肝纤维化

很多种慢性肝损伤可以导致肝纤维化（见表可能导致肝纤维化的疾病和药物）。自限性急性肝损伤（例如急性甲型病毒性肝炎），即使是暴发性肝损伤，也并不一定会破坏肝结构，因此即使肝细胞受损，也不会导致晚期纤维化。 在最初阶段，如果病因是 可逆的（例如，随着病毒清除），肝纤维化可以消退。经过成年累月的慢性或反复的肝损伤之后，肝纤维化即无法逆转。在机械性胆管堵塞性疾病中，肝纤维化可以发展得更为迅速。

肝血管周围星状细胞（Ito细胞，它储存脂肪）的活化启动纤维化。这些细胞和相邻细胞增殖，成为被称为成肌纤维细胞的收缩细胞。这些细胞产生过量异常基质（由胶原蛋白，其他糖蛋白，和聚糖构成）和基质细胞蛋白。Kupffer细胞（驻留巨噬细胞），受损的肝细胞，血小板和白细胞发生聚集。 其结果是，释放反应性 O2 簇和炎症介质（例如，血小板源性生长因子，转化生长因子，结缔组织生长因子）。因此，星状细胞活化产生在数量和组成上异常的细胞外基质。一旦细胞外基质的产生与降解之间的平衡被破坏，纤维化就会进展。

内皮素-1刺激的肌成纤维细胞增加了门静脉阻力，并增加异常基质的密度。纤维束连接输入血液的门静脉和输出血液的肝静脉 分支，绕过肝细胞，限制他们的血液供应。因此，纤维化造成了肝细胞缺血（导致肝细胞功能障碍）和门静脉高压。缺血及门静脉高压的程度决定了肝脏受到影响的程度。例如，先天性肝纤维化影响门静脉分支，大部分实质不受影响。其结果是产生门脉高压但是没有影响肝细胞功能。

肝纤维化本身不会引起症状，症状一般由纤维化的原发疾病而引起。一旦纤维化进展为肝硬化，症状由门脉高压的并发症引起。症状包括黄疸、 急静脉曲张破裂出血、腹水及 门体性脑病。肝硬化会导致肝功能不全和潜在致命的肝衰竭。

• 临床评估

• 有时血液检查和/或无创影像学检查

• 有时肝脏活检

如果患者已知慢性肝病(例如，慢性病毒性肝炎C [HCV]或慢性乙型肝炎[HBV]、酒精性肝病、代谢功能障碍相关脂肪性肝炎[MASH，以前称为非酒精性脂肪性肝炎])或肝血液检查结果异常，则怀疑肝纤维化;在这种情况下，进行检查以检查纤维化，如果存在纤维化，则确定其严重程度(阶段)。了解肝纤维化的分期可以指导医疗决策。例如如果肝硬化被确认，需要筛查 肝细胞肝癌 和 食管胃底静脉曲张 ，但如果是轻度或中度纤维化则一般不需要。 评估肝纤维化程度有助于评估慢性病毒性肝炎患者的预后。 然而，由于直接抗病毒药物的广泛应用，根据肝纤维化程度来决定何时开始抗病毒治疗已变得不那么重要了。

用于肝纤维化分期的检查包括常规影像学检查、血液检查、肝活检，以及评价肝脏硬度的更新的无创影像检查。

常规影像检查： 常规的影像学检查包括超声检查、CT和MRI。这些检查可以发现肝硬化和门脉高压如肝脏表面结节、脾肿大和静脉曲张的证据。然而，如果没有脾肿大和静脉曲张，它们对中度甚至进展性肝纤维化并不敏感，并可能无法发现某些肝硬化病例。虽然纤维化可能在超声表现为改变的回声或CT上表现为信号的不均一，但是这些表现是非特 异性的，有可能仅提示肝实质脂肪。

纤维化的无创影像学评估： 较新的声学技术可以提高超声检查、CT和MRI检测纤维化或早期肝硬化的准确性；它们包括

• 瞬时弹性成像计数

• 声辐射力脉冲成像

• 二维剪切波弹性成像

• 磁共振弹性成像

对于这些检查，声振动用探头作用于腹部。通过测量肝组织传播这些振动的速度，提示肝脏硬度（即纤维化的程度）。但是，除纤维化外，某些其他情况也会增加肝脏硬度，包括严重的活动性肝炎, 右心压力升高，以及餐后状态。此外，这些技术在妊娠、HCV 治疗后的持续病毒学应答和罕见的肝脏疾病中尚未得到很好的验证。因此，通常不建议有这些疾病的患者使用这些技术。为了改善对纤维化的评估，其他技术（例如，校正的 T1 MRI、基于三维超声的测量）正在开发中，等待在不同的临床环境中进行验证。

肝活检 仍然是诊断和分期肝纤维化的金标准并用于诊断潜在的引起纤维化的肝脏疾病。然而，肝活检是有创的，引起10％~20％风险的轻微的并发症（例如，术后疼痛）和0.5％~1％风险的严重并发症（例如，大出血）(1)。肝活检的局限性有标本的抽样误差和不同的观察者对病理结果解释的不一致性。因此，并非所有的患者都需要做肝活检。肝活检通常不仅仅是为了确定肝纤维化的分期，除非无创检查不能帮助确定诊断（例如，因为不同的无创检查产生不一致的结果）或用于临床试验。

METAVIR（病毒性肝炎组织学数据荟萃分析）分期系统评估炎症变化（组织学活动性）和纤维化程度，如下所示（2)：

组织学活性

• A0 = 无活动

• A1 = 轻度活动

• A2 = 适度活动

• A3 = 严重活动

纤维化期

• F0=无纤维化

• F1 = 无隔膜的门静脉纤维化

• F2 = 门脉纤维化伴罕见的间隔

• F3=无肝硬化的许多隔膜

• F4=肝硬化

验血 包括在临床模型中（例如，APRI 指数、BARD 评分、FIB-4 评分、非酒精性脂肪性肝病 [NAFLD] 纤维化评分），该模型将常用测试（AST、ALT、血小板计数、白蛋白、INR）与人口统计学和临床信息（例如，年龄、体重指数 [BMI]、糖尿病/空腹血糖受损）。一些商业上可用的指数（例如FibroTest[在美国称为 Fibrosure]、Hepascore、欧洲肝纤维化指数[ELF]）结合了间接标志物（例如，血清胆红素）（例如 I 型和 III 型前胶原蛋白、透明质酸） 和肝功能的直接标志物。直接标记物是参与细胞外基 质沉积发病的物质或诱导细胞外基质沉积的细胞因子。这些模型和指数最适合用于2种纤维化的区分：无至最小纤维化与中至严重纤维化；它们不能准确区分中到 重度纤维化的程度。因此，如果怀疑有纤维化，一种方法是从这些指数中的一个开始，然后对纤维化进行新的无创成像评估，将肝活检作为最后的手段。

血液检查和影像学检查相结合 可能会改善纤维化评估。例如，FAST（FibroScan-AST）评分结合了 FibroScan 和血清 AST 水平；MAST（MRI-AST）评分结合了基于 MRI 的质子密度脂肪分数（MRI-PDFF）、MRE 和血清 AST 水平；MEFIB 则结合了 MRE 和纤维化-4（FIB-4）指数（3）。这些工具已被开发用于评估 代谢功能障碍相关脂肪肝 （MASH，以前称为非酒精性脂肪肝病）。

• 对因治疗

肝纤维化只是代表了对肝损伤的一种反应，治疗主要针对祛除肝损的病因，这种治疗可能包括抗病毒药物消除慢性病毒性肝炎中的乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒，酒精性肝病患者戒酒，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH，以前称为非酒精性脂肪性肝炎/NASH)患者减重，血色素沉着症或威尔逊病患者去除重金属如铁或铜 。在胆道梗阻中进行胆管减压。这样的治疗可以阻止纤维化进展，并且在一些患者中，也逆转一些的纤维性变化。

逆转肝纤维化的治疗药物长期使用通常具有较多的毒性（如糖皮质激素、青霉胺）或者尚无确凿有效的证据（如秋水仙碱、乳蓟中的水飞蓟素）。其他抗纤维化治疗正在研究中，特别是针对 NASH（例如格列酮、维生素 E、GLP-1 激动剂、PPAR 激动剂、FXR 激动剂、半胱天冬酶抑制剂、SK1 抑制剂）。在荟萃分析中，咖啡与降低肝硬化风险有关，但需要进一步研究。