肺栓塞(PE)

作者:Todd M. Bull, MD, University of Colorado, Pulmonary and Critical Care;
Peter Hountras, MD, University of Colorado
已审核/已修订 7月 2023
看法 进行患者培训

肺栓塞是由来源于别处的栓子导致的肺动脉闭塞,栓子多来自腿或盆腔大静脉。肺栓塞的危险因素包括引起静脉回流障碍的疾病、导致内膜损伤和功能不全的疾病,特别是在有基础高凝状态的病人中。肺栓塞的症状包括气急、胸膜炎性胸痛,和在一些较严重病例可出现轻微头痛、晕厥前期、晕厥,或心跳呼吸骤停。体征为非特异性的,包括呼吸急促、心率加快,严重病例出现低血压最常使用CT血管造影、有时也需要肺通气/灌注扫描来诊断肺动脉栓塞。肺栓塞的治疗采用抗凝剂,有时通过全身或导管引导溶栓或通过导管抽吸血栓切除术或手术切除去除凝块来溶解血栓。当抗凝禁忌时,可考虑使用下腔静脉(IVC)滤器,直至恢复抗凝。预防措施包括早期活动、抗凝剂,以及有时在住院患者的腿部使用机械加压装置。

(参见 European Society of Cardiology 2019 Guidelines on Diagnosis and Management of Pulmonary EmbolismAmerican Society of Hematology 2020 guidelines for management of venous thromboembolism: treatment of deep vein thrombosis and pulmonary embolism.)

据估计,全世界肺栓塞的年发病率约为千分之一(1)。高达20%的急性PE患者在未来90天内死亡(2)。然而,死亡原因通常不是肺栓塞本身,而是增加患者肺栓塞风险的潜在疾病。30% 至 50% 的肺栓塞患者在事件发生后一年内描述功能和运动受限,这被称为肺栓塞后综合征(3)。

参考文献

  1. 1.Kahn SR, de Wit K.Pulmonary Embolism. N Engl J Med 2022;387(1):45-57.doi:10.1056/NEJMcp2116489

  2. 2.Lehnert P, Lange T, Møller CH, Olsen PS, Carlsen J.Acute Pulmonary Embolism in a National Danish Cohort: Increasing Incidence and Decreasing Mortality. Thromb Haemost 2018;118(3):539-546.doi:10.1160/TH17-08-0531

  3. 3.Kahn SR, Hirsch AM, Akaberi A, et al.Functional and Exercise Limitations After a First Episode of Pulmonary Embolism: Results of the ELOPE Prospective Cohort Study. Chest 2017;151(5):1058-1068.doi:10.1016/j.chest.2016.11.030

肺栓塞的病因

几乎所有的肺栓子均起于腿部或盆腔精脉(深静脉血栓)。 血栓到达腘静脉或以上时,栓塞的风险更高。 血栓栓子也可产生于手臂静脉或或胸部中央静脉(与中心静脉导管相关或源自胸腔出口综合征)。

肺栓塞可由非血栓来源引起(如空气、羊水、脂肪、感染物质、骨科水泥、异物、肿瘤的栓塞)。

深静脉血栓和肺栓塞的危险因素(见表 深静脉血栓和肺栓塞的危险因素)在儿童和成人相似的,包括

  • 影响静脉回流的因素,包括卧床休息和分娩后不行走

  • 导致内皮损伤或功能障碍的疾病,例如创伤或手术

  • 潜在的高凝(易血栓)疾病,如癌症或 原发性凝血障碍

新冠肺炎 似乎是深静脉血栓形成和肺栓塞的危险因素。 虽然部分风险可能是由于与疾病相关的活动能力下降,但人们认为 SARS-CoV-2 感染特别容易形成血栓。

表格
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肺栓塞的病理生理学

若深静脉血栓形成,血凝块会移动,经静脉系统和右心到达肺动脉,引起一支或多支血管部分或全部阻塞。其后果因栓子的大小、数量、肺脏基础疾病,右心室功能是否良好,右室功能的健全,和机体内在的溶栓系统溶解血凝块的能力而异。当死亡确实发生时,通常是由于右心室衰竭。

小栓子可能不产生急性生理学效应,同时可能形成即开始溶解,在数小时或数天内消失。较大的栓子可引起反射性通气增加(呼吸急促);通气/血流(V/Q)失调及导致低氧血症;心输出下降导致混合静脉氧含量下降,肺泡CO2浓度下降及表面活性物质异常致肺不张;机械性阻塞和血管收缩引起肺血管阻力增加,导致心动过速和低血压。即使中等大小的栓子,数小时或数天后内源性机制可使大多数栓子缩小。一些栓子抵抗溶解,可能会组织和持续存在,有时会导致慢性血栓栓塞性肺动脉高压(CTEPH)。

根据欧洲心脏病学会/美国心脏协会(1) 描述的生理效应,肺栓塞可分为以下几类:

  • 高风险(严重):右心室功能受损导致低血压,定义为收缩压 < 90 mmHg 或收缩压从基线下降 ≥ 40 mmHg 持续 15 分钟

  • 中度风险(亚危):右心室功能受损,但不伴有低血压。这可以通过右心室扩大和/或影像学(例如 CT 血管造影、超声心动图)显示运动功能减退以及循环生物标志物(例如肌钙蛋白、脑钠尿肽)的增加来证明。值得注意的是,European Society of Cardiology 将中度危险性肺栓塞定义为简化的肺栓塞严重程度指数(sPESI)> 0的患者,因此包括有其他疾病或检查结果的患者 (1)。中危肺栓塞可进一步分为中高危(影像学检查循环生物标志物显示右心室功能不全)与中度风险(影像学检查循环生物标志物升高发现右心室功能障碍)。

  • 低风险:没有右心室功能障碍和低血压(欧洲心脏病学会的sPESI评分为0)

骑跨型PE 栓子位于主肺动脉分叉处骑跨,分别进入左,右肺动脉主干;骑跨型PE通常是但并非总是,中风险或高风险。 鞍座结构并不决定特定的治疗方法。尽管鞍状栓子通常很大并导致几乎完全或完全阻塞,但它们可能是相对较薄的非阻塞性栓子。

1-3%的患者,慢性残余梗阻导致 肺动脉高压 (慢性血栓栓塞性肺动脉高压),经过几个月到几年,可导致慢性右心脏衰竭。

当一个大栓子急性阻塞肺动脉,或者当许多小栓子合并阻塞大部分远端血管时,右心室压力增加,这可能导致急性右心室衰竭,休克或猝死。死亡的危险性与右室压力升高的程度和速度以及病人的基础心肺功能状态有关。有心肺基础疾病的患者死亡率会增高,但是年轻或健康人在阻塞50%以上的肺床时也可能存活。

不超过10%的PE患者会发生肺缺血(导致肺组织坏死肺动脉血流中断,有时一个[位于外围]基于胸膜,常楔形,胸部X线[汉普顿驼峰]或其他成像方式图形表示)。 <肺梗死发生率低是因为肺有双重血供(即支气管动脉和肺动脉)。一般来说,肺梗塞是由于小栓子堵塞远端的肺动脉所致,且几乎总是完全可逆的;肺梗死是早期发现的,通常在坏死发生之前。

病理生理学参考文献

  1. 1.Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al: 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS). Eur Heart J 2020;41(4):543-603.doi:10.1093/eurheartj/ehz405

肺栓塞的症状和体征

许多肺栓子较小,不会产生生理性影响,无症状。即使出现症状,也为非特异性,症状出现的频率及强度因肺血管阻塞的程度和基础心肺功能而异。

栓子常引起

  • 急性呼吸困难

  • 胸膜炎性胸痛(有肺栓塞时)

呼吸困难休息时不明显,活动期间可加重。

很少一般症状包括

  • 咳嗽(通常由合并症或肺动脉扩张引起)

  • 咯血(偶尔发生于肺梗塞时)

在高龄患者,可能以精神状态改变为首发症状。

大面积肺栓塞可能出现低血压、心动过速、轻度头痛/晕厥前状态,晕厥或心搏骤停。

肺栓塞最常见的症状是

  • 心动过速

  • 呼吸急促

较少见的是患者有低血压。

在急性PE中由于肺动脉高压增加,可能会产生响亮的肺呼吸音成分(P2)并造成第二心音(S2)增强,但并不常见。 只是适中的。可能会出现爆裂声或喘息sheng,但通常是由于合并症引起的。在右心室衰竭,扩张颈内静脉和一个右室扩大可能是显而易见的,并且无论有无三尖瓣返流都可以听到右室奔马律(第三心脏声音[存在S3])。

如果没有基础原因,发热通常为低热。

肺梗死时主要表现为胸痛(主要是胸膜性疼痛),偶尔出现咯血。胸壁可能疼痛。

慢性血栓栓塞性肺动脉高压引起右心衰竭的症状体征,包括活动性呼吸困难、易疲劳、数月至数年后发生的外周水肿。

急性肺栓塞患者也可有 深静脉血栓形成 的症状(例如疼痛,肿胀,和/或一个下肢或手臂的红肿)。但是这样的症状往往不存在。

肺栓塞的诊断

  • 高度可疑

  • 评估可能性(根据临床表现,包括脉氧测定和胸部X片)

  • 根据以上评估结果行进一步检查

诊断肺栓塞并非易事,因其症状和体征均不特异,且诊断方法没有100%敏感性和特异性。 当患者存在呼吸困难、胸痛、咯血、轻度头痛,或晕厥等非特异性症状时,最重要的是进行鉴别诊断。因此,下列患者的鉴别诊断时应该考虑怀疑PE

原因不明性心动过速可能是一个线索。在高龄患者表现为心跳过速或精神状态改变时也要考虑肺栓塞。

最初评估要包括脉氧和胸片,心电图(ECG),动脉血气(ABG)检测,或两者可有助于排除其他诊断(例如,急性心肌梗塞)。

胸部X光 通常是非特异性的,但可表现为肺不张,局灶性浸润,偏侧膈肌升高或胸腔积液。局部血管标志缺失(Westermark征)、脑膜形成的外周楔形影(Hampton峰)或右下肺动脉扩张等典型表现可提示诊断,但不常用(即不敏感),且特异性低。胸部X光检查也可有助于排除肺炎。肺栓塞所致肺梗死可能被误诊为肺炎。

脉氧测定可快速评估氧合;低氧血症是PE的体征之一,也要检查是否为其他疾病。但对于有呼吸困难或心跳过速,而脉氧检测又没有低氧血症的病人,血气分析是必要的。动脉血气分析表现为肺泡-动脉血氧(A-a)分压差(有时称为A-a梯度)增加或低碳酸血症。脉搏血氧饱和度和血气检测对肺栓塞具有中等敏感性,但均不具有特异性。由于血栓负荷小或代偿性过度通气,xue氧饱和度可能正常;通过动脉血气测量检测到非常低的二氧化碳分压 (PCO2) 可以确认过度通气。

心电图最常见心动过速、不同的ST-T异常,但并非PE的特异性表现(见图 一例肺动脉栓塞的ECG表现)。S1Q3T3(1导联S波、3导联Q波、3导联倒T波)或新出现的右束支传导阻滞可提示右室大小急剧升高对右室传导的影响;这些表现为中等特异性,但不敏感,仅发生于约5%的病人,尽管在大面积PE患者中出现的比例更高。可出现电轴右偏(R > SV1)和肺性P波。V1~V4导联也可发生T波倒置。

一例肺栓塞的心电图表现

心电图显示窦性心动过速,心率110次/分;S1Q3T3和R=S 出现在V1导联。

临床计算器

临床可能性

心电图和胸部X线所见结合病史和体格检查即可评估肺栓塞的临床可能性。临床预测分数,如Wells评分,或经修订的日内瓦评分 (1),或肺栓塞排除标准(PERC)规则,可帮助临床医师评估急性肺栓塞存在的机率。这些预测评分系统包括了各种临床因素,结合起来根据评分判断PE概率(事前概率)。例如,Wells评分结果分为有可能或不太可能的PE。临床概率评分在急诊科就诊的患者中得到了最好的研究。

一个重要的临床标准是判断PE是否比其他诊断更有可能,而这个判断有些主观。但经验丰富的临床医生的临床判断可以与格式化的预测评分结果同样敏感,甚至更敏感。如果患者具有1种或1种以上如下症状或体征,则需考虑PE,包括临床或胸片结果不能解释的呼吸困难、咯血、心跳过速、低氧血症。

检查前的概率估计可以指导下一步检查策略和对检查结果的分析。对于不太可能发生PE的患者不需要或只需要最低限度的附加检查(例如,门诊D二聚体检查)。在这种情况下,一个阴性的 D-二聚体试验(<0.4mcg/mL [< 2.2 nmol/L])高度提示没有PE。相反,如果临床高度怀疑PE, 病人的出血风险又很低,在其他辅助检查确诊时应立即给予抗凝治疗。

PERC规则指定8个标准。根据临床发现,患者处于低风险的情况下,则不需要进行 PE 检测(2)。这些标准是:

  • 年龄小于50岁

  • 心率<100

  • 血氧饱和度≥95%

  • 先前无深静脉血栓形成和肺栓塞

  • 无单侧下肢肿胀

  • 未使用雌激素

  • 无咯血

  • 过去4周内无手术或创伤需要住院治疗

推荐使用PERC规则作为降低PE检测率的方法,与采用D-二聚体的传统检测手段相比,敏感性和阴性预测值相似。

诊断性检查;

  • 若检测前发生概率低或为中等概率,可进行门诊筛查D-二聚体。

  • 如果预检概率或 D-二聚体结果升高,则进行 CT 血管造影,或者如果存在肾功能不全或 CT 造影禁忌时,进行通气/灌注 (V/Q) 扫描

  • 有时对腿或手臂进行超声检查(在肺影像检查被动延迟或无法进行时用于确认深静脉血栓形成)

目前还无针对疑似急性肺栓塞普遍认可的最佳检查方案。用于诊断或排除PE最有用的测试是:

  • D-二聚体检测

  • CT血管成像

  • 通气/灌注扫描

  • 多普勒超声扫描

超声心动图可能有助于识别通向肺部的栓塞(在途中凝结)或寻找新的右心室功能障碍的证据。可能提示肺栓塞的超声心动图检查结果包括60/60征和麦康奈尔征,前者是肺动脉加速时间<60毫秒,收缩三尖瓣峰值梯度<60毫米汞柱的组合(3),后者是RV游离壁与RV心尖相比收缩力下降(4)。

D-二聚体是内源性纤溶过程的副产物,其水平升高提示近期有血栓形成。从历史上看,当预测概率被认为很低或中等概率,阴性D-二聚体水平(<0.4mcg/mL [< 2.2 nmol/L])对于诊断无PE是高度敏感的( 阴性预测值 > 95%;在大多数情况下,这样的结果排除PE诊断是非常可靠的。最近的数据显示,年龄会升高D-二聚体水平,从而导致假阳性检测结果。因此,对于PE预测概率较低或中等且年龄超过50岁的患者,最常见的校正因素是使用年龄乘以10的临界值,单位为ng/mL。然而,D-二聚体水平升高并不是静脉血栓所特有的,因为许多没有深静脉血栓 (DVT) 或 PE 的患者的水平也升高(特别是住院患者)。因此,当D-二聚体水平升高或PE的预测试概率高时,需要进一步测试。

CT血管造影 是用于诊断急性肺栓塞的首选成像技术。它快速,准确,且灵敏度和特异性高。 它也可以提供有关其他肺部疾病的详细信息(如证实为肺炎,而不是PE引起的缺氧或胸膜炎性胸痛)以及PE的严重程度(例如右心室的大小或肝静脉回流情况)。尽管由于运动伪影或造影剂推注不良导致的扫描质量较差会限制检查的灵敏度,但 CT 技术现在允许的采集时间为 < 2 秒,为呼吸困难患者提供相对无运动的图像。扫描时间迅速,允许使用小剂量碘造影剂,减少了急性肾损伤的风险。

CT血管造影对肺栓塞在主肺动脉及肺叶和节段血管的敏感性最高。CT血管造影的敏感性在亚段血管栓子最低(约占所有肺栓塞的30%)。然而,如果没有禁忌症,CT血管造影术仍然是诊断急性PE的首选方法。

通气/灌注 (V/Q) 扫描 在肺栓塞中检测通气但未灌注的肺区域。 V/Q扫描时间比CT血管造影长,特异性低。然而,当胸部X线表现正常或接近正常,无显著潜在肺部疾病的存在,这是一个高度敏感度的测试。当肾功能不全无法使用 CT 血管造影所需的造影剂时,V/Q 扫描特别有用,而造影剂是CT血管造影术所必需的,在孕妇中也是如此 (5)。在某些医院中,可以使用便携式仪器完成V/Q扫描,该设备可以提供3个通气和灌注的视图,这对于无法移动的重病患者非常有用。 灌注缺失也可发生于其他多种肺部疾病,(如,COPD肺纤维化肺炎胸腔积液)肺血管炎,肺静脉闭塞性疾病,和结节病也可能发生类似PE灌注缺损。

结果基于 V/Q 失配模式,通常报告为

  • 正常:以接近 100% 的准确度排除 PE

  • 极低概率:< 5%

  • 低概率:PE 的可能性为 15%

  • 中概率:PE概率30%~40%

  • 高概率:80%~90%概率PE

要综合分析临床概率预测和扫描结果,以决定是否需要治疗或进一步检查 (6)。

多普勒超声对于发现腿和手臂血栓来说是一种安全、无创、便携式检查。确定静脉不可压缩、多普勒证实血流减少,可发现存在凝块。该检查对血栓的敏感性>95%,特异性>95%。确认小腿或髂静脉的深静脉血栓可能更困难,但通常可以完成。超声技术人员应该尽量扫描腘静脉以下到其三根分叉部。

下肢静脉内未发现血栓并不能排除来自其他部位血栓的可能性,如上肢或盆腔血管,但疑似深静脉血栓且多普勒检查阴性的患者无血栓事件存活率>95%,因为血栓来源于其他部位的可能性很低。

虽然腿和手臂超声并不能明确诊断为PE,一项研究发现腿或腋-锁骨下栓子需要立即进行抗凝治疗,而一般不需要进一步诊断性检查,除非需要进行溶栓等进一步治疗。 因此,对于有CT造影禁忌且V/Q扫描预期特异性低的病情稳定的患者(例如胸部X线片异常的患者)在上下肢超声检查DVT之后,停止进一步诊断评估最为合适。对于怀疑急性PE的患者,超声结果阴性还要进一步检查的。

经验与提示

  • 怀疑急性肺栓塞,超声检查无静脉血栓形成,不排除PE。

超声心动图可能显示在右心房或心室凝块,但它是最常用于急性肺栓塞的风险分层。 右心室扩张和运动功能减退的存在可能会建议需要更积极的治疗。

心脏标志物检查用于急性肺栓塞病人的死亡风险分层评估。怀疑或确诊PE时,心脏标志物检测可作为其他检查的辅助。肌钙蛋白水平升高提示右室(有时左室)缺血。脑利钠肽及前利钠肽水平升高提示右室功能不全;但二者对于右室功能障碍或PE的特异性不高。

血栓性疾病(血栓形成倾向) 不应定期进行测试。应考虑对无诱因的 PE 患者(即没有已知的危险因素或原因)进行检测,特别是如果他们较年轻(年龄 < 60 岁)、患有复发性 PE 或有阳性家族史。某些血栓形成症,例如 抗磷脂综合征, 需要针对特定疾病类型进行抗凝治疗。应在适当的临床环境中考虑SARS-CoV-2感染

肺动脉造影 很少用于诊断急性PE,因为无创CT血管造影也有类似的敏感性和特异性。但是,在使用导管溶栓治疗的患者,肺血管造影有助于评估导管放置的位置和在导管移除后评估治疗的成功性。肺动脉造影也用于联合右心脏导管检查评估慢性血栓栓塞性肺动脉高压患者是否需要进行肺动脉内膜切除术。

诊断参考

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  3. 3.Kurzyna M, Torbicki A, Pruszczyk P, et al: Disturbed right ventricular ejection pattern as a new Doppler echocardiographic sign of acute pulmonary embolism. Am J Cardiol 90(5):507–511, 2002.doi:10.1016/s0002-9149(02)02523-7

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  6. 6.PIOPED Investigators: Value of the ventilation/perfusion scan in acute pulmonary embolism.Results of the prospective investigation of pulmonary embolism diagnosis (PIOPED). JAMA 263(20):2753–2759, 1990.doi:10.1001/jama.1990.03440200057023

肺栓塞的一般治疗

  • 支持性治疗

  • 抗凝

  • 需要植入下腔静脉滤器(很少,在有指征的患者)

  • 通过溶栓或取栓术快速减少血栓负荷(在选定的患者中)

快速评估 用于需要支持疗法的患者。患者低氧血症,应给予氧气。对于因大量PE引起低血压的患者,静脉输液应作为丸剂给药,密切关注效果和容量状态。需要小心,因为右心室超负荷可能导致病情恶化。如果静脉输液不能充分提高血压时应使用升压药。去甲肾上腺素是最常用的一线药物。多巴酚丁胺和米力农等增力剂也应视右心室功能而定。

一般而言,

  • 低风险患者应单独接受抗凝治疗

  • 高危/灾难性患者需要抗凝以及其他措施,如全身溶栓或手术或导管定向治疗

对于处于中等风险(高或低)的患者,治疗考虑因素更为复杂。中低风险患者最常单独接受抗凝治疗。然而,中等风险类别的患者需要对整个临床情况进行重复评估以发现任何临床恶化,包括

  • 生命体征恶化

  • 超声心动图显示右室功能障碍的严重程度

  • 氧气量和血管加压剂的需要

  • 血凝块负荷和位置

抗凝 是PE的基本治疗,对于液体复苏后仍无法缓解的低血压患者和RV功能受损或氧需要量增加的特定的患者,可以通过溶栓治疗或栓子切除术迅速减少血栓负荷。抗凝禁忌或抗凝治疗过程中反复发生PE的患者可以考虑放置可回收的经皮下腔静脉滤器(IVCF)。例如,患有急性肺泡和腿部残留血块且不能抗凝的患者,应该放置过滤器,因为他们有持续的深静脉血栓形成的风险。

住院 对于大多数 PE 患者,至少需要 24 到 48 小时。生命体征异常或高危、中危PE患者需要较长的住院时间。

入住 ICU(重症监护病房) 对于高风险 PE 患者来说是必需的。如果患者有以下情况,也应考虑入住ICU

  • 广泛的血栓负荷

  • RV受累

  • 严重的低氧血症

  • 低血压或临界血压

  • 临床恶化

门诊管理 可用于风险低且偶然发现的 PE 患者或那些血块负荷非常小且症状轻微的患者,前提是他们的生命体征稳定,进行了教育,并制定了合理的门诊治疗和随访计划。

肺栓塞反应小组 (PERT)

鉴于治疗方案的不断发展和缺乏随机对照试验,为个别患者选择合适的治疗方法可能具有挑战性。许多医院聘请多学科临床医生小组(肺栓塞反应小组)来快速评估患者,确定肺栓塞风险水平,并做出所需的复杂治疗决策。这些团队可能由肺/重症医学、介入心脏病学、介入放射学、心胸外科、血液学、急诊医学和其他专业的临床医生组成。最近发表的单中心研究表明,在由PERT管理的患者中,出血率更低,抗凝治疗时间更短,30天死亡率降低,IVC过滤器的使用减少。欧洲心脏病学会现在建议在急性PE的治疗中使用PERT(1, 2)。

一般治疗参考文献

  1. 1.Chaudhury P, Gadre SK, Schneider E, et al.Impact of Multidisciplinary Pulmonary Embolism Response Team Availability on Management and Outcomes. Am J Cardiol 2019;124(9):1465-1469.doi:10.1016/j.amjcard.2019.07.043

  2. 2.Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al.2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS): The Task Force for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Respir J 2019;54(3):1901647.doi:10.1183/13993003.01647-2019

肺栓塞的抗凝治疗

急性肺栓塞患者进行初始抗凝随后进行维持抗凝,以防止进一步栓塞以及新凝块形成。如果我们强烈怀疑PE,只要出血风险是低的,急性肺栓塞抗凝治疗就应开始。否则,诊断后应尽快开始抗凝治疗。

较小的亚段血管栓塞的治疗(特别是无症状,偶然发现栓子),其利弊目前尚无定论,而且在某些情况下,对于某些患者可能弊大于利。尽管如此,仍建议绝大多数患者进行治疗。

抗凝治疗的主要并发症是出血,住院期间应密切观察患者出血倾向。

初始抗凝

初始抗凝 急性PE的选择包括

  • 静脉使用普通肝素

  • 皮下使用低分子肝素

  • Xa因子 抑制剂(口服阿哌沙班、依多沙班、利伐沙班或皮下注射磺达帕林)

  • 直接的 凝血酶 抑制剂(阿加曲班、达比加群)用于肝素诱发的血小板减少症患者

静脉注射普通肝素 的半衰期端(当为出血风险高时可以选择),并且可以用鱼精蛋白逆转其抗凝作用。初始推注未分次服用 肝素 给予,然后输注 肝素 按方案给药以达到正常对照的活化部分凝血活酶时间(PTT)1.5至2.5倍。因此,普通肝素治疗需要持续住院监测。此外,普通肝素的药物动力学是相对不可预测的,从而导致过度抗凝和不足抗凝和需要频繁调整剂量。一些临床医生在给予或考虑溶栓治疗或患者有出血风险时更倾向于采用这种静脉不分离肝素方案,因为如果发生出血,半衰期短意味着停止输注后抗凝很快就会逆转。

皮下注射低分子量肝素与普通肝素相比,有不少优点。

  • 生物利用度高

  • 以体重为基础的剂量比以体重为基础的未分级肝素的抗凝效果更可预测,这使得治疗覆盖的时间更快

  • 操作方便(可每日给予皮下注射一次或两次)

  • 低出血风险

  • 治疗效果可能更好

  • 易于患者自我注射(减短住院时间)。

  • 和普通肝素相比,肝素诱导的血小板减少症发生风险较低。

可以使用的低分子量肝素包括达肝素、依诺肝素和亭扎肝素。

在肾功能不全患者,需要减量 ,后续治疗剂量的选择应通过检查血清Xa因子水平来决定(目标:在第4次剂量后3至4小时测量水平为0.5〜1.2 IU/mL)。低分子肝素禁用于严重肾功能不全患者(当肌酐清除率<30 mL/min)鱼精蛋白可以部分逆转低分子肝素的抗凝效果。

肝素治疗的副作用包括:

用未分离肝素过度肝素化引起的出血可以用鱼精蛋白输注治疗。低分子量过度肝素化 肝素 也可以用鱼精蛋白治疗。

磺达肝素 是皮下给予的因子 Xa 拮抗剂。它可以在急性深静脉血栓形成和急性PE时,代替肝素或低分子量肝素使用。效果类似于普通肝素。优点包括每天一次或两次的固定剂量使用,不需要抗凝监测,并且血小板减少症的风险较低。当肌酐清除率<30 mL/min,该药禁忌使用。

其他 Xa因子抑制剂, 阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班,有口服固定剂量的优点,被用作 维持抗凝剂, 无需实验室监测抗凝效果。他们与其他少数药物产生不良相互作用,比如:唑类抗真菌药治疗和较老的HIV治疗(蛋白酶抑制剂)会增加口服Xa因子抑制剂的药物浓度,而一些抗惊厥药和利福平会降低口服的Xa因子抑制剂药物浓度。尽管利伐沙班和阿哌沙班在用作初始治疗时不需要与胃肠外抗凝剂联用,但依多沙班需要使用胃肠外抗凝剂5至10天。

肾功能不全患者剂量均需要减少。阿哌沙班可用于肾功能不全的患者,该药物用于血液透析的患者是安全的。

口服Xa因子抑制剂(利伐沙班,阿哌沙班,依多沙班)与安地塞尼联用时可能逆转抗凝效果,尽管该药物目前尚未广泛使用。使用重组激活因子 VII 可能逆转磺达肝素(1)。Xa因子抑制剂的半衰期比华法林的半衰期短得多。如果出血加重,需要逆转,可以考虑4因子凝血酶原复合物和血液科会诊。

尚未研究这些药物对PE合并严重心肺功能失代偿患者的安全性和有效性,应对这些患者采用注射用抗凝药物治疗,直到心肺功能得到明显改善。

直接凝血酶抑制剂 达比加群可以有效治疗急性深静脉血栓形成和PE。达比加群 作为初始治疗时需要与肠外抗凝剂重叠。Idarucizumab 可有效逆转 达比加群

最后,患者怀疑或证实肝素诱导的血小板减少症,静脉使用阿加曲班或皮下使用磺达肝葵钠可用于抗凝。在最近的一项荟萃分析中发现,在这种情况下使用直接口服抗凝剂是安全的(2)。

维持抗凝

维持抗凝 可以降低凝块扩大或栓塞的危险,并减少新凝块形成的风险。维持抗凝药物的选择包括

  • 口服维生素K拮抗剂(美国用华法林)

  • 口服Xa因子抑制剂(阿哌沙班,利伐沙班,依杜沙班)

  • 口服凝血酶直接抑制剂(达比加群)

  • 很少皮下注射低分子肝素或磺达肝素

华法林 是有几十年历史的的长期有效的口服抗凝血剂,但由于种种原因,它不方便。在大多数患者,华法林和肝素(或磺达肝葵钠)通常同一天开始使用用初始抗凝治疗。治疗时肝素(或磺达肝葵钠)与华法林应重叠最少5天 直到国际标准化比率(INR)达标(2.0至3.0)至少24小时。

华法林的主要缺点是需定期监测INR,频繁调整剂量,以及药物,补充剂和食物的相互作用。医生给予华法林时应考虑多药的相互作用;在服用华法林的患者中,几乎任何新摄入的药物或物质都应进行检查。

出血是华法林治疗的最常见并发症,年龄>65岁、有合并症(特别是糖尿病、近期心梗、血细胞比容<30%、血肌酐>1.5 mg/dL [>133 micromol/L])、有中风或胃肠道出血病史的病人危险度最高。出血可以用维生素K逆转,在紧急情况下,还可以使用含有新鲜冰冻血浆或新的浓缩物制剂(凝血酶原复合物浓缩物)因子II(凝血酶原),因子VII,因子IX因子X,蛋白C和蛋白S。维生素K可引起面红、局部疼痛,极少数情况下出现过敏反应。

华法林诱发的坏死是华法林治疗时出现的一种破坏性的并发症,是一种矛盾的高凝状态,可能在使用华法林初始治疗时出现。华法林 使维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX和X失活。同时,维生素 K 依赖性蛋白 C 和 S 失活。这可能会导致异常的高凝状态,在这种状态下,皮肤和皮下小静脉中形成微血栓,导致皮肤坏死。基于这些考虑并开发更方便的口服抗凝剂, 华法林 使用量已大幅下降。然而,考虑到成本因素, 华法林仍然是一些患者的合理治疗选择。

经验与提示

  • 患者服用华法林时,几乎任何新药或补充剂都应该检查潜在的相互作用。

口服Xa因子抑制剂抗凝剂 阿哌沙班、依多沙班和利伐沙班,可同时用于初始和维持抗凝治疗(见表口服抗凝剂)。这些药物比华法林更方便,因为它们的剂量固定,不需要实验室监测,而且相互作用更少。在临床试验中,利伐沙班(3, 4),阿哌沙班(5)和依度沙班(6)在预防DVT和PE复发方面(在非劣效性分析肿)与华法林同样有效。对大型III期随机对照试验的荟萃分析发现,口服Xa因子抑制剂抗凝剂的大出血(包括颅内出血)发生率明显低于华法林7)。 利伐沙班和阿哌沙班的另一个优点是,在患者接受6至12个月的治疗后,可降低剂量 (8)。

一个重要的警告是依度沙班要求预先给予5至10天的肝素或低分子量肝素进行初始化治疗。

直接凝血酶抑制剂达比加群也可以用于维持抗凝治疗。与依度沙班一样,肝素或低分子量肝素初始治疗5~10天后才可以使用达比加群。达比加群引起的临床相关出血比华法林低。作为维持治疗使用达比加群具有和Xa因子抑制剂相同的优点和缺点。

在给予依度沙班和达比加群前需要先进行肝素治疗的原因仅仅是因为在临床试验中是这样执行的。

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皮下注射低分子肝素 主要用于癌症合并肺栓塞高危患者或复发性肺栓塞患者,尽管使用了其他抗凝剂。然而,阿哌沙班、依多沙班和利伐沙班最近在癌症患者中的多项试验已经完成,现在推荐这些药物优于低分子量肝素 (9)。

目前也有关于阿司匹林作为长期维持治疗的研究。结果证明其效果在安慰剂和其它抗凝剂之间。已证明利伐沙班10mg qd在降低DVT/PE复发方面更有效,而对于已经接受6至12个月抗凝治疗的患者,其安全性与阿司匹林一样(8)。

抗凝持续时间

PE维持抗凝治疗的时间决定于各种因素(例如,PE的危险因素,出血风险),短至3个月,长至终生。 如果是由明显的一过性危险因素(如,制动,近期手术,外伤)引起的PE,只需要3个月抗凝治疗 无诱因、风险因素持续存在(例如,癌症,血栓形成倾向症)以及复发性PE在长期抗凝中获益,而出血风险不高。对于无端静脉血栓栓塞症患者,应每年对出血风险与凝血风险进行评估,并就继续抗凝做出知情的联合决定。

出血的危险因素包括

  • 年龄> 65岁

  • 出血史

  • 血小板减少症

  • 抗血小板治疗

  • 抗凝控制不佳

  • 频繁跌倒

  • 肝衰竭

  • 酒精滥用

  • 近期手术

  • 活动能力下降

  • 中风史

  • 糖尿病

  • 贫血

  • 癌症

  • 肾衰竭

低出血风险:没有出血的危险因素;中度出血风险:有一个危险因素;高度出血风险:有两个或更多的危险因素。

如上所述,对于认为适合长期抗凝治疗的患者, 利伐沙班或阿哌沙班治疗6个月后,可以考虑减少剂量。

抗凝参考文献

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  4. 4.EINSTEIN-PE Investigators, Buller HR, Prins MH, et al: Oral rivaroxaban for the treatment of symptomatic pulmonary embolism.N Engl J Med 366 (14):1287–1297, 2012.

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快速减少血栓负荷

对急性PE合并低血压并在液体复苏后仍不能改善者(高风险/大面积PE)要考虑栓塞切除、静脉溶栓或导管药物溶栓。适用于有低血压以及需要使用升压药的患者。收缩压 < 90 mm Hg 或收缩压较基线值下降 > 40 mm Hg 并持续至少15分钟的患者血流动力学受损,也属于候选者。

虽然轻度右室障碍(根据临床,心电图或超声心动图检查判断)只需抗凝治疗,但如果严重右室功能障碍和/或低氧血症,即使没有低血压也可能需要溶栓治疗或血栓切除术,特别是当病情恶化可能是由于心率增加或血氧饱和度或血压下降时。

系统性溶栓治疗

溶栓药物以组织型凝血酶原激活物阿替普酶(组织血纤维蛋白溶酶原激活剂,tPA)行溶栓治疗提供了一种快速恢复肺动脉血流的无创方式,但在一些患者中,长期益处并不能明显超过出血的风险。专家们一致认为,如果没有禁忌症,尤其是当没有其他快速减少血栓负荷的方法时,应该对血流动力学受损的患者进行全身溶栓治疗。尽管没有任何系统性溶栓治疗的前瞻性随机试验显示中危/亚危PE患者的生存率有所提高,但一些专家建议使用溶栓药物,尤其是当患者也有大量或大量血栓时;非常严重的RV功能障碍;显著性心动过速;严重低氧血症;其他伴随发现,如腿部残留血块、肌钙蛋白阳性值和/或BNP值升高;并且其给药没有有效的禁忌症。其他的保留溶栓治疗仅用于高危(大面积)PE患者。

溶栓绝对禁忌证:

  • 既往出血性脑卒中

  • 一年内有缺血性卒中

  • 任何部位的活动性外部或内部出血

  • 2个月内颅内损伤或手术

  • 颅内肿瘤

  • 前几周内的某些手术

相对禁忌证包括:

  • 年龄>75岁

  • 近期手术(≤10天)

  • 出血体质(如肝功能不全)

  • 妊娠

  • 近期不可压迫的大静脉穿刺(如锁骨下静脉)

  • 近期的股动脉插管(如≤10天)

  • 消化性溃疡或其他会增加出血危险的状况

  • 严重高血压(收缩压>180mmHg或舒张压>110mmHg)

  • 即使脑部CT正常,PE诱发的晕厥也会导致头部受伤

除了并发脑出血外,如果没有干预,预计会死亡,有时会对有“绝对禁忌症”的高危(大规模)PE患者进行溶栓治疗。对于有溶栓相对禁忌症的患者,是否进行溶栓治疗要视具体情况而定。

在美国,阿替普酶(tPA)用于全身溶栓。 链激酶和尿激酶已不再用于急性PE。

在美国,系统性溶栓时,溶栓治疗初始负荷剂量后停止肝素使用。然而,在欧洲,一般继续使用肝素,但难以证明哪种方法更好。需考虑出血风险。

如果发生出血,可以用冷沉淀或新鲜冰冻血浆逆转。可以压迫正在出血部位的血管。全身溶栓后出血的可能性导致导管定向溶栓的实施增加,因为使用的溶栓药物剂量要低得多。

导管治疗

导管引导的PE治疗(血栓溶解术、栓子切除术)使用在肺动脉中放置导管来破坏、清除和/或溶解血栓。它的使用适应症在高危和中高危患者中不断变化。在导管引导的PE溶栓治疗中,通过典型的肺动脉造影程序进入肺动脉,并通过导管将溶栓剂直接输送到大的近端栓塞处。研究最广泛的技术是使用高频、低功率超声检查。超声检查通过分解纤维蛋白链和增加溶解药物对血栓的渗透性来加速溶栓。迄今为止的研究主要局限于单臂研究和登记。一项随机对照试验,即ULTIMA研究表明,与单独抗凝相比,在有近端血栓和RV菌株证据的患者中使用导管导向的血栓溶解剂可在24小时内改善RV/LV比率(1)。然而,两组在RV功能、90天时RV/LV比率或90天死亡率方面没有差异(1)。

机械破坏,或在不溶栓的情况下通过抽吸栓子切除术去除血栓,正在得到越来越广泛的应用。血栓清除机制包括直接抽吸或抽吸破碎。用于此目的的装置因导管大小和栓塞切除方法而异。如果血栓溶解的使用是禁忌的,可以考虑导管引导抽吸取栓术,并根据当地资源和专业知识,在手术取栓术前进行尝试。抽吸栓塞器的使用数据仅限于参与单臂研究和登记的中高风险或高风险患者(2)。正在进行随机对照试验,以帮助确定这些设备在PE患者中的适当使用。

手术取栓术

手术取栓术仅适用于:经支持治疗后仍有低血压(补液和吸氧后收缩压仍小于90mmHg或需要升压药物治疗),或有心跳和呼吸骤停风险的PE病人。如果禁忌使用溶栓,可以考虑手术取栓,但可以首先尝试导管引导抽吸取栓。经导管溶栓/栓塞移除,还是手术取栓的选择取决于当地的资源和经验。随着基于导管的经皮穿刺技术越来越广泛,作为急性PE治疗策略的外科栓子切除术的频率正在下降。

体外膜肺氧合

体外膜氧合(ECMO)已越来越多地用于灾难性急性肺栓塞,尤其是有溶栓禁忌或溶栓失败时。ECMO可以作为手术栓塞切除术或导管定向治疗的桥梁,或者可以为单一的抗凝治疗的改善争取时间。

快速减少血栓负荷参考

  1. 1.Kucher N, Boekstegers P, Müller OJ, et al.Randomized, controlled trial of ultrasound-assisted catheter-directed thrombolysis for acute intermediate-risk pulmonary embolism. Circulation 2014;129(4):479-486.doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.113.005544

  2. 2.Hountras P, Bull TM.Advanced therapies for pulmonary embolism. Curr Opin Pulm Med 2020;26(5):397-405.doi:10.1097/MCP.0000000000000714

肺栓塞的预后

大多数肺栓塞导致的死亡发生在发病后1小时内(1)。不少患者临终前没有确诊。事实上,这些患者大多数没有疑诊过PE。总体住院死亡率范围从稳定患者的约8%到心源性休克患者的25%,再到需要心肺复苏的患者的65%(2)。

降低死亡率的最佳方法包括

  • 提高诊断率(例如,通过包括PE的鉴别诊断时,患者存在非特异性但可疑症状或体征)

  • 提高快速诊断

  • 改善风险分层

  • 提高快速启动抗凝治疗的速度

  • 给有PE危险因素的患者适当的预防

D-二聚体水平显著升高似乎预示不良结局。

PE存活者中极少一部分出现慢性但严重的血栓栓塞性疾病。抗凝治疗可将 PE 复发率降低至 5% 左右,在某些情况下甚至更低。

预后参考

  1. 1.Wood KE.Major pulmonary embolism: review of a pathophysiologic approach to the golden hour of hemodynamically significant pulmonary embolism. Chest 2002;121(3):877-905.doi:10.1378/chest.121.3.877

  2. 2.Kasper W, Konstantinides S, Geibel A, et al.Management strategies and determinants of outcome in acute major pulmonary embolism: results of a multicenter registry. J Am Coll Cardiol 1997;30(5):1165-1171.doi:10.1016/s0735-1097(97)00319-7

肺栓塞的预防选择

预防急性血栓栓塞

预防肺栓塞意味着预防深静脉血栓(DVT);预防的必要性取决于病人的危险因素。包括:

  • 任何手术类型和时长

  • 伴随疾病,包括癌症和血液高凝状态

  • 中心静脉导管放置

  • DVT或PE的病史

卧床住院患者和接受外科手术(尤其是骨科手术)的患者可以从静脉血栓栓塞预防中获益匪浅,并且大多数这些患者可以在血栓形成之前识别出来(见表) 血栓形成风险评估)。预防措施包括低剂量未分离肝素、低分子量肝素、华法林、氟达哌啶钠、直接口服抗凝剂(如利伐沙班、阿哌沙班)、压缩装置和弹性压缩袜。

药物或器械的选择取决于各种因素,包括患者人口统计学、感知风险、禁忌症(如出血风险)、相对成本和易用性。美国胸科医师学会发表了在手术和非手术患者及妊娠期急性深静脉血栓的预防,包括预防持续时间的全面的循证医学的建议 (1, 2)。 并且研究了不同人群的预防必要性。

手术类型、病人的具体因素决定了DVT的风险。独立危险因素包括

  • 年龄 60岁

  • 既往DVT或PE病史

  • 癌症

  • 麻醉超过2小时

  • 卧床休息 4天

  • 性别为男性

  • 住院时间≥2天

  • 败血症

  • 妊娠或产后状态

  • 中心静脉通路

  • 体质指数(BMI) > 40

Caprini评分广泛用于评估手术患者深静脉血栓形成危险分层和预防必要性(见表 血栓形成的风险评估)。

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基于风险评估评分决定是否进行DVT预防(见表 预防基于Caprini 评分)。如何选择适当的预防措施,包括从早期下床活动到使用肝素,取决于风险评分。

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肺栓塞预防的药物方案

药物治疗以防止深静脉血栓形成,通常在手术后开始,以防止术中大出血。然而术前预防也有效。

对于普通外科手术患者来说, 低剂量普通肝素 持续 7 至 10 天或直至患者完全活动。未接受手术的固定化患者也应接受低剂量普通肝素治疗,直到他们能够活动为止。

低分子肝素预防深静脉血栓形成 时的剂量选择取决于具体的药物(依诺肝素,达肝素,亭扎肝素)。低分子量肝素用于预防DVT和PE的效果至少和低剂量肝素相当。

磺达肝素2.5 mg 皮下注射,每天一次用于接受过骨科手术的患者和肝素引起的血小板减少症或其他一些情况 (3)。磺达肝葵钠是Xa因子的选择性抑制剂。

华法林 对于接受全髋关节或膝关节置换术的患者,调整剂量以将 INR 维持在 2 至 3 之间通常是有效且安全的。华法林 直接口服抗凝剂的使用越来越多地被取代。

直接口服抗凝药 利伐沙班和阿哌沙班是 Xa因子 抑制剂。它们可用于预防接受全膝关节或髋关节置换术的患者发生急性 DVT/PE。

肺栓塞的预防设备

下腔静脉滤器、间歇气压疗法(也称为连续加压装置,SCD)和弹力长筒袜可以单独或联合药物有效预防PE。是否这些设备可以单独使用或组合使用取决于具体情况。

下腔静脉滤器(IVCF)对于腿部有DVT的病人能有效预防PE,但长期放置IVCF会导致相应的并发症。最近的证据对接受抗凝治疗的患者使用可回收过滤器的疗效提出了质疑(4)。过滤器适应症

  • 确诊DVT和抗凝禁忌

  • 尽管足量抗凝剂抗凝仍有DVT复发(或栓子)

  • 可能是心肺功能差,不能耐受小栓子脱落形成肺栓塞。

由于静脉侧支循环可以发展,为栓塞提供了绕过长期IVCF的途径,并且过滤器偶尔会血栓形成,因此复发性DVT或DVT风险因素不可改变的患者可能仍需要抗凝治疗。一般通过颈内静脉或股静脉导管放置滤器,最佳位置是滤器恰好位于肾静脉入口下方。目前使用的大多数 IVCF 都是可拆卸的。有时,过滤器会移位并可能向上移动到静脉床,甚至移动到心脏或肺脉管系统。过滤器也会形成血栓,导致腿部严重的静脉充血(包括急性天疱疮)、下半身缺血和急性肾损伤(5)。

间歇气压疗法( IPC)和SCDs规律地给予小腿和(或)大腿外源性压迫。其对预防小腿DVT的效果好于近端DVT其单独使用不足以预防髋关节或膝关节置换术后患者术后DVT。往往用于其它低风险手术患者,或者DVT风险低但出血风险高的内科患者。理论上来讲,对于有潜在DVT但是没有接受DVT预防治疗的病人,使用IPC可诱发PE。

分级弹力压力袜的效果可能不如外部气压腿部压缩。

肺栓塞的预防选择

外科术后有DVT/PE高风险的患者,建议使用低剂量普通肝素,低分子肝素,或适量的华法林。

在髋关节或膝关节的手术之后,还可以使用利伐沙班和阿哌沙班等直接口服抗凝剂。这些药物安全有效,与华法林不同,它们不需要实验室测试来监测抗凝水平。

对于 全髋关节置换, 患者应在术后服用抗凝药35天。对DVT/PE和出血的危险性均极高的病人,临时置入IVCF是可选择的预防性措施。

在接受选择性神经外科手术的患者中, DVT/PE 的风险也很高。由于担心颅内出血,接受神经外科手术的患者经常使用物理方法(SCD 和弹力袜);然而,低分子量肝素似乎是一种可接受的替代品。尽管没有具体的指导方针,但SCDs和低分子肝素联合治疗高危患者可能比单独治疗更有效。

患有脊髓损伤或多发性创伤的患者中,有限的数据支持SCD、弹性压缩袜和低分子肝素联合预防DVT/PE(6)。极高危病人可以考虑放置暂时IVCF。

急性内科患者,可以使用低剂量肝素,低分子量肝素,或磺达肝素。当抗凝治疗禁忌时,可用SCDs、弹性袜或二者联用。中风病人可用低剂量的常规肝素或低分子肝素;SCD、弹性袜或二者联用可能有效。

预防参考文献

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关键点

  • 急性肺栓塞是一种常见和有潜在致命性的疾病。

  • 大多数死于急性PE的患者甚至都没有被疑诊过,因此临床怀疑和确诊PE非常重要。

  • 由于抗凝治疗可以提高生存率,因此当确诊或高度怀疑PE时应给予抗凝治疗。

  • 高危/重度PE患者和某些中危/亚重度PE患者应考虑进行溶栓治疗或栓塞切除术。

  • 所有住院且处于危险中的患者均应考虑预防深静脉血栓形成(以及 PE)。

更多信息

以下英语资源可能会有用。请注意,本手册对这些资源的内容不承担任何责任。

  1. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, et al: 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of acute pulmonary embolism developed in collaboration with the European Respiratory Society (ERS).Eur Heart J.2020 Jan 21;41(4):543-603.doi: 10.1093/eurheartj/ehz405

  2. Stevens SM, Woller SC, Kreuziger LB, et al.Antithrombotic Therapy for VTE Disease: Second Update of the CHEST Guideline and Expert Panel Report [published correction appears in Chest 2022 Jul;162(1):269]. Chest 2021;160(6):e545-e608.doi:10.1016/j.chest.2021.07.055

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