原发性胆汁性胆管炎 （PBC）

原发性胆汁性胆管炎（PBC）是成人慢性胆汁淤积相关的最常见的肝脏疾病。大多数（95％）病例发生在35岁~70岁的女性。PBC有家庭聚集性。与 X染色体有关的遗传倾向可能与本病发生相关。患者可能存在遗传性的免疫调节异常。

推测本病有自身免疫机制，>95%的患者可检出针对位于线粒体内膜抗原的抗体。抗线粒体抗体（AMA ）作为PBC的血清标记物，无细胞毒作用，不介导胆管损伤。

PBC与其他自身免疫性疾病相关，如系统性硬化、干燥综合征、CREST综合征(也称局限性硬皮病)、自身免疫性甲状腺炎和肾小管酸中毒。

T细胞攻击小胆管。CD4和CD8 T淋巴细胞直接攻击胆管上皮细胞。该免疫反应的触发因素尚属未知。外源性抗原暴露，如感染原（细菌或病毒）或毒物暴露可能是诱发因素。这些外源性抗原与内源性蛋白可能在结构上有相似之处（分子模拟），继而可导致自身免疫反应并持续存在。胆管破坏和消失导致胆管形态异常和分泌功能障碍（胆汁淤积）。滞留的毒性物质如胆汁酸等可导致进一步损伤，尤其是肝细胞损伤。因此慢性胆汁淤积可导致肝细胞炎症和门管区周围瘢痕形成。最终，随肝纤维化发展成肝硬化，炎症逐步消退。

AMA阴性PBC的特征是自身抗体，如抗核抗体（ANA）、抗平滑肌抗体或两者兼有，其临床病程和治疗反应与PBC相似。但是，没有 AMA。

约有半数的患者表现为无症状，病程中任何阶段都可出现症状和体征，包括疲乏、胆汁淤积的表现（脂肪吸收障碍导致的脂溶性维生素缺乏和骨质疏松）、肝细胞功能障碍或肝硬化。

症状常常隐匿发展，>50%的患者以瘙痒、疲乏、口干、眼干为首发表现，并可先于其他症状数月或数年。其他初期表现有右上腹不适（10%）；肝脏增大、质地硬，无触痛（25%）；脾脏肿大（15%）；色素沉着（25%）；黄斑瘤（10%）和黄疸（10%）。后期出现肝硬化表现和并发症。原发性胆汁性胆管炎中可伴有外周神经病变和其他自身免疫性疾病。

• 肝血检查：胆汁淤积伴碱性磷酸酶升高

• 抗线粒体抗体 (AMA) 或 PBC 特异性自身抗体（例如 sp100 或 gp210）阳性

• 肝活检：非化脓性破坏性胆管炎和小叶间胆管破坏

如果存在前 3 条标准中的 2 条，则可确认诊断 (1)。

无症状的患者中，PBC常在偶然化验肝脏检测异常尤其是碱性磷酸酶和gamma-谷氨酰转肽酶（gamma-GT）升高时发现。有典型症状（如不明原因的瘙痒、疲劳、右上象限不适、黄疸）或实验室结果提示胆汁淤积性肝病的中年女性怀疑有PBC：碱性磷酸酶升高（通常高于正常范围的1.5倍）和GGT，但转氨酶（丙氨酸氨基转移酶[ALT]、天冬氨酸氨基转移酶（AST]）轻微异常，通常小于正常范围的5倍）。疾病早期血清胆红素水平往往正常，升高预示疾病进展及预后较差。

若怀疑PBC，应检测患者肝功能、血清IgM（PBC时升高）和抗线粒体抗体。ELISA试验对PBC的敏感性为95%，特异性为98%。自身免疫性肝炎（Ⅰ型）时可有假阳性。 PBC患者可出现其他自身抗体（如抗核抗体[ANAs]、抗平滑肌抗体、类风湿因子）。肝外胆道阻塞应予以排除。通常首先行超声检查，但最终需要行MRCP检查，有时还需要经内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）。

肝活检 需要确认 AMA 阴性 PBC。肝活检有助于排除其他胆汁淤积诊断（药物性肝病、结节病、PBC、胆道梗阻、自身免疫性肝炎）或疑似合并肝病（自身免疫性肝炎或非酒精性脂肪性肝炎）。即使在早期阶段，肝活检也可以检测到病理性胆管病变。随着病程进展，PBC在病理形态上很难和其他病因的肝硬化相鉴别。肝活检也有助于对PBC进行分期，尤其是可以确认是否存在肝硬化。

部分PBC患者与自身免疫性肝炎有重叠特征（ALT超过正常范围5倍，IgG超过正常范围2倍，抗平滑肌抗体阳性，肝活检中重度界面性肝炎）。

• 阻止或逆转肝脏损害

• 治疗并发症（慢性胆汁淤积和肝衰竭）

• 有时需要肝移植

首先应戒酒及停用所有肝毒性药物，熊去氧胆酸 能减轻肝脏损害、延长生存和推迟肝移植(1) 。大约40%的患者术后生化指标没有改善≥12个月（碱性磷酸酶低于正常范围的1.5至2倍，总胆红素正常化）；他们可能患有晚期疾病，需要在几年内进行肝移植。对于对熊去氧胆酸没有充分反应的患者，除熊去氧胆酸外，还可使用脂肪胆酸，如果患者不能耐受熊去氧胆碱酸，则作为单一药物使用。如果患者有失代偿期肝硬化、既往失代偿事件或有门静脉高压症证据的代偿期肝硬化，则禁用奥贝胆酸，因为它可能导致肝功能衰竭。

对于对熊去氧胆酸反应不佳且无法使用奥贝胆酸的患者，可以将贝扎纤维酸与熊去氧胆酸联合使用。一项 3 期随机试验评估了在熊去氧胆酸中添加贝扎纤维酸，用于对单独使用熊去氧胆酸没有足够反应的患者（2）。该组合比单独使用熊去氧胆酸显示出更高的完全生化反应率。此外，一项回顾性研究还显示，与单独接受熊去氧胆酸治疗的患者相比，接受熊去氧胆酸与贝扎纤维酸联合治疗的患者的生存率有所提高（3）。然而，贝扎纤维酸在美国尚未上市。非诺贝特是另一种在美国可获得的纤维酸盐，虽然在该人群中的研究尚不充分，但由于可用的药物选择很少，因此仍在使用。贝特类药物可导致氨基转移酶升高和肾功能恶化，应予以监测。失代偿性肝硬化患者也应避免使用纤维酸盐。

可以用消胆胺4至16克/天来控制瘙痒。这种偶联阴离子的药物能够结合胆盐，因此会加重脂肪吸收障碍。长期服用消胆胺需考虑补充脂溶性维生素。消胆胺可导致熊去氧胆酸的吸收减少，故二者不宜同时服用。消胆胺还可以减少各种药物的吸收;如果患者服用可能受到影响的任何药物，他们应该被告知服用消胆胺前1小时内或服用后4小时之内不要服用此药。瘙痒可能是奥贝胆酸的常见副作用之一，导致治疗中断。

一些瘙痒患者对熊去氧胆酸和紫外线有反应；其他人可能需要试用利福平、纳曲酮、舍曲林、苯巴比妥或抗组胺药。

胆盐缺乏所致的脂肪吸收障碍可以考虑补充维生素A、维生素D、维生素E和维生素K。有骨质疏松时除补充钙和维生素D外，还需进行负重练习、二磷酸盐类或雷诺西酚等治疗。疾病晚期则针对门脉高压或肝硬化并发症进行治疗。

肝移植有较好的疗效，指征为出现失代偿肝病表现（包括无法控制的静脉曲张出血、难治性腹水、难以缓解的瘙痒和肝性脑病）。一项对北美和欧洲 785 名因 PBC 接受肝移植的患者的长期回顾性研究表明，患者 5 年生存率为 90%，10 年生存率为 81%，15 年生存率为 70%，20 年生存率为 53%（4）。肝移植后抗线粒体抗体仍持续存在。原发性胆汁性胆管炎患者在移植后前几年的复发率为15%，10年后>30%。迄今为止，肝移植后PBC复发呈良性经过。肝硬化鲜有发生。

AMA 阴性 PBC 对熊去氧胆酸的治疗反应相似。

虽然PBC进展速度不尽相同，但通常经过15～20年发展到终末期，它可以多年不影响生活质量，无症状的患者多在2～7年内出现症状，也有的经历10～15年才出现症状，症状出现后的中位生存时间为10年。急剧进展的预测因素有以下几点：

• 症状迅速恶化

• 进展性组织学改变

• 患者年龄大

• 出现水肿

• 出现相关的自身免疫性疾病

• 胆红素，白蛋白，凝血酶原时间或国际标准化比值（INR）异常

瘙痒消失、黄色瘤变小、黄疸进展和血清胆固醇下降是预后不良的征兆。