肝硬化（cirrhosis）是纤维化的晚期阶段已导致正常肝组织结构广泛破坏。肝硬化特征是致密纤维组织包绕再生结节。 肝硬化可经历多年的无症状期或有食欲减退、易疲劳、体重下降等非特异表现。晚期表现为 门脉高压、腹水、肝性脑病，以及失代偿时发生的肝衰竭。尽管在极少数情况下需要进行肝活检，但通常使用无创成像进行诊断。管理包括支持性护理和对致病性肝病的治疗。
肝硬化是 2019 年全球第 16 大死亡原因（1）。
参考文献
1.GBD 2019 Diseases and Injuries Collaborators: Global burden of 369 diseases and injuries in 204 countries and territories, 1990–2019: A systematic analysis for the global Burden of Disease Study 2019.Lancet 396(10258):1204-1222.https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30925-9
肝硬化的病因
肝硬化的病因与纤维化的病因相同（见表可能导致肝纤维化的疾病和药物)。在资源丰富的国家，大多数病例源于 长期酗酒， 慢性病毒性肝炎（乙肝和丙肝）， 或者 代谢功能障碍相关脂肪肝 （MASH，以前称为非酒精性脂肪性肝炎/NASH）。在亚洲和非洲的一些地区，肝硬化通常是由于地方性慢性乙型肝炎造成的 。（见表乙型肝炎和丙型肝炎中肝炎病毒特征的补充信息)。病因不明的肝硬化（隐源性肝硬化）越来越不常见，因为许多特殊病因（如慢性丙型肝炎、NASH）已经被确定。胆管的损伤也可以导致肝硬化，正如机械性胆管梗阻，原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎发生的一样。
肝硬化的病理生理学
有两个要素：
肝纤维化
肝细胞再生
生长调节因子诱发肝细胞增生（形成再生结节）和血管生成（血管新生）是对于损伤的反应。 生长调节因子是指细胞因子和肝脏生长因子（如表皮生长因子、肝细胞生长因子、转化生长因子-alpha，肿瘤坏死因子）。胰岛素、胰高糖素、肝内血流模式决定了结节如何产生及产生的部位。
血管生成时的新生血管存在于包绕结节的纤维鞘中。它们将肝动脉、门静脉分支与肝静脉分支直接连接而改建肝内循环路径。这种相互连接的短路血管只能提供相对较低的血流容量和高压的静脉引流，从而不能像正常血管床适应较大血液容量。结果引起门脉压力增高。这样的血流破坏造成门静脉高压，再生结 节对肝静脉的压迫也是造成门脉压力增高的 原因。
肝纤维化向肝硬化进展的速度，以及肝硬化形态学因人而异。一般来说，这种变异是由于对于损伤原因的暴露程度和个体反应不同所致。
并发症
门静脉高压症 是肝硬化的最常见的严重并发症，其引起并发症，包括
腹水可感染（自发性细菌性腹膜炎）门脉性肺动脉高压可以与心脏衰竭的症状相同。门脉高压并发症往往会引起显著的病残率和死亡率。
肝硬化会引起其他心血管并发症。血管扩张，肺内右至左分流，和通气/灌注不匹配可导致缺氧（肝肺综合征）。
肝脏正常结构进行性丢失导致肝功能下降，可表现为凝血功能异常，急性肾损伤（肝肾综合征）和肝性脑病。肝性脑病的特征是震颤、意识模糊或肝昏迷，是肝脏无法代谢来自胃肠道 (GI) 的毒素的结果。血清氨水平升高可能有助于肝性脑病的诊断，但该水平与肝性脑病的严重程度并没有很好的相关性。
肝细胞分泌较少的胆汁，导致胆汁淤积和 黄疸。 小肠内胆汁缺乏导致食物中脂肪（甘油三酯）以及脂溶性维生素吸收障碍。维生素 D 吸收不良可能导致骨质疏松症。营养不良和肌肉减少症很常见。它们可能是由于食物摄入减少导致的厌食症或患有以下疾病的患者 酒精性肝病，由于胰腺功能不全引起的吸收不良。
血液疾病也常发生。贫血常常是由于脾亢、慢性消化道出血，叶酸缺乏（特别是在嗜酒的患者中）以及溶血。
肝硬化导致凝血和抗凝因子生成减少。脾功能亢进和血小板生成素表达的改变导致血小板减少。血小板减少和凝血因子产物的减少，可使凝血不可预测增加了出血和血栓栓塞性疾病（即使国际标准化比值[INR]通常是增加）的风险。白细胞减少症也是常见的;它是由脾功能亢进和促红细胞生成素和粒细胞 - 刺激因子的表达改变引起的。
经验与提示
|
肝细胞癌 常因多种原因使肝硬化复杂化（证明临床监测是合理的）。特定病因引起的肝硬化中肝细胞癌的发病率如下（1):
慢性乙型肝炎: 每年%3到8%
慢性丙型肝炎: 每年3%到5%
原发性胆汁性胆管炎: 每年3%到5%
代谢功能障碍相关脂肪肝：每年 0.3 至 2.6%
其他病因引起的其他肝硬化，例如， 血色素沉着症, 酒精相关性肝病, α1 抗胰蛋白酶缺乏症, 威尔逊病: 每年可能超过 1.5%
组织病理学
肝硬化包括再生结节形成和桥接纤维化两方面特征。结节形成不完全，有结节但无纤维化（结节样增生）和先天性肝纤维化（有广泛的纤维化无再生结节）都不是严格意义上的肝硬化。
肝硬化可以是小结节或大结节。小结节性肝硬化的特点是均匀的小结节（< 3毫米直径）和厚而规则的结缔组织条带。通常情况下，结节缺乏小叶结构; 终端（中央）肝静脉和门静脉三角区被破坏。随着时间的推移，大结节性肝硬化常常发生。结节的大小（3毫米至5厘米直径）有所不同，并有一些含门静脉三角和终端肝静脉的相对正常小叶组织。不同厚度的广泛的纤维带环绕大结节。纤维疤痕内门静脉三角的汇聚提示正常肝脏结构 的塌陷。混合性肝硬化（不完整的间隔性肝硬化）融合小结节和大结节性肝硬化的特点。肝硬化形态类型的区分的临床价值 有限。
病理生理学参考文献
1.Huang DQ, El-Serag HB, Loomba R: Global epidemiology of NAFLD-related HCC: Trends, predictions, risk factors and prevention.Nat Rev Gastroenterol Hepatol 8(4):223-238, 2021. doi: 10.1038/s41575-020-00381-6
肝硬化的症状和体征
若得到补偿，肝硬化可能多年无症状。首发症状常常是非特异性的，包括全身乏力（常由于细胞因子的释放）、食欲减退、不适和体重下降等(见表 肝硬化并发症的常见症状和体征)。典型的肝脏表现为可触及，质地硬、边缘钝，但有时肝脏变小、很难触及。结节通常不能触及。
临床体征提示慢性肝病或长期酒精滥用，但对肝硬化不是特异的体征包括：肌肉萎缩、肝掌、腮腺肿大、白甲、杵状指、掌挛缩病、蜘蛛痣 ，男性乳房发育，腋毛脱落，睾丸萎缩和周围神经病变等。
一旦肝硬化出现任何并发症，就更有可能出现额外的失代偿（以胃肠道出血、腹水或肝性脑病为特征）。
肝硬化的诊断
肝脏检查、凝血功能检查、全血细胞计数（CBC）及血清病毒学检查
常规肝脏影像学检查：超声检查、CT、MRI
纤维化的无创成像评估：瞬时弹性成像、声辐射力脉冲成像、二维剪切波弹性成像、磁共振弹性成像 +/- 质子密度脂肪分数
通过临床评估来确定病因。常见原因用常规检查，少见原因用选择 性检查
有时可使用肝脏活检（例如，当临床和无创检查不能明确诊断或者活检结果可能会改变诊治方案）
一般步骤
患者有任何并发症表现（见表 肝硬化并发症的常见症状和体征），尤其是门脉高压和腹水时要考虑肝硬化。出现非特异症状或实验室检查偶然发现特征性的实验室检查异常也需要考虑早期肝硬化，尤其是原有基础疾病或使用可致肝纤维化药物的患者更要提高警惕。
检查的目的是发现肝硬化以及任何存在的并发症，并找出病因。
实验室检查
诊断检查首先进行肝脏检查，凝血功能检查，CBC和慢性病毒性肝炎的血清学检查（见表乙型肝炎血清学、丙型肝炎血清学）。单独的实验室检查可以支持肝硬化但不能确诊或除外诊断。
测试结果可能是正常的，也可能表明非特异性病变。丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天门冬氨酸氨基转移酶（AST）通常轻度升高吗，但也可能是正常的。 碱性磷酸酶和gamma-谷氨酰转肽酶往往正常；它们升高提示胆汁淤积或胆道阻塞。胆红素水平多正常，但在肝硬化进展时升高，特别是在原发性胆汁性胆管炎时会升高。血清白蛋白下降和凝血酶原时间[PT]延长能直接反映肝脏合成功能受损——通常是处于终末期。营养不良时白蛋白也会下降。
贫血常见，多为正常红细胞性贫血，红细胞分布宽度(RDW)升高。贫血常为多因素导致：包括慢性消化道出血（可出现小细胞 低色素贫血），叶酸缺乏（引起大细胞性贫血，特别是在酗酒者），溶血和脾亢也可能是贫血的原因。CBC可发现白细胞减少，血小板减少或者全血细胞减少。
影像学检查
寻找病因
确定肝硬化特异性病因需要病史、体检及有选 择性的实验室检查方面的关键信息。
对于有酗酒史且实验室发现 AST 高于 ALT（尤其是 AST/ALT 比值）的患者，酒精是可能的原因 > 2)，升高的 γ-谷氨酰转肽酶 (GGT)，和 B12和叶酸缺乏引起的大红细胞性贫血。发热、触诊肝大和黄疸提示有酒精性肝炎。
检测血清丙型肝炎抗体（抗-HCV）和HCV-RNA可提示丙型肝炎。发现乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝核心抗体（抗HBcAb）可确诊慢性乙型肝炎。HBV/HDV 合并感染时可发生 HBV 病毒载量极低的慢性乙型肝炎。大多数临床医生还常规进行如下检查：
自身免疫性肝炎：由高抗核抗体滴度提示（低滴度是非特异性的，并不总是需要进一步评估），并由高丙种球蛋白血症（IgG）和其他自身抗体的存在（如抗平滑肌或抗肝/肾微粒体1型抗体）证实
血色素沉着症：由血清铁和转铁蛋白饱和度增加提示，并由稳态铁调节器（HFE）基因检测证实
α-1 抗胰蛋白酶缺乏症：由血清α-1 抗胰蛋白酶水平低提示，并通过基因分型/表型分析证实
如果常见病因不能肯定，则需要寻找其他不太常见到的病因：
存在抗线粒体抗体（95%）和 IgM 升高表明 原发性胆汁性胆管炎 (PBC)，这需要通过活组织检查来确认。
磁共振胰胆管成像（MRCP）发现肝内、肝外胆管狭窄和扩张提示原发性硬化性胆管炎。
血浆铜蓝蛋白下降和特征性的铜测试结果提示 肝豆状核变性。
肥胖和糖尿病病史的存在表明 代谢功能障碍相关脂肪肝 （MASH），除非经肝活检证实，否则属于排除性诊断。
肝活检
肝活检是侵入性的，并且存在取样误差，但它仍然是诊断肝硬化的金标准。以下情况需要进行肝活检：
如果临床标准和无创检查对肝硬化或其病因的诊断没有定论（例如，如果临床怀疑有良好补偿的肝硬化并且影像学检查结果不确定）
确认肝硬化的某些原因（例如淀粉样变性、PBC 或小导管 PSC）
评估肝硬化某些原因（例如自身免疫性肝炎）的严重程度和/或活动性，以指导治疗强度。
确认某些无创成像用于纤维化评估的疾病（例如妊娠、充血性肝病和罕见的肝脏疾病）的肝硬化
对于有明显凝血功能异常， 门脉高压，腹水, 和肝衰竭等典型肝硬化特征的病例中，肝活检结果无法改善预后，则不需要活检。对于腹水、凝血病和血小板减少症患者，经颈静脉穿刺活检是最安全的。当使用这种方法，可以测量压力，从而可以计算出跨越肝窦的压力梯度。
监测
肝硬化患者，无论病因如何，需定期随访肝癌。建议每 6 个月进行一次腹部超声检查，无论是否检测血清甲胎蛋白 (AFP)。如果发现怀疑为 HCC 的异常，应进行增强 MRI 或腹部三期 CT 检查（对比前、动脉期和静脉期）。对比成像中的某些特征（肝脏成像报告和数据系统 5 标准，包括早期动脉增强、门静脉期冲洗、增强包膜）可以确认 HCC，避免患者进行活检。对比增强超声作为CT或MRI的替代方法似乎很有前景，但仍在研究中。
对于代偿性肝硬化患者，应评估是否存在临床显著的门脉高压症（定义为肝静脉压力梯度≥10 mmHg），评估方式应与 Baveno VII 共识指南一致（1）。使用非侵入性方法诊断临床显著门脉高压症的拟议诊断标准包括以下内容（2)：
瞬时弹性成像 (TE) 上的肝脏硬度 (LS) ≥ 25 kPa
TE 20 – 25 kPa 上的 LS 和血小板计数 <150 千克/毫升
TE 15 – 20 kPa 上的 LS 和血小板计数 <110 千克/毫升
对于患有代偿性肝硬化和临床显著的门脉高压症的患者，建议使用非选择性β受体阻滞剂（最好是卡维地洛）治疗以防止失代偿。（见 治疗肝硬化.)对于使用非选择性β受体阻滞剂的代偿性肝硬化患者，不需要进行上消化道内镜检查来筛查胃食管静脉曲张。然而，如果患者不适合使用非选择性β受体阻滞剂，则应每 2 至 3 年进行一次上消化道内镜检查，以监测胃食管静脉曲张，并根据需要进行内镜套扎术。
诊断参考
1.de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, Baveno VII Faculty.: Baveno VII - Renewing consensus in portal hypertension.J Hepatol 76(4):959-974, 2022.doi: 10.1016/j.jhep.2021.12.022.Erratum in: J Hepatol.2022 Apr 14
2.Podrug K, Trkulja V, Zelenika M, et al: Validation of the new diagnostic criteria for clinically significant portal hypertension by platelets and elastography.Dig Dis Sci 67(7):3327-3332, 2022.doi: 10.1007/s10620-021-07277-8
治疗肝硬化
支持治疗
肝硬化通常给予支持治疗，包括停用肝毒性药物，提供营养支持（包括补充维生素），针对基本病因和并发症的治疗。经肝脏代谢的药物使用时必须减量。避免饮酒和服用肝毒性药物。肝硬化并继续嗜酒的患者，住院期间应考虑出现戒断症状。患者应接种甲型肝炎与乙型肝炎 疫苗，除非已免疫。
静脉曲张患者需要治疗以防止出血（见 门静脉高压症：治疗）。患有代偿性肝硬化且临床上有显著门脉高压症（根据 Baveno VII 标准）的患者应开始使用非选择性 β 受体阻滞剂来预防失代偿（1）。卡维地洛是首选的非选择性β受体阻滞剂，因为与其他非选择性β受体阻滞剂（例如普萘洛尔）相比，其益处更大，并且可提高生存率。如果患者不适合使用非选择性β受体阻滞剂，则应进行上消化道内镜检查。中型和大型食管静脉曲张应采用内镜套扎术进行预防性治疗。如果胃静脉曲张不适合内镜套扎并且对非选择性beta受体阻滞剂无反应，可以使用气囊闭塞逆行静脉闭塞或内镜下注射氰基丙烯酸酯。
如果患者有门脉高压并发症，包括腹水和复发性静脉曲张破裂出血，用标准治疗没有效果，应该考虑经颈静脉肝内门体分流 （TIPS）。TIPS相对禁忌用于心力衰竭、中度或重度肺动脉高压或肝性脑病患者。MELD评分高的患者（> 18) TIPS 后死亡风险较高。
终末期肝病或肝癌患者具有施行肝移植的适应症。 当MELD评分大于15时，不肝移植的死亡风险开始超过移植的风险（例如，围手术期并发症，长期的免疫抑制）。因此，如果分数≥15、如果患者的HCC符合MELD异常点的标准，或者如果肝硬化在临床上已经失代偿，则应将患者转诊至移植中心。
治疗参考文献
1.de Franchis R, Bosch J, Garcia-Tsao G, Baveno VII Faculty.: Baveno VII - Renewing consensus in portal hypertension.J Hepatol 76(4):959-974, 2022.doi: 10.1016/j.jhep.2021.12.022.Epub 2021 Dec 30.Erratum in: J Hepatol.2022 Apr 14.
肝硬化的预后
肝硬化预后常难以估计。取决于病因、严重程度、并发症、伴随的疾病、宿主因素和治疗有效性等多因素。肝硬化被认为是不可逆的，但最近的证据表明它是可逆的。患者若继续饮酒即使少量也可导致较差的预后。
肝病严重程度的Child-Turcotte-Pugh分类
Child-Turcotte-Pugh评分系统使用临床和实验室信息对疾病的严重程度，手术风险和总体预后进行分层（见表Child-Turcotte-Pugh评分系统和 儿童Turcotte-Pugh评分系统的解释)。然而，Child-Turcotte-Pugh分级评分系统有其局限性;例如，腹水和脑病的严重性的评估是主观的;因此导致其可靠性降低。
Child-Turcotte-Pugh计分系统
临床表现或生化指标 | 异常程度 | 分数* |
|---|---|---|
肝性脑病（（级†） | 无 | 1 |
1–2 | 2 | |
3–4 | 3 | |
无 | 1 | |
轻度（利尿反应好） | 2 | |
即使应用利尿剂仍至少中度以上 | 3 | |
白蛋白 | > 3.5 g/dL（35 g/L） | 1 |
2.8–3.5 g/dL（28–35 g/L） | 2 | |
< 2.8 g/dL（28 g/L） | 3 | |
胆红素 | < 2 mg/dL（34 micromol/L） | 1 |
2–3 mg/dL（34–51 micromol/L） | 2 | |
＞3 mg/dL（51 micromol/L） | 3 | |
凝血酶原时间延长（秒） | < 4 | 1 |
4～6 | 2 | |
> 6 | 3 | |
或者，代替PT | ||
INR | <1.7 | 1 |
1.7～2.3 | 2 | |
>2.3 | 3 | |
*风险(等级)以总分为基准:
| ||
†＋脑病分级：
| ||
INR=国际标准化比值；PT =凝血酶原时间。 | ||
Child-Turcotte-Pugh评分系统的意义
分数 | 危险度（级别） | 生存率% | |
|---|---|---|---|
1年 | 2年 | ||
5–6 | 低危（A） | 100 | 85 |
7–9 | 中危（B） | 80 | 60 |
10–15 | 高危（C） | 45 | 35 |
终末期肝病模型（MELD）
与Child- turcotte - pugh分级不同，终末期肝病模型(MELD)评分仅基于实验室检测的客观结果来评估终末期肝病的严重程度，而不考虑病因，包括血清肌酐、血清总胆红素和国际标准化比率(INR)。MELD评分可以根据死亡风险对候选人进行排序（见表MELD评分和死亡率），所以它用来确定可用的器官 肝移植供体的分配。
MELD评分的变化有时也用于其他目的（如，估计酒精性肝炎患者90天死亡率的风险，预测肝硬化患者术后死亡风险）。纳入血清钠测量（MELD-Na）的MELD评分的变化比传统的MELD评分更准确地预测肝硬化患者的死亡率，并且现在由器官共享（UNOS）/器官采购和移植网络（OPTN）的联合网络用于肝移植等候名单上患者的优先选择。MELD 评分的另一种变体（MELD 3.0）结合了血清 白蛋白/性别并更新了现有变量的系数，引入了交互项，并将最大肌酐值降低至 3.0 mg/dL（1）。2023 年 7 月，UNOS/OPTN 转而使用 MELD 3.0，优先考虑 12 岁及以上的肝移植候选人。
MELD评分和死亡率
评分（MELD、MELD Na、MELD 3.0） | 3个月死亡率比较* |
|---|---|
<9 | 死亡率：1.9% MELD Na：1.8% 中等：3.0：0.6％ |
10–19 | 平均死亡数：6.0% 终末钠离子浓度：6.2% 严重程度评估 3.0: 6.7% |
20–29 | 死亡率：19.6% 终末钠离子： 28.0% 严重程度评估 3.0: 24.8% |
30–39 | 死亡率：52.6% 血清钠水平：51.8% 严重程度评估 3.0: 41.9% |
> 40 | 平均死亡风险：71.3% MELD Na： 37.3% 3.0 级：51.1% |
*等候肝移植的成年患者 | |
Adapted from Wiesner R, Edwards E, Freeman R, et al: Model for end-stage liver disease (MELD) and allocation of donor livers.Gastroenterology 124(1):91-96, 2003.doi: 10.1053/gast.2003.50016 and Kim WR, Mannalithara A, Heimbach JK, et al: MELD 3.0: The model for end-stage liver disease updated for the modern era.Gastroenterology161(6):1887-1895.e4, 2021.doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.050. | |
2019年，联合器官共享网络（UNOS）就如何处理MELD例外（如肝癌、肝肺综合征）实施了一项重大政策更新。根据新政策，无论等待时间长短，患者都将根据其所在地区（半径为 250 海里）的移植 MELD 中值 (MMaT) 获得固定的 MELD-Na 评分。
小儿终末期肝病（PELD）评分
对于年龄<12岁，计算相应的儿童终末期肝病（PELD）评分。PELD得分越高预示危险越高。2023 年 7 月，UNOS/OPTN 采用了 PELD 评分的新变体 (PELD Cr)，该变体包含肌酐、现有变量的更新系数以及年龄和生长障碍作为连续变量的转换。
治疗参考文献
1.Kim WR, Mannalithara A, Heimbach JK, et al: MELD 3.0: The model for end-stage liver disease updated for the modern era.Gastroenterology161(6):1887-1895.e4, 2021.doi: 10.1053/j.gastro.2021.08.050
关键点
肝硬化的病残率和死亡率通常是由于并发症（如门脉高压，肝功能衰竭，血液问题并发症）引起的结果。
明确诊断如可以导致更好的处理和结局，则需要进行肝活检。
评估所有肝硬化患者的自身免疫性肝炎、遗传性血色素沉着症和 α-1 抗胰蛋白酶缺乏症，以及更常见的病因，代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，以前称为非酒精性脂肪性肝病/NAFLD）以及酒精性和病毒性肝炎。
定期监测所有患者的临床显着门静脉高压/胃食管静脉曲张和肝细胞癌，根据临床指征进行检测。
使用Child-Pugh和终末期肝病模型（MELD）评分系统预测预后，对MELD评分≥15的患者评估是否进行肝脏移植。
肝硬化的支持治疗，包括预防出血。
