不明原因发热（fever of unknown origin，FUO）定义为肛温≥38.3°C（≥101° F），且不属于一过性自限性疾病、急性致命性疾病、有明确局灶症状体征的疾病，或胸片、尿液分析、血培养等常规检查异常的疾病。
FUO分为4个类别 (1)：
经典FUO：发热>3周，3天住院检查或≥3次门诊访视未能发现原因。
医院相关FUO：住院患者接受急性治疗，且入院时无感染或处于感染潜伏期，经过3天恰当的评估，诊断仍然未明确，则应考虑发热。
免疫缺陷相关 FUO： 中性粒细胞减少症及其他 免疫缺陷 患者（例如，器官和造血细胞移植）的发热，如果经过 3 天的适当评估发热原因仍不明确，包括 48 小时后的培养结果阴性；在 HIV 相关 FUO 的情况下，确诊为HIV感染的门诊患者发热持续>4周，或确诊为HIV感染的住院患者发热持续>3天，且经过适当评估后发热原因仍不明确。
旅行相关的 FUO： 应优先识别危及生命或具有传染性的旅行相关感染
参考文献
1.Haidar G, Singh N.Fever of Unknown Origin. N Engl J Med.2022;386(5):463-477.doi:10.1056/NEJMra2111003
FUO的病因
FUO 的病因通常分为 4 类（见表格 FUO 的部分病因)：其频率随时间而变化，并受到年龄、地理和潜在个人状况的影响（显示的百分比适用于成人）（1)：
感染性（25%～50%）
系统性风湿性疾病（10% 至 20%）
肿瘤性（2%～25%）
混杂型（15%～25%）
感染是FUO最常见的原因。 对于HIV感染者，应当搜寻机会感染（如结核，非结核分枝杆菌感染，播散性真菌病或巨细胞病毒感染）。
常见的全身性风湿性疾病包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、巨细胞动脉炎、风湿性多肌痛、血管炎和成人型幼年类风湿性关节炎（成人斯蒂尔病）。
最常见的肿瘤原因是淋巴瘤、白血病、肾细胞癌、卵巢癌、心房粘液瘤、Castleman病、肝细胞癌和转移性癌。然而，发热待查的肿瘤性原因的发病率一直在下降，这可能是因为这些肿瘤现在可以通过超声波和CT检测出来，这两种技术在发热的初步评估中得到了广泛的应用。
其他重要原因包括药物反应、深静脉血栓形成、复发性肺栓塞、甲状腺炎、结节病、炎症性肠病和伪装热。
成人FUO有10%左右不能明确原因。
不明原因发热 (FUO) 的一些原因
病因 | 有提示意义的临床表现 | 诊断方法* |
|---|---|---|
感染 | ||
腹部或盆腔不适，通常为压痛 有时手术，外伤，憩室，腹膜炎或妇科操作史 | CT或MRI | |
被猫抓伤或舔舐史 区域淋巴结肿大，Parinaud眼腺综合征，头痛 | 培养（有时是淋巴结吸出物）、抗体滴度、聚合酶链反应测试 | |
从CMV阳性供者输血史 单核细胞增多症的表现（疲劳、轻度肝炎、脾大、淋巴结肿大），脉络膜视网膜炎 | CMVIgM抗体滴度 可能需要进行聚合酶链反应测试 | |
咽痛，淋巴结肿大，右上象限压痛，脾大，乏力 通常发生于青少年和年轻成年人 老年人可能没有典型表现 | 血清学检测 | |
高危行为史（如无保护性行为，共用针具） 体重下降，夜间盗汗，疲劳，淋巴结肿大，机会性感染 | 第四代组合免疫测定 有时检测HIV RNA（用于急性HIV感染） | |
通常有危险因素（如器质性心脏病、人工心脏瓣膜、牙周病、静脉导管、注射吸毒） 通常有心脏杂音，有时有心脏外表现（如甲下线状出血、瘀点、中心白点网膜出血、奥斯勒结节、詹韦病变、关节痛或关节积液、脾肿大） | 连续血培养，超声心动图 | |
流行区居留史 游走性红斑，头痛，疲劳，面神经麻痹，脑膜炎，神经根病变，心脏传导阻滞，关节痛和肿胀 | 血清学检测 | |
局部疼痛，肿胀，红斑 | X 光检查（如果亚急性或慢性） 有时MRI（最精确的检查）、铟-111放射性核素扫描，以及骨扫描 | |
持续充血，头痛，面部疼痛 | 鼻窦CT | |
高危暴露史 咳嗽，体重下降，疲劳 使用免疫抑制剂 HIV感染史 | 胸部X线检查、结核菌素皮肤试验（PPD）、γ-干扰素释放试验 痰抗酸染色，核酸扩增试验（NAAT），体液培养（如胃液、痰、脑脊液） | |
疫区旅游史 暴露于或摄入特定的动物产品 | 根据特定病因作血清学检测 外周血涂片找疟原虫 | |
系统性风湿病 | ||
成人Still病 | 短暂出现的鲑鱼粉色皮疹，关节痛，关节炎，肌痛，颈部淋巴结肿大，咽痛，咳嗽，胸痛 | 抗核抗体（ANA）、类风湿因子（RF）、血清铁蛋白浓度，受累关节X线检查 |
单侧头痛，视力障碍 通常有风湿性多肌痛的症状，有时出现颌部间歇性跛行 触诊时颞动脉压痛 | 红细胞沉降率，颞动脉活检 | |
发热，体重下降，肌痛，关节痛，紫癜，血尿，腹痛，睾丸痛，心绞痛，网状青斑，新发高血压 | 受累组织活检或血管造影 | |
肩、髋、颈部晨僵史 不适，疲劳，厌食 可能有滑膜炎，滑囊炎，肢体凹陷性水肿 | 肌酸激酶、ANA、RF、红细胞沉降率 可能需要做肢体MRI | |
有时有近期Chlamydia（衣原体）、Salmonella（沙门氏菌）、Yersinia（耶尔森菌）、Campylobacter（弯曲杆菌）或Shigella（志贺菌）感染史 不对称的寡关节炎，尿道炎，结膜炎，生殖器溃疡 | ANA，RF，致病病原体血清学测试 | |
对称性外周多关节炎，持续晨僵，压迫部位（尺骨伸侧、骶骨、头后部、跟腱）皮下类风湿结节 | ANA，RF，抗环瓜氨酸肽（抗CCP）抗体，X线检查（确定骨侵蚀） | |
疲劳，关节痛，胸膜炎性胸痛，蝶形红斑，关节压痛肿胀，轻度外周水肿，雷诺现象，浆膜炎，肾炎，脱发 | 临床标准，ANA，双链DNA抗体 | |
肿瘤性 | ||
心房黏液瘤 | 呼吸困难，偶有栓塞引起神经系统症状 | 超声心动图 |
Castleman病 | 肿大的淋巴结 | 淋巴结活检 |
腹痛，大便性状改变，血便，乏力，恶心，呕吐，体重下降，疲劳 | 结肠镜，活检 | |
慢性肝病病史，腹痛，体重下降，易饱，右上腹触及肿块 | 腹部超声，CT，肝脏活检 | |
有时有骨髓增生不良病史 疲劳，体重下降，出血，苍白，瘀点，瘀斑，厌食，脾大，骨痛 | 全血细胞计数、骨髓检查 | |
无痛性淋巴结肿大，体重下降，不适，夜汗，脾大，肝大 | 淋巴结活检 | |
症状取决于转移部位（如肺转移有咳嗽气短，脑转移有头痛头晕） 常常没有症状，通过常规医学评估发现 | 可对可疑肿块或淋巴结进行活检，并针对关注区域进行影像学检查 | |
通常无症状，在筛查性全血细胞计数中偶然发现异常指标 | 根据疑似的疾病选择检查 | |
附件包块，盆腔痛 | 超声检查 | |
体重下降，夜汗，侧腹痛，血尿，可触及侧腹部肿块，高血压 | 血钙（检测高钙血症），尿液分析，肾脏CT | |
其他 | ||
长期饮酒史 有时有腹水，黄疸，肝脏肿大或缩小，男性乳房发育，Dupuytren挛缩，睾丸萎缩 | 凝血酶原时间/部分凝血活酶时间、碱性磷酸酶、转氨酶、白蛋白、胆红素 有时腹部超声和CT | |
疼痛，肿胀，有时腿发红 | 超声检查 有时 D二聚体检测 | |
药物热 | 用药后（7～10天）发热 有时有皮疹 | 停药 |
戏剧性、非典型表现，模糊或不一致的细节，熟悉教科书描述，强迫性或习惯性撒谎（幻想性谎语癖） | 排除性诊断 | |
腹痛，腹泻（有时血性），体重下降，粪便愈创木试验阳性 有时有窦道，肛周或口腔溃疡，关节痛 | 上消化道内镜联合小肠钡餐造影或CT小肠造影（克罗恩病） 结肠镜检查（溃疡性结肠炎或克罗恩结肠炎） | |
甲状腺炎 | 神经质、心悸、出汗增多、热过敏、疲劳、食欲增加、体重减轻、浸润性眼病和皮肤病（格雷夫斯病） | T4、TSH、甲状腺自身抗体 |
*FUO患者可能缺乏典型表现，但需要搜寻这些表现 | ||
ANA=抗核抗体；CMV=巨细胞病毒；RF=类风湿因子； T4=甲状腺素；TSH=促甲状腺激素。 | ||
病因参考文献
1.Fusco FM, Pisapia R, Nardiello S, Cicala SD, Gaeta GB, Brancaccio G.Fever of unknown origin (FUO): which are the factors influencing the final diagnosis?A 2005-2015 systematic review. BMC Infect Dis.2019;19(1):653.Published 2019 Jul 22.doi:10.1186/s12879-019-4285-8
FUO的评估
对于疑难病例如FUO，认为先前的医生已经收集或准确收集了所有信息的假设常常是错误的。医师应当知晓患者之前报告的内容（以解决分歧），但不应该简单复制之前记录的病史（如家族史、社会史）。初始的遗漏可能在漫长的住院期间通过众多的医生一直传递下去，导致大量的不必要检查。即使初始的评估已经很彻底，患者常常在重复询问时回想起新的细节。
与之相反，临床医生不应该忽视先前的检查结果，不应该轻易重复检查而不考虑取得不同结果的可能性（例如由于患者病情变化或病变缓慢进展）。
病史
病史询问旨在发现提示病因的局灶性症状和情况（例如，旅行、职业、家族史、动物传播媒介暴露史、饮食史）(1)。
现病史应当包括发热的时程和类型（如间歇的或持续的）。热型通常对于FUO的诊断没有意义或意义不大，但隔天发热（间日）或每3天发热（三日）热型对于危险人群提示疟疾可能。局部疼痛常提示背景病变的部位（而不是病因）。临床医师通常应该先大体地然后精确地询问身体各部分的不适。
系统回顾应包括非特异性症状，如体重减轻、食欲不振、疲劳、盗汗和头痛。另外，还应寻找系统性风湿性疾病的症状（如肌痛、关节痛、皮疹）和胃肠道疾病的症状（如腹泻、脂肪泻、腹部不适）。
既往病史应包括已知会引起发热的疾病，如癌症、肺结核、系统性风湿病、酒精性肝硬化、炎症性肠病、风湿热和甲状腺功能亢进。临床医师应当记录提示感染的病变或危险因素，如免疫缺陷（如由HIV感染、肿瘤、糖尿病或免疫抑制剂使用）、器质性心脏病、尿路异常、手术和植入装置（如静脉导管、起搏器或关节假体）。
药物史应当包括对于已知能导致发热的特定药物的询问。
社会史应当包括对于导致感染的危险因素的询问，如静脉使用毒品、高危性行为（如无保护性行为、多个性伴侣）、感染者接触（如结核）、旅游以及可能的动物、昆虫和蜱虫媒介暴露史。社会史还应包括社会交往中的疾病史问题（如邻居、同事、旅行同伴）。还应明确肿瘤的危险因素，包括吸烟、饮酒和职业化学物质暴露。
家族史应当包括对于导致发热的遗传因素的询问（如家族性地中海热）。
应当查看医疗记录里的过往检查结果，特别是可以排除某些疾病的检查。
病史参考文献
1.Haidar G, Singh N.Fever of Unknown Origin. N Engl J Med.2022;386(5):463-477.doi:10.1056/NEJMra2111003
体格检查
应当记录一般情况，尤其是恶病质，黄疸和苍白。
全面检查皮肤，寻找局灶性红斑（提示感染部位）或皮疹（如系统性红斑狼疮的颧皮疹）；应当观察会阴和足，尤其是糖尿病病人更容易出现这些部位的感染。临床医师还应当检查感染性心内膜炎的皮肤表现，包括肢端疼痛性充血性皮下结节（Osler结节）、掌跖无痛性出血性斑疹（Janeway病变）、瘀点和甲下线状出血。
做全身触诊（尤其是脊柱、骨骼、关节、腹部和甲状腺），寻找触痛、肿胀的区域或脏器肿大；其中包括直肠指检和盆腔检查。触诊时要注意任何区域性或全身性淋巴结肿大；例如，区域性淋巴结肿大是猫抓病的特征，而广泛性淋巴结肿大是淋巴瘤的特征。叩击牙齿以检查有无触痛（提示根尖脓肿）。
听诊心脏杂音（提示细菌性心内膜炎）和摩擦音（提示风湿或感染引起的心包炎）。
有时FUO患者的关键体格异常不明显，需要反复体格检查以提示病因（例如，通过发现新的淋巴结肿大、心脏杂音、皮疹或颞动脉结节及搏动减弱）。
危险信号
以下情况需要特别关注：
免疫缺陷
心脏杂音
存在植入物（如静脉导管、起搏器、关节假体）
近期到疫区旅游
临床表现解析
经过详细的病史和体格检查后，典型情况如下：
发现了先前不存在、未发现或未处理的局部症状或体征。这些发现的解释和调查如下（见表格 发热待查的部分病因）。
更常见的是，评估仅发现多种FUO病因中都存在的非特异性表现，但会识别出有助于指导检测的危险因素（例如，疫区旅行史、接触动物、昆虫或蜱虫媒介）。 有时危险因素特异性不高但可能提示一类疾病：如体重下降不伴纳差在感染中比肿瘤更常见（肿瘤常导致纳差）。可能的原因应得到进一步调查。
在最困难的情况下，患者仅有非特异性表现，没有或同时存在多种危险因素，这时关键在于采取逻辑的、循序渐进的检测方法。初始检测的目的是缩窄诊断可能性，指导后续检测。
检测
应查阅先前的检查结果，尤其是培养结果。某些生物体的培养物可能需要很长时间才能变为阳性，并且可能需要特殊技术。应向微生物实验室咨询可能需要的培养条件（如培养时间、特殊培养基、温度、气体环境）。
尽可能利用临床信息来重点检测（见表 发热待查的部分病因）。例如，患有头痛的居家老年患者不会接受蜱传感染或疟疾的检测，但那些在流行地区徒步旅行、探索洞穴或从事水上运动的年轻旅行者应该非常认真地考虑这些疾病。老年患者需要进行巨细胞动脉炎的评估；年轻患者通常不需要。
除了特异性检测外，通常还应进行以下检测：
全血细胞计数及分类
红细胞沉降率、C反应蛋白、降钙素原、乳酸脱氢酶 (LDH) 和铁蛋白
肝功能检查
尿液分析及显微镜检查
序贯血培养（最好是抗生素治疗之前）
HIV 抗体检测、RNA 浓度检测和聚合酶链反应检测
结核菌素皮试或干扰素释放试验
即使之前已经做过，这些检测也可能提示有用的趋势。
尿常规，尿培养和胸片通常已经完成，只有在有发现提示需要重复的时候再重复做。
评估中发现的病变区域的任何可用液体或物质都应进行培养（例如，根据指征培养细菌、分枝杆菌、真菌、病毒或特定苛刻菌）。针对特定生物体的检测，如聚合酶链式反应测定和血清学滴度（急性和恢复期），只有在临床怀疑的指导下才有帮助，而不是随意进行。
血清学试验，如抗核抗体（ANA）和类风湿因子（RF）通常用于筛查风湿性疾病。
影像学检查在症状体征指导下进行。通常，应对不适部位进行影像学检查——例如，背部疼痛患者行脊柱增强MRI（排查感染或肿瘤）；腹痛患者行腹部增强CT。不过，即便患者没有局灶症状，也要考虑胸部、腹部、盆腔CT来检测淋巴结肿大和隐匿性脓肿。
如果血培养阳性，或有心脏杂音或提示感染性心内膜炎的外周体征，则需进行心脏超声检查。
通常，CT有助于明确腹部、骨盆或胸部的病变。
MRI在检测大多数涉及中枢神经系统（CNS）的发热待查（FUO）病因方面，比CT更为敏感，如果考虑中枢神经系统病因，则应进行MRI检查。
静脉多普勒超声有助于鉴别深静脉血栓。
铟-111标记粒细胞的核素扫描可能有助于定位一些感染或炎性过程。该技术现应用已经减少，因普遍认为其诊断价值有限，但部分报告显示其诊断阳性率高于CT（1）。
正电子发射断层扫描（PET）也可用于检测发热病灶。PET 扫描显示高代谢活动区域，即炎症和感染区域。
如果可在活检的组织（如肝脏、骨髓、皮肤、胸膜、淋巴结、肠、肌肉）中怀疑存在异常，可能需要进行活检。活检标本需进行组织病理学检查，并培养细菌、真菌、病毒和分枝杆菌，或送检分子（聚合酶链反应）诊断。肌肉活检或皮疹的皮肤活检可能确诊脉管炎。 老年患者不明原因血沉升高时，双侧颞动脉活检可能确定巨细胞性动脉炎。
检测参考文献
1.Fisher RE, Drews AL, Palmer EL.Lack of clinical utility of labeled white blood cell scintigraphy in patients with fever of unknown origin.Open Forum Infect Dis.2022;9(3):ofac015, 2022.doi:10.1093/ofid/ofac015
FUO的治疗
FUO的治疗聚焦于病因
应根据发热持续时间，慎重使用退热剂。
老年医学精要：FUO
关键点
经典FUO是指直肠温度≥38.0°C持续>3周，住院检查3天或≥3次门诊看诊后仍未能明确病因。
明确的病因可归类为感染性、风湿性、肿瘤性或混杂性。
评估应基于病史和体格检查的综合分析，尤其需结合个体情况考虑风险因素及潜在病因。
