家族性地中海热是一种常染色体隐性遗传病，以反复发作的发热和腹膜炎为特征，有时伴有胸膜炎、丹毒样红斑、关节炎，少数情况下伴有心包炎。淀粉样变可能发生，有时导致肾功能衰竭。地中海地区居民的后代较之其他种族更常受累。诊断基于临床怀疑和基因检测。对几乎所有的病人，预防性秋水仙碱治疗可以防止急性发作和淀粉样变。患者是 秋水仙碱耐药或不耐受可用白细胞介素 1 抑制剂治疗（阿那白滞素, 卡那单抗, 利纳西普）。经过治疗预后较好。
家族性地中海热(FMF)是地中海盆地遗传起源人群的一种疾病，主要是拥有西班牙系犹太人、北非阿拉伯人、亚美尼亚人、土耳其人、希腊人或意大利人血统的人群。然而，在足够多的其他群体中也发生了病例（例如，有德系犹太人、古巴人或日本人血统的人），因此不应仅根据血统来排除诊断。
家族性地中海热的病因
FMF 是由
16号染色体短臂上的MEFV基因突变
该突变通常是遗传的 常染色体隐性遗传 方式，但杂合子可能为临床表型。FMF突变是一种功能获得性突变，即它们赋予蛋白质新的或增强的活性，并具有基因剂量效应（即，异常基因的更多拷贝具有更大的效应）。MEFV基因正常情况下编码一种称之为pyrin的蛋白，该蛋白表达在中性粒细胞。
吡啶的作用是 先天免疫。它感知小 GTP 酶 RhoA 活性的改变，这是一种调节多种信号转导途径（包括细胞骨架组织）的分子开关。病原体毒力毒素（如 Clostridioides difficile, Burkholderia cenocepacia， 和 Vibrio cholera）下调 RhoA 活性并导致 Pyrin 与其他蛋白质一起组装成 Pyrin 炎性小体，最终导致促炎细胞因子白细胞介素 1 β (IL-1 β) 的产生。MEFV 致病性变异有利于吡啶的活性状态，并导致细胞膜破裂（细胞焦亡）和促炎细胞因子的释放。1）。
有强有力的证据表明 鼠疫杆菌，腺鼠疫的病因鼠疫杆菌导致了FMF-相关MEFV突变的阳性选择。这些突变为某些携带Yersinia pestis的人提供了生存优势（2）。
病因参考文献
1.Ben-Chetrit E: Old paradigms and new concepts in familial Mediterranean fever (FMF) - an update 2023.Rheumatology (Oxford) kead439, 2023.doi: 10.1093/rheumatology/kead439
2.Park YH, Remmers EF, Lee W, et al: Ancient familial Mediterranean fever mutations in human pyrin and resistance to Yersinia pestis.Nat Immunol 21(8):857–867, 2020.doi: 10.1038/s41590-020-0705-6
家族性地中海热的症状和体征
家族性地中海热的发病通常是在5～15岁之间，也可能提前或延迟，甚至在婴儿期发病。反复发作没有固定的规律。通常持续12～72小时，但可能持续更长时间。发作频率为2次/周到1次/年（最常见的是每2～6周1次）。身体和情绪压力源（例如身体创伤、感染、月经）可能会诱发疾病（1）。怀孕或有淀粉样变时其严重度和发作频率降低。自发性缓解可能持续数年。
发热高达40°C，通常伴有腹膜炎，是主要表现。大约95%的患者有腹痛（常常开始于某一部位，接着扩展到全腹），每次发作的严重程度不尽相同。发作高峰期可有肠鸣音减少、腹膨隆、肌卫及反跳痛，体格检查难以与消化道穿孔鉴别。因此，一些患者在做出正确的诊断之前进行了紧急剖腹手术。当胸膜受累时，可能会出现因胸膜炎性疼痛而导致的呼吸困难。
家族性地中海热的其他表现包括关节炎（25%），常常波及膝关节、踝关节和髋关节；小腿部丹毒样皮疹，以及阴囊肿胀和由睾丸鞘膜炎症引起的疼痛。心包炎非常罕见。FMF 的胸膜、滑膜和皮肤表现在不同人群中的频率有所不同（2）。
尽管急性发作期症状严重，大多数的患者仍迅速恢复并且保持无病，直到下次发作时。
自身炎症性周期性发热疾病
CAPS = 冷冻吡啶相关的周期性综合征； FMF = 家族性地中海热； NOMID = 新生儿多系统炎症性疾病； PFAPA = 伴有口疮性口炎、咽炎和腺炎的周期性发热； TRAPS = 肿瘤坏死因子受体相关周期性综合征。 Adapted from Sag E, Bilginer Y, Ozen S: Autoinflammatory diseases with periodic fevers.Curr Rheumatol Rep 19(7):41, 2017.doi: 10.1007/s11926-017-0670-8 |
家族性地中海热的并发症
FMF最显著的长期并发症是
由淀粉样蛋白在肾脏沉淀导致的慢性肾衰竭。
淀粉样沉淀也可出现在消化道、肝脏、脾脏、心脏、睾丸和甲状腺。
FMF可能导致多达三分之一未经治疗的妇女不孕或自然流产，因为腹膜盆腔粘连形成，干扰受孕。
FMF 会增加其他炎症性疾病的风险，例如 强直性脊柱炎, 免疫球蛋白 A 相关 (IgA) 血管炎, 结节性多动脉炎， 和 白塞病 （3）。
症状和体征参考
1.Yenokyan G, Armenian HK: Triggers for attacks in familial Mediterranean fever: application of the case-crossover design. Am J Epidemiol 175(10):1054-1061, 2012.doi: 10.1093/aje/kwr460
2.Ben-Chetrit E, Yazici H: Familial Mediterranean fever: different faces around the world. Clin Exp Rheumatol 37 Suppl 121(6):18-22, 2019.PMID: 31694745
3.Balcı-Peynircioğlu B, Kaya-Akça Ü, Arıcı ZS, et al: Comorbidities in familial Mediterranean fever: Analysis of 2000 genetically confirmed patients.Rheumatology (Oxford) 59(6):1372–1380, 2020.doi: 10.1093/rheumatology/kez410
家族性地中海热的诊断
临床评估
基因检测
家族性地中海热的诊断主要是基于Tel-HaShomer标准的临床诊断（见表 Tel HaShomer家族性地中海热诊断标准) (1，但也可用基因检测，并且基因检测在评估非典型病例时非常准确。然而，目前的基因检测不是万无一失的；有些患者的表型是明确的家族性地中海热只有一个单一的突变基因或MEFV基因偶尔没有明显突变。大约 10% 到 20% 符合 FMF 诊断标准的患者没有 MEFV突变，这表明表观遗传和环境因素促成了疾病的发病机制（2）。
非特异的发现包括伴中性粒细胞为主的白血病计数升高，红细胞沉降率、C反应蛋白和纤维蛋白原也增高。24小时尿蛋白>0.5g也许考虑有肾脏淀粉样变。
鉴别诊断包括急性间歇性卟啉病，遗传性血管性水肿伴发腹部症状，反复发作性胰腺炎和其他的遗传性反复发热。
Tel-HaShomer家族性地中海热诊断标准*
主要标准 |
典型的攻击†
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腹部不完全发作‡ |
次要标准 |
涉及胸部、关节或两者的不完全发作‡ |
劳累时腿痛 |
秋水仙素治疗效果良好 |
* 诊断需要≥1项主要标准或≥2项次要标准。 |
† 典型的发作是反复发作（至少 3 次相同类型发作）、发热（直肠温度 ≥ 38°C）和持续时间短（12 小时至72小时）。 |
‡ 不完全发作是痛苦和反复的。它们与典型攻击有1或2个特征的区别：
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Data from Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever.Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997.doi: 10.1002/art.1780401023 |
诊断参考
1.Livneh A, Langevitz P, Zemer D, et al: Criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever.Arthritis Rheum 40(10):1879–1885, 1997.doi: 10.1002/art.1780401023
2.Booty MG, Chae JJ, Masters SL, et al: Familial Mediterranean fever with a single MEFV mutation: Where is the second hit?Arthritis Rheum 60(6):1851–1861, 2009.doi: 10.1002/art.24569
家族性地中海热的治疗
日常的 秋水仙碱
在以下患者中 秋水仙碱- 耐药或 - 不耐受，白细胞介素 1 (IL-1) 抑制剂
一旦确诊，应立即开始每日预防性秋水仙碱预防发作以及 淀粉样变性 （1）。秋水仙碱 几乎 95% 的患者得到完全缓解或明显改善。若疾病发作或亚临床炎症持续存在，应增加秋水仙碱使用剂量。在发作高峰期开始秋水仙碱是没有好处的。儿童需要调整剂量 秋水仙碱 这通常基于年龄、体重以及表型和基因型的严重程度（2）。肝或肾功能不全的患者也应调整剂量。预防性秋水仙碱的广泛性应用已经导致淀粉样变性和随后肾衰竭的发病率大幅度降低。
秋水仙碱不会增加受影响妇女不孕或自然流产的风险;如果在怀孕期间服用，它不会增加致畸事件的风险。缺乏回应 秋水仙碱 通常是由于对治疗方案的依从性差引起的。
患者是 秋水仙碱耐药或不耐受可用 IL-1 抑制剂治疗（阿那白滞素每天一次，利纳西普每周一次，或卡那单抗每 4 周一次）（3, 4）。然而，IL-1抑制剂在预防淀粉样变性中的作用仍不清楚，服用IL-抑制剂的患者如果可以耐受，应继续服用秋水仙碱。
有时需要非甾体类抗炎药 (NSAID) 和对乙酰氨基酚来镇痛。
治疗参考文献
1.Ter Haar N, Lachmann H, Özen S, et al: Treatment of autoinflammatory diseases: results from the Eurofever Registry and a literature review. Ann Rheum Dis 72(5):678-685, 2013.doi: 10.1136/annrheumdis-2011-201268
2.Goldberg O, Levinsky Y, Peled O, et al: Age dependent safety and efficacy of colchicine treatment for familial mediterranean fever in children. Semin Arthritis Rheum 49(3):459-463, 2019.doi: 10.1016/j.semarthrit.2019.05.011
2.Ozen S, Demirkaya E, Erer B, et al: EULAR recommendations for the management of familial Mediterranean fever.Ann Rheum Dis 75(4):644–651, 2016.doi: 10.1136/annrheumdis-2015-208690
3.De Benedetti F, Gattorno M, Anton J, et al: Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes.N Engl J Med 378(20):1908–1919, 2018.doi: 10.1056/NEJMoa1706314
关键点
家族性地中海热（FMF）是由常染色体隐性突变引起的 MEFV 基因，编码有助于调节中性粒细胞炎症反应的pyrin蛋白。
具有地中海地区的遗传起源的人更常受累（但不限于）。
病人有短暂发作的发热，腹痛，有时有其他症状，如胸膜炎，关节炎和皮疹。
肾淀粉样变，有时会造成肾功能衰竭，这是最常见的并发症，但预防性使用秋水仙碱能够提供保护，防止淀粉样变性。
临床诊断；基因检测是可行的，可以支持诊断。
每日秋水仙碱可以显着保护大多数患者免受攻击，但患有以下疾病的患者 秋水仙碱耐药或不耐受者可给予 IL-1 抑制剂（阿那白滞素、利洛西普或卡那单抗）。
