification and aortic stenosis.N Engl J Med 368: 503–512, 2013.

5. 5.Nordestgaard BG, Chapman MJ, Ray K, et al and the European Atherosclerosis Society Consensus Panel: Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status.Eur Heart J 31: 2844–2853, 2010.

根据受累器官的不同，使用不同的侵入性和非侵入性检查评估有缺血症状和体征的病人的血管阻塞的数量和位置 （见本手册其他部分）。还应通过下列检查来评估其动脉粥样硬化的危险因素。

• 病史和体格检查

• 空腹血脂

• 血糖、糖化血红蛋白（HbA1C）水平

当患者的某一部位确定有动脉粥样硬化时（如周围动脉粥样硬化），应该检查其他部位有无动脉粥样硬化（如冠状动脉和颈动脉）。

可以评估斑块形态和特征的非侵入性成像技术包括

• 三维血管超声检查可用于评估颈动脉和其他动脉中的斑块

• 计算机断层扫描 (CT) 血管造影术，临床上用于识别冠状动脉中的重大病变。

• 磁共振 (MR) 血管造影，有时应用于对大动脉（如主动脉）成像

也使用侵入性导管检查。包括

• 血管内超声检查，它在导管尖端使用超声换能器产生动脉腔和管壁的图像

• 血管镜检查，它使用特殊光纤导管，可以直接观察动脉表面

• 斑块热成像，用于检测活动性炎症斑块的温度升高

• 光学相干断层扫描使用红外激光进行成像

• 弹性成像，用于识别柔软，富含脂质的斑块

免疫闪烁造影法是可供选择的非侵入性方法，使用能定位于易损斑块的放射性示踪剂。正电子发射断层扫描（PET）血管成像是另一种评估易损斑块的新方法。

由于不是所有的动脉粥样硬化斑块都有类似的风险，所以人们正在研究各种成像技术（正电子放射断层造影术），用于识别特别容易破裂的斑块，但这些技术还没有被临床使用。

降主动脉粥样硬化斑块

图片

© Springer Science+Business Media

除了测量空腹血脂，血浆葡萄糖和血红蛋白A1C外，一些临床医生还测量血清炎症标志物。高灵敏度C反应蛋白水平≥3.1mg/L（≥29.5nmol/L）高度预示可能发生心血管事件。

在有动脉粥样硬化危险因素但是无缺血的症状和体征的患者，除脂质谱以外的附加检测的作用尚不清楚。 虽然一些影像学检查如测量内膜、中膜厚度的颈动脉超声和其他能够检测动脉粥样硬化斑块的研究正在进行，但与危险因素评估或已经建立的预测工具相比，这些研究不能可靠地提高对缺血性事件的预测，因此不推荐常规应用。 冠状动脉钙化CT成像例外（即获得钙的评估），因为其为风险重新分类评估提供了更多有力的证据；它可能有助于改进风险估计，并有利于医生对特定患者（如有中等风险、有早发心血管疾病家族史的患者）作出服用他汀类药物的治疗决策。

大多数指南建议对具有以下任何特征的患者进行血脂筛查：

• ≥40岁的男性

• 年龄≥40岁的妇女或绝经后妇女

• 家族性高胆固醇血症或早发心血管疾病家族史（即男性1级亲属发病年龄<55岁，女性1级亲属发病年龄<65岁）

• 2型糖尿病

• 高血压

• 代谢综合征

• 慢性肾病（估计肾小球滤过率[eGFR]≤60 mL/min/1.73m² 或白蛋白肌酐比值[ACR]≥3 mg/mmol）

• 当前吸烟情况

• 慢性炎症性疾病

• HIV感染

• 妊娠高血压疾病史（先兆子痫或子痫）

目前，美国心脏协会（AHA）推荐采用汇集队列风险评估方程（见 Downloadable AHA Risk Calculator）来计算动脉粥样硬化性心血管疾病的终生患病风险和10年患病风险。 这个计算器已经取代了之前的风险计算工具（例如Framingham分数）。这个新的风险计算器基于性别、年龄、种族、总胆固醇和HDL胆固醇水平、收缩压（以及是否正在接受降压治疗）、糖尿病和吸烟状况 (1)。欧洲心血管学会（ESC）和欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）2016指南建议使用系统性冠状动脉风险评估（SCORE），根据年龄、性别、吸烟与否、收缩压和总胆固醇水平来计算风险，以评估10年内首次发生致命性动脉粥样硬化事件的风险（2）。对于被认为处于中等风险的患者，建议测量脂蛋白（a）以帮助改进分类（3 , 4）。

临床计算器

心血管风险评估（10 年，2018 年修订的汇总队列方程）

尿微量蛋白尿（>30mg白蛋白/24h）是肾脏疾病及疾病进展的标志物，也是心血管疾病和非心血管疾病发病和死亡的强预测指标；然而，微量白蛋白尿和动脉粥样硬化之间的直接关联尚未被证实。

1. 1.Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, et al: 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol 74:1376–1414, 2019.

2. 2.Catapano AL, Graham I, De Backe G, et al: 2016 ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidaemias: The task force for the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology (ESC) and European Atherosclerosis Society (EAS) developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention and Rehabilitation (EACPR).Eur Heart J 37: 2999–3058, 2016.doi:10.1093/eurheartj/ehw272

3. 3.Pearson GJ, Thanassoulis G, Anderson TJ, et al: 2021 Canadian Cardiovascular Society Guidelines for the Management of Dyslipidemia for the Prevention of Cardiovascular Disease in Adults.Can J Cardiol 37:1129–1150, 2021.

4. 4.Willeit P, Kiechl S, Kronenberg F, et al: Discrimination and net reclassification of cardiovascular risk with lipoprotein(a): prospective 15-year outcomes in the Bruneck Study.J Am Coll Cardiol 64: 851–860, 2014.doi: 10.1016/j.jacc.2014.03.061

以下几项是有益的：

• 减少饱和脂肪

• 杜绝反式脂肪

• 精制碳水化合物较少

• 增加水果和蔬菜和纤维

• 增加纤维

• 如果饮酒，应有节制

推荐大量减少饱和脂肪和简单碳水化合物的摄入，增加水果、蔬菜和纤维的摄入。这些饮食上的改变是控制血脂的先决条件，对所有病人都是不可或缺的。必须限制热量摄入以使体重保持在正常范围。

少量减少脂肪摄入似乎不会减轻或稳定动脉粥样硬化。有效的饮食改变需要将脂肪摄入限制在20克/天以内，包括6～10克ω-6多不饱和脂肪酸（亚油酸）和等比例的ω-3脂肪酸（二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸），≤2克的饱和脂肪，其余为单不饱和脂肪。反式脂肪致粥样硬化的作用非常强，应该避免食用。

增加碳水化合物以补偿膳食中饱和脂肪的减少会使血浆甘油三酯水平升高、HDL水平下降。因此，任何热卡缺少均须以蛋白质和不饱和脂肪来进行补偿，而不是碳水化合物。应该避免糖的过量摄入，尽管糖的摄入并不直接与心血管危险相关。 作为替代，鼓励食用复杂碳水化合物（如蔬菜、全谷类）。

水果和蔬菜（每天食用5次）似能减少冠状动脉粥样硬化的危险，但是尚不清楚这种作用是由于植物中的植物化学物质所致还是由于与纤维和维生素摄入增加成比例的饱和脂肪摄入降低所致。称为黄酮类的植物化学物质（存在于红和紫葡萄、红葡萄酒、红茶和黑啤酒中）似乎特别有保护作用，在红葡萄酒中的浓度较高能帮助解释为何在法国冠状动脉粥样硬化的发生率相对较低，尽管他们比美国人更多地吸烟和食用更多的脂肪。但是没有临床资料提示食用富含黄酮的食物和使用补充剂代替食品能够防止动脉粥样硬化。

增加纤维摄入能降低总胆固醇并可能对血糖和胰岛素水平产生有益的作用。 推荐每天至少摄入5～10克可溶性纤维（如燕麦麸、豆类、大豆产品和欧车前），可使LDL下降大约5%。 不溶纤维（如纤维素、木质素）似乎对胆固醇没有影响，但可能对健康有另外的益处（如降低结肠癌的危险，可能是通过刺激肠道运动或减少肠道与食物中致癌原的接触时间）。然而，过量的纤维干扰某些矿物质和维生素的吸收。一般来说，富含植物化学物质和维生素的食物也富含纤维。

酒精升高HDL，并有不甚明确的抗血栓形成、抗氧化和抗炎特性。在适量饮用时会产生这些作用，这些影响对葡萄酒、啤酒和烈酒似乎是相同的，并发生与中等水平的消费群体；每次约30mL乙醇（1盎司，包含在大约2份典型的酒精饮料中），每周5～6次，可预防冠状动脉粥样硬化。然而，过多摄入酒精会导致严重的健康问题。因此，酒精和总死亡率之间的关系是J形；每周饮酒<14杯的男性或每周饮酒少于<9杯的女性，死亡率最低。对于大量饮酒的人而言，需要减少饮酒量。然后，基于某些表面上的保护效应，目前并不建议从不饮酒的人开始饮酒。

有关在饮食中补充维生素、植物化学物质和微量矿物质使动脉粥样硬化减少的证据很少。 唯一的例外是鱼油补充剂。尽管替代疗法和健康食品比以往更加流行，有的对血压和胆固醇还有轻微的作用，这些疗法并不总是证明安全和有效，并且可能和那些有效的药物发生不利的相互作用。辅酶Q10对细胞的基础功能是必须的，但其水平随年龄增加而下降，且在某些心脏病和慢性疾病患者也可能降低。因此，对于使用或推荐补充辅酶Q10，其在治疗上的益处仍有争论。

有规律的体育锻炼（如步行、跑步、游泳30～45分钟或每周骑自行车3～5次）可以减少某些危险因素（如高血压、血脂异常、糖尿病）和冠状动脉疾病（如心肌梗死）的发生率，以及既往有缺血事件的患者有无因动脉粥样硬化而死亡。尚不清楚这种关联是一种因果关系或仅仅是由于体格好的人更可能进行有规律的锻炼。

合适的强度、时间、频率和运动类型尚未确立，但是大多数证据提示有氧体育锻炼和危险性之间呈线性反比关系。有规律的步行能提高周围血管疾病患者无痛行走的距离。

锻炼计划涉及有氧锻炼，对预防动脉粥样硬化、促进体重下降有明显作用。在开始新的锻炼程序之前，老年人和有动脉粥样硬化危险因素或近期有缺血事件者应该由内科医生进行评估，评估内容包括病史、体格检查和危险因素的控制。

由于大多数并发症是因斑块裂开或破裂合并血小板激活和血栓形成所致，必须应用口服抗血小板药。有以下药物：

• 阿司匹林

• 有时用氯吡格雷

阿司匹林用得最广泛，但是，尽管证明有益，仍未得到充分使用。 它旨在二级预防，可考虑用于高危冠状动脉粥样硬化患者（如糖尿病患者伴或不伴有动脉粥样硬化、≥20%的患者10年内心脏事件的出血风险不是太高，中度风险的患者10年内心脏事件的风险约为10%~20%，出血风险低）的一级预防。最近的证据表明，阿司匹林在一级预防中的净收益值得怀疑，尤其是在低危人群中，需要根据患者的喜好并考虑每个人服用阿司匹林的潜在风险和益处（即，大于70岁的患者有潜在伤害或患者的出血风险较高）。

最佳剂量和持续时间尚不清楚，但阿司匹林 81 至 325 mg 每天口服一次，通常用于一级和二级预防。然而，首选 81 mg，因为该剂量可以最大限度地降低出血风险，特别是当 阿司匹林 与其他抗血栓药物联合使用。在大约10%～20%服用阿司匹林作为二级预防的病人，会再次发生缺血性事件。原因可能是阿司匹林抵抗，正在研究检测血栓烷抑制不足的方法（反映在尿11-脱氢血栓烷B2升高），以便用于临床。

有证据提示布洛芬能干扰阿司匹林的抗血栓形成作用，因此建议服用阿司匹林进行预防的病人需使用其他非甾体抗炎药（NSAIDs）。然而，所有非甾体抗炎药（尽管各不相同），包括选择性环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，似乎都会增加心血管风险。

服用阿司匹林的患者和不耐受阿司匹林的患者在缺血性事件复发时，可用氯吡格雷（通常75mg po qd）代替阿司匹林。氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性ST段抬高和非ST段抬高的急性心肌梗死疗效显著；经皮介入治疗（PCI）后12个月给予联合治疗以减少缺血事件复发的风险。氯吡格雷抵抗亦有发生，相比氯吡格雷，在特定冠心病病人群中，普拉格雷和替格瑞洛是更新型、更有效的预防药物。

由于噻氯吡啶在1%的使用者引起严重的中性白细胞减少以及有严重的胃肠道不良反应，该药已不再广泛应用。

他汀类药物主要降低LDL胆固醇水平。 其他潜在的有益作用包括增强内皮一氧化氮产生、稳定动脉粥样硬化斑块、减少动脉壁的脂质积聚，以及使斑块消退。 推荐他汀类药物用于4类患者的预防性治疗(1)，包括下列任一情况：

• 临床动脉粥样硬化性心血管疾病

• 低密度脂蛋白胆固醇≥190mg/dL (≥ 4.92 mmol/L)

• 年龄40～75岁的糖尿病患者，LDL胆固醇70~189 mg/dL（1.81~4.90 mmol/L）Age 40 to 75, with diabetes and LDL cholesterol 70 to 189 mg/dL

• 年龄40〜75岁，低密度脂蛋白胆固醇70〜189mg/dL，估算的动脉硬化性心血管疾病10年风险≥7.5％

有其他风险因素的患者也支持使用他汀类药物，包括早早发动脉硬化性心血管疾病的家族史（即男性一级亲属发病年龄<55岁，女性一级亲属发病年龄<65岁）、高敏C反应蛋白≥2 mg/L(19.05 nmol/L)、冠状动脉钙化评分≥300Agatston单位（或≥第75百分位数的统计患者人数）、踝臂血压指数<0.9或未经透析或肾移植治疗的慢性肾病。

他汀类药物治疗被分类为高，中，或低强度。给药时应考虑患者的心血管风险与年龄（见表 他汀类药物预防ASCVD)。 不再推荐特定的LDL胆固醇目标值用于指导降脂治疗。根据LDL胆固醇是否降低到预期的范围可以判断治疗的有效性。例如，接受高强度他汀治疗应使LDL胆固醇降低≥50％。

血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体阻断剂、依折麦布、枯草杆菌蛋白酶原转化酶激酶-9 (PCSK9)抑制剂具有抗炎特性，可降低动脉粥样硬化的风险，且它们的效果不依赖于血压、血脂和葡萄糖水平）。Xa因子抑制剂利伐沙班也降低了发生心血管事件的风险，尽管这种作用的机制尚不清楚。

ACE抑制剂和血管紧张素II受体阻滞剂抑制血管紧张素对内皮功能障碍和炎症的作用。

依泽替米贝（Ezetimibe）还通过抑制Niemann-Pick C1-like 1蛋白来阻断胆固醇在小肠中的摄取，以降低LDL胆固醇。已证实，对于既往有心血管事件发生史和LDL胆固醇> 70 mg/dL（1.8 mmol/L）的患者，在标准的他汀类药物治疗中加入依泽替米贝，可使他们的心血管事件减少。

PCSK9抑制剂是单克隆抗体，可阻断PCSK9与LDL受体胞外区结合，从而增加这些受体在肝细胞膜上的再循环使用，进一步清除内化至肝细胞的血浆LDL胆固醇。低密度脂蛋白胆固醇能降低40〜70％。 长期临床试验表明，动脉粥样硬化和心血管事件减少。 这些药物最适用于家族性高胆固醇血症患者、既往有心血管事件的患者（尽管采用最大限量的他汀类药物治疗，他们的LDL仍未达标），以及需要降脂治疗但存在他汀类药物不耐受的客观证据的患者。

每天两次口服2.5毫克剂量的Xa因子利伐沙班，可降低患有稳定的动脉粥样硬化性血管疾病的患者发生心血管事件（心血管死亡，中风或心肌梗塞）的风险，每天添加100毫克阿司匹林。使用利伐沙班和阿司匹林的患者发生大出血的风险高于仅接受阿司匹林的患者（2)。

二十碳五烯酸是一种重要的欧米茄-3脂肪酸，它是一种高度纯化的二十碳五酸，除他汀类药物外，它还可以减少既往患有心血管疾病和甘油三酯升高的患者的心血管事件。该机制似乎是多因素的（例如炎症减少、血小板反应性降低、直接抗动脉粥样硬化作用）。

噻唑烷二酮类可以控制促炎基因的表达，尽管研究表明它们可以增加冠心病事件的风险。

叶酸0.8mg口服，每天2次，用于治疗和预防高同型半胱氨酸血症，但不能降低急性冠状动脉事件的危险。维生素B6和B12也降低同型半胱氨酸水平，但现今的资料不支持它们单独或与叶酸合用。

大环内酯类和其他的抗生素治疗慢性隐匿性肺炎衣原体感染（从而抑制炎症并改变动脉粥样硬化的病程和临床表现）证明是无效的。

基于 RNA 的疗法是一类新的药物，可在 mRNA 水平（通常在肝细胞中）阻止关键蛋白质的产生。Inclisiran（阻断 PCSK9）、pelacarsen（阻断 LPA）、olpasiran（阻断 LPA）和 volanesorsen（阻断 apoC3）是目前正在心血管预防随机试验中评估的这些药物的例子。

1. 1.Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.Circulation 139(25):e1082–e143, 2019.

2. 2.Eikelboom JW, Connolly SJ, Bosch J, et al: Rivaroxaban with or without aspirin in stable cardiovascular disease.N Engl J Med 377:1319–1330, 2017.doi: 10.1056/NEJMoa1709118