不明原因发热（fever of unknown origin， FUO）定义为肛温≥38.3°C持续三周以上，病因不属于：潜伏和自限性疾病，急性致命性疾病，存在明确的局灶症状体征的病变，或者通过胸片、尿分析、血培养检查有异常的病变。
FUO分为4个类别 (1)：
经典FUO：发热>3周，3天住院检查或≥3次门诊访视未能发现原因。
医院相关FUO：住院患者入院时无感染或阳性培养结果，经过3天恰当的评估，诊断仍然未明确。
免疫缺陷相关 FUO： 中性粒细胞减少症患者发热及其他 免疫缺陷 （例如，器官和造血细胞移植），如果经过 3 天的适当评估，包括 48 小时后的培养阴性，发热原因仍不明确；在 HIV 相关 FUO 的情况下，发热 > 门诊确诊患者 4 周 HIV 感染 或者 > 如果经过适当评估后仍无法确定发热原因，则确诊为 HIV 感染的住院患者应接受 3 天治疗
旅行相关的 FUO： 应优先识别危及生命或具有传染性的旅行相关感染
参考文献
1.Haidar G, Singh N.Fever of Unknown Origin. N Engl J Med.2022;386(5):463-477.doi:10.1056/NEJMra2111003
FUO的病因
FUO 的病因通常分为 4 类（见表格 FUO 的部分病因) 其频率随时间而变化，并受到年龄、地理和潜在个人状况的影响（显示的百分比适用于成人）（1)：
感染性（25%～50%）
系统性风湿性疾病（10% 至 20%）
肿瘤性（2%～25%）
混杂型（15%～25%）
感染是发热的最常见原因。 对于HIV感染者，应当搜寻机会感染（如结核，非结核分枝杆菌感染，播散性真菌病或巨细胞病毒感染）。
常见的全身性风湿性疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、巨细胞动脉炎、风湿性多肌痛、血管炎和成人型幼年类风湿性关节炎（成人斯蒂尔病）。
最常见的肿瘤原因是淋巴瘤、白血病、肾细胞癌、卵巢癌、心房粘液瘤、Castleman病、肝细胞癌和转移性癌。然而，发热待查的肿瘤性原因的发病率一直在下降，这可能是因为这些肿瘤现在可以通过超声波和CT检测出来，这两种技术在发热的初步评估中得到了广泛的应用。
其他重要原因包括药物反应、深静脉血栓形成、复发性肺栓塞、甲状腺炎、结节病、炎症性肠病和伪装热。
成人FUO有10%左右不能明确原因。
不明原因发热 (FUO) 的一些原因
病因 | 有提示意义的临床表现 | 诊断方法* |
|---|---|---|
感染 | ||
腹部或盆腔不适，通常为疼痛 有时手术，外伤，憩室，腹膜炎或妇科操作史 | CT或MRI | |
被猫抓或咬 区域淋巴结肿大，Parinaud眼与眼腺病，头痛 | 培养（有时是淋巴结吸出物）、抗体滴度、聚合酶链反应测试 | |
从CMV阳性供者输血史 单核细胞增多症的表现（疲劳、轻度肝炎、脾大、淋巴结大），视网膜炎 | CMVIgM抗体滴度 可能的聚合酶链反应测试 | |
咽痛，淋巴结大，右上象限疼痛，脾大，乏力 通常发生于少年和青年 老人可能没有典型表现 | 血清学检测 | |
高危行为史（如无保护性行为，共用针具） 体重下降，夜汗，疲劳，淋巴结大，机会感染 | 第四代组合免疫测定 有时检测HIVRNA（用于急性HIV感染） | |
通常有危险因素（如器质性心脏病、机械瓣膜、牙周病、静脉导管、注射吸毒） 通常有心脏杂音，有时有心脏外表下（如甲下出血、瘀斑、Roth斑、Osler结节、Janeway病变、关节痛和渗出、脾大） | 序列血培养，心脏超声检查 | |
流行区居留史 迁徙性红斑，头痛，疲劳，Bell麻痹，脑膜炎，神经根炎，心脏阻滞，关节痛和肿胀 | 血清学检测 | |
局部疼痛，肿胀，红斑 | X 光检查（如果亚急性或慢性） 有时MRI（最精确的检查），使用铟-111进行反射性核素扫描或骨扫描 | |
持续充血，头痛，面部疼痛 | 鼻窦CT | |
高危暴露史 咳嗽，体重下降，疲劳 使用免疫抑制剂 HIV感染史 | 胸部 X 光检查、结核菌素皮肤试验 (PPD)、γ-干扰素释放试验 痰抗酸染色，核酸扩增（NAAT），体液培养（如胃液，痰，脑脊液） | |
疫区旅游史 暴露于或吸入特定的动物产品 | 根据特定病因作血清学检测 外周血涂片找疟原虫 | |
系统性风湿病 | ||
成人Still病 | 迅速消失的粉红皮疹，关节痛，关节炎，肌痛，颈部淋巴结肿大，咽痛，咳嗽，胸痛 | ANA，RF，血清铁浓度，受累关节X线 |
单侧头痛，视力障碍 通常有风湿性多肌炎的症状，有时颌跛 颞动脉压痛 | 血沉、颞动脉活检 | |
发热，体重下降，肌痛，关节痛，紫癜，血尿，腹痛，睾丸痛，咽峡炎，网状青斑，新出现的高血压 | 受累组织活检或血管造影 | |
肩、髋、颈部晨僵史 不适，疲劳，厌食 可能有滑膜炎，黏液囊炎，肢体远端小孔状红斑 | 肌酸激酶、ANA、RF、红细胞沉降率 可能需要做肢体MRI | |
有时有近期Chlamydia, Salmonella, Yersinia, Campylobacter, 或 Shigella感染 不对称的寡关节炎，尿道炎，结膜炎，生殖器溃疡 | ANR，RF，致病病原体血清学测试 | |
不对称的外周多关节炎，持续晨僵，压迫部位（尺骨伸侧，骶骨，头后部，跟腱）皮下风湿样结节 | ANA，RF，抗环瓜氨酸肽（抗CCP）抗体，X线（确定骨侵蚀） | |
疲劳，关节炎，胸膜疼痛，狼疮样皮疹，关节疼痛肿胀，轻度外周红斑，雷诺综合征，浆膜炎，肾炎，脱发 | 临床标准，ANA，双链DNA抗体 | |
肿瘤性 | ||
心房黏液瘤 | 呼吸困难，偶有栓塞引起神经系统症状 | 超声心动图 |
Castlman病 | 肿大的淋巴结 | 淋巴结活检 |
腹痛，大便性状改变，血便，乏力，恶心，呕吐，体重下降，疲劳 | 结肠镜，活检 | |
慢性肝病病史，腹痛，体重下降，易饱，右上腹触及肿块 | 腹部超声，CT，肝脏活检 | |
有时有骨髓增生不良病史 疲劳，体重下降，出血，苍白，瘀斑，瘀点，厌食，脾大，骨骼疼痛 | 全血细胞计数、骨髓检查 | |
无痛性淋巴结肿大，体重下降，不适，夜汗，脾大，肝大 | 淋巴结活检 | |
症状取决于转移部位（如肺转移有咳嗽气短，脑转移有头痛头晕） 常常没有症状，通过常规医学评估发现 | 可以肿块或淋巴结活检，关注区域的影像学检查 | |
通常无症状，有时通常全血细胞计数筛查发现异常 | 根据疑似的疾病选择检查 | |
附件包块，盆腔痛 | 超声疗法 | |
体重下降，夜汗，侧腹痛，血尿，可触及侧腹部肿块，高血压 | 血钙（检测高钙血症），尿液分析，肾脏CT | |
其他 | ||
长期饮酒史 有时有腹水，黄疸，肝脏肿大或缩小，男性乳房发育，Dupuytren挛缩，睾丸萎缩 | 凝血酶原时间/部分凝血活酶时间、碱性磷酸酶、转氨酶、白蛋白、胆红素 有时腹部超声或CT | |
疼痛，肿胀，有时腿发红 | 超声疗法 有时 D二聚体检测 | |
药物热 | 用药后（7～10天）发热 有时有皮疹 | 停药 |
戏剧性的、不正常的表现，模糊的或不一致的细节，对于书本描述的了解，兴趣性或习惯性撒谎（幻想性谎语癖） | 排除性诊断 | |
腹痛，腹泻（有时血性），体重下降，粪便愈创木试验阳性 有时有窦道，肛周或口腔溃疡，关节痛 | 上消化道内镜、继而小肠镜或小肠CT造影（克罗恩病） 结肠镜（溃疡性结肠炎或克罗恩病） | |
甲状腺炎 | 神经质、心悸、出汗增多、热过敏、疲劳、食欲增加、体重减轻、浸润性眼病和皮肤病（格雷夫斯病） | T4、TSH、甲状腺自身抗体 |
*FUO患者可能缺乏典型表现，但需要搜寻这些表现 | ||
ANA=抗核抗体；CMV=巨细胞病毒；RF=类风湿因子； T4=甲状腺素；TSH=促甲状腺激素。 | ||
病因参考文献
1.Fusco FM, Pisapia R, Nardiello S, Cicala SD, Gaeta GB, Brancaccio G.Fever of unknown origin (FUO): which are the factors influencing the final diagnosis?A 2005-2015 systematic review. BMC Infect Dis.2019;19(1):653.Published 2019 Jul 22.doi:10.1186/s12879-019-4285-8
FUO的评估
对于疑难病例如FUO，认为先前的医生已经归纳或归纳好所有信息的假设常常是错误的。 医师应当知晓患者之前报告的内容（以解决分歧），但不应该简单复制之前记录的病史（如家族史，社会接触史）。初始的遗漏可能在漫长的住院期间通过众多的医生一直传递下去，导致大量的不必要检查。即使初始的评估已经很彻底，患者常常在重复询问时回想起新的细节。
与之相反，临床医生不应该忽视先前的检查结果，不应该轻易重复检查而不考虑取得不同结果的可能性（例如由于患者病情变化或病变缓慢进展）。
病史
病史的目的是发现局灶症状和提示病因的事实（如旅游，职业，家族史，动物载体暴露史，饮食史） (1)。
现病史应当包括发热的时程和类型（如间歇的或持续的）。热型通常对于FUO的诊断没有意义或意义不大，但隔天发热（间日）或每3天发热（三日）热型对于危险人群提示疟疾可能。局部疼痛常提示背景病变的部位（而不是病因）。临床医师通常应该先大体地然后精确地询问身体各部分的不适。
系统回顾应当包括非特异性体征，如体重下降，厌食，疲劳，夜汗或头痛。另外，还应当搜寻结缔组织病变的症状（如肌痛、关节痛、皮疹）和胃肠道病变的症状（如腹泻、脂肪泻、腹部不适）。
既往病史应包括已知会引起发热的疾病，如癌症、肺结核、系统性风湿病、酒精性肝硬化、炎症性肠病、风湿热和甲状腺功能亢进。 临床医师应当记录提示感染的病变或危险因素，如免疫缺陷（如由HIV感染、肿瘤、糖尿病，或免疫抑制剂使用），器质性心脏病，尿路异常，手术和植入装置（如静脉导管，起搏器或关节盘）。
药物史应当包括对于已知能导致发热的特定药物的询问。
社会史应当包括对于导致感染的危险因素的询问，如静脉使用毒品、高危性行为（如无保护性行为、多个性伴侣）、感染者接触（如结核）、旅游以及可能的动物或昆虫和蜱虫宿主暴露史。社会史还应包括社会交往中的疾病史问题（如邻居、同事、旅行同伴）。应当记录肿瘤的危险因素，如吸烟、饮酒，职业中化学物质暴露。
家族史应当包括对于导致发热的遗传因素的询问（如家族性地中海热）。
应当查看医疗记录里的过往检查结果，特别是可以排除某些疾病的检查。
病史参考文献
1.Haidar G, Singh N.Fever of Unknown Origin. N Engl J Med.2022;386(5):463-477.doi:10.1056/NEJMra2111003
体格检查
应当记录一般情况，尤其是恶病质，黄疸和苍白。
全面检查皮肤，寻找局灶性红斑（提示感染部位）或皮疹（如系统性红斑狼疮的颧皮疹）；应当观察会阴和足，尤其是糖尿病病人更容易出现这些部位的感染。临床医师还应当检查感染性心内膜炎的皮肤表现，包括肢端疼痛性充血性皮下结节（Osler结节），掌跖无痛性出血性红斑（Janeway病变），瘀斑和甲下出血。
做全身触诊（尤其是脊柱，骨骼，关节，腹部和甲状腺），寻找触痛、震颤的区域或脏器肿大。 触诊时要注意任何区域性淋巴结肿大；例如，区域性淋巴结肿大是猫抓病的特征，而广泛淋巴结肿大是淋巴瘤的特征。叩击牙齿发现疼痛（提示牙周脓肿）。
听诊心脏杂音（提示细菌性心内膜炎）和摩擦音（提示风湿或感染引起的心包炎）。
有时FUO病人关键的异常体征不明显，需要反复体格检查以提示病因（如检查新的淋巴结肿大，心脏杂音，皮疹或颞动脉结节及波动减弱）。
危险信号
以下情况需要特别关注：
免疫缺陷
心脏杂音
存在植入装置（如静脉导管，起搏器，关节盘）
近期到疫区旅游
临床表现解析
通过详细的病史和体格检查，以下事件具有典型意义：
应当注意检查发现先前不存在、未发现或未处理的局部症状或体征，应当进行。这些发现的解释和调查如下（见表格 发热待查的部分病因）。
更常见的，评估仅发现在多种FUO病因中都存在的非特异性的现象，但确定危险因素有助于指导检测（如疫区居留史或暴露于动物、昆虫或蜱虫宿主）。 有时危险因素特异性不高但可能提示一类疾病：如体重下降不伴纳差在感染中比肿瘤更常见（肿瘤常导致纳差）。可能的原因可以得到进一步调查。
在最困难的情况下，患者仅有非特异性症状，没有或同时存在多种危险因素，这时的关键在于有逻辑地、有顺序地开展检测。初始检测的目的是缩窄诊断可能性，指导后续检测。
检测
需要温习先前的检测结果，尤其是培养结果。某些生物体的培养物可能需要很长时间才能变为阳性，并且可能需要特殊技术。应向微生物实验室咨询可能需要的培养条件（如培养时间、特殊培养基、温度、气体环境）。
尽可能利用临床信息来重点检测（见表 发热待查的部分病因）。例如，患有头痛的居家老年患者不会接受蜱传感染或疟疾的检测，但那些在流行地区徒步旅行、探索洞穴或从事水上运动的年轻旅行者应该非常认真地考虑这些疾病。老年患者需要更多考虑巨细胞动脉炎，年轻病人则不需要。
除了特异性检测外，通常还要做以下检测
外周血白细胞分类计数
红细胞沉降率、C反应蛋白、降钙素原、乳酸脱氢酶 (LDH) 和铁蛋白
肝功能检查
尿液分析及显微镜检查
序贯血培养（最好是抗生素治疗之前）
HIV 抗体检测、RNA 浓度检测和聚合酶链反应检测
结核菌素皮试或干扰素释放试验
哪怕是早点做，这些检测都可能有帮助。
尿常规，尿培养和胸片通常已经完成，只有在有发现提示需要重复的时候再重复做。
任何病变区域的液体或其他物质均可用于培养（培养细菌、结核、真菌、病毒或特殊缺陷菌）。针对特定生物体的检测，如聚合酶链式反应测定和血清学滴度（急性和恢复期），只有在临床怀疑的指导下才有帮助，而不是随意进行。
血清学试验，如抗核抗体（ANA）和类风湿因子（RF）通常用于筛查风湿性疾病。
影像学检查在症状体征指导下进行。通常，感觉不适的部位要做影像检查——例如，背部疼痛的患者要做脊柱增强MRI（检查感染或肿瘤）；腹痛的患者要做增强腹部CT检查。不过，即便患者没有局灶症状，也要考虑胸部、腹部、盆腔CT来检测淋巴结肿大和隐匿性脓肿。
如果血培养阳性或出现新的心脏杂音或提示感染性心内膜炎的外周体征，需要做心脏超声检查。
通常，CT有助于明确腹部、骨盆或胸部的病变。
MRI在涉及中枢神经系统发热的原因诊断方面，比CT更为敏感。如果中枢神经系统引起发热，那么应该进行MRI诊断。
静脉多普勒超声有助于鉴别深静脉血栓。
111In颗粒同位素扫描可能帮助定位一些感染或炎性过程。这项技术现在已不受欢迎因为大家认为它对诊断帮助不大，但有些专家认为它的诊断益处要大于CT (1)。
正电子发射断层扫描（PET）也可用于检测发热病灶。PET 扫描显示高代谢活动区域，即炎症和感染区域。
活检适用于某处可以活检的部位（如肝脏、骨髓、皮肤、胸膜、淋巴结、肠、肌肉）疑似存在病变。 活检标本应当用于病理检查，以及细菌、真菌、病毒和分枝杆菌检查，或用作分子（PCR[polymerase chain reaction]）诊断。 肌肉活检或皮疹的皮肤活检可能确诊脉管炎。 老年患者不明原因血沉升高时，双侧颞动脉活检可能确定巨细胞性动脉炎。
检测参考文献
1.Fisher RE, Drews AL, Palmer EL.Lack of clinical utility of labeled white blood cell scintigraphy in patients with fever of unknown origin.Open Forum Infect Dis.2022;9(3):ofac015, 2022.doi:10.1093/ofid/ofac015
FUO的治疗
FUO的治疗聚焦于病因
慎用退烧药，这取决于发热的时程。
老年医学精要：FUO
关键点
经典FUO是指发热>3周，3天住院检查或3次门诊访视未能发现原因。
明确的病因可归类为感染性、结缔组织性、肿瘤性或混杂性。
评估应当给予病史和体检的合成，根据个体环境考虑危险因素和可能病因。
