前列腺癌

如今，大多数癌症是通过血清PSA水平（有时是DRE）筛查发现的。筛查建议可能有所不同，但男性通常每年进行一次筛查 > 50 岁，对于高危男性（例如，有前列腺癌家族史的男性、黑人男性），有时会更早开始。男性预期寿命<10〜15年者不建议进行筛查。

根据临床医生和患者的偏好，对异常结果进一步检查。多参数 MRI 可以检测可疑病变，各种尿液和血液检查可能有助于确定是否需要进行前列腺活检。

目前还不确定筛查是否会降低发病率；死亡率可能会下降（1），但需要筛选的数量较多。目前尚不清楚筛查带来的收益是否超过无症状癌症治疗带来的生活质量下降。建议筛查在专业机构开展。对ERSPC（欧洲前列腺癌筛查随机研究）和PLCO（前列腺、肺、结肠直肠和卵巢）试验数据的汇总分析表明，尽管PLCO对照组的污染率较高，但在控制筛查强度差异时，两项试验中的筛查均显示前列腺癌死亡率降低(2, 3)。因此，2017年，美国预防服务工作队(USPSTF)重新考虑了他们2012年的建议，即不应在70岁以下的男性中筛查前列腺癌（D级），而可能对其有益（C级）。根据最近的数据（4），与筛查相关的前列腺癌特异性死亡率似乎有可能下降，但筛查所需的人数很高。

USPSTF 目前的建议是，对于 55 至 69 岁的男性，在与临床医生讨论筛查的潜在益处和危害后，应根据个人情况决定是否接受定期前列腺特异性抗原 (PSA) 筛查(4）。大多数初诊的前列腺癌患者直肠指检正常，且目前血清PSA测定不是一项理想的筛查检查。虽然PSA在25%～92%的前列腺癌患者中升高（根据肿瘤大小），但在30%～50%的良性前列腺增生患者（根据前列腺大小和梗阻程度）、某些吸烟者和 前列腺炎后数周的患者也有中度升高或前列腺操作（导管、膀胱镜检查、前列腺活检）。极少数情况下，性活动或极限骑自行车等其他活动会使前列腺特异性抗原假性升高。

≥ 4 ng/mL（4mcg[mcg]/L）的水平通常被认为是> 50岁男性活检的指征。虽然PSA水平很高有意义（提示肿瘤包膜外蔓延或发生转移），且随PSA水平增加，前列腺癌的可能性增加，但没有何种PSA水平认为是无肿瘤风险的截断值。

对无症状的患者，PSA>10ng/mL (10 mcg/L) 的阳性预测值为67%，PSA在4～10ng/mL (4～10 mcg/L)的阳性预测值为25%。最近的数据显示，≥55岁的PSA<4ng/mL(4 mcg/L)的男性，其前列腺癌的发生率为15％，PSA在0.6～1ng/mL (0.6 ~ 1.0 mcg/L)，前列腺癌的发生率为10％。然而PSA水平低的前列腺癌患者通常肿瘤较小 且分级较低，而分级高的肿瘤（Gleason评分7～10分）其PSA可为任何水平，约15%PSA<4ng/mL(4 mcg/L) 的前列腺癌分级却很高。以4ng/mL(4 mcg/L) 为截断值，可能会漏诊一些潜在严重的肿瘤，但目前仍不明确增加活检的医疗经济学意义。

即便是对于无前列腺癌家族史的患者，也可通过其他PSA相关指标来决定是否进行活检。例如，PSA的变化频率（PSA速率）应<0.75ng/mL/年（(0.75 mcg/L/年；在年轻患者中更低）。当PSA速率>0.75ng/mL/年 (0.75 mcg/L/年)时建议进行活检。同样，PSA 密度（PSA 相对于前列腺体积）可以帮助指导活检的需要；如果值是，应考虑活检 ≥ 0.15（或有时 ≥ 0.10 ng/mL)。

测定游离抗原与结合抗原比值以及复合PSA，比标准的PSA更具特异性，可以减少无肿瘤患者的活检次数。前列腺癌的游离PSA较低，目前没有标准的截断值，通常认为比值<10%～20%需要进行活检。PSA的其他亚型和前列腺癌新的标记物正在研究中。所有这些PSA检查没有开展的原因是考虑可能增加更多的活检原因。许多新的测试（例如，泌尿前列腺癌抗原3 [PCA-3]，前列腺健康指数，4K分数，尿SelectMDX及其它等）正在评估作为帮助筛查的决定。

临床医生应评估对患者进行PSA检测的风险与益处。有的病人愿意不惜一切代价的根除肿瘤，尽管进展和转移的风险很低，选择每年都进行PSA的检测。而有的病人更加注重生活质量并且接受一些不确定因素，他们可能较少甚至不做PSA检测。

新诊断前列腺癌的男性如果有导管内组织学、转移性或高级别局限性前列腺癌、强烈的前列腺癌家族史或已知的BRCA1/2突变/Lynch综合征/遗传性乳腺癌和卵巢癌家族史，则应提供生殖系检测和遗传咨询。

根据肿瘤结构与正常腺体结构的相似程度进行分级，有助于了解肿瘤的侵袭性。分级也考虑到肿瘤的异质性。通常应用Gleason评分对组织标本中肿瘤的最大两个区域，均进行级别判定，等级范围从1～5，然后两个级别加在一起就产生Gleason总评分。多数专家认为≤6为分化良好，7为中度分化，8～10为低分化。评分越低，肿瘤侵袭性和侵袭性越小，预后越好。对局灶的肿瘤，Gleason评分有助于预计肿瘤包膜侵犯、精囊累及或播散至淋巴结的可能性。 格里森的1和2级评分现在已被淘汰；因此，最低评分是6分（3 + 3）。 然而，格里森6分的得分并不低，以前的范围从2到10。

级别分组 是一种较新的评分方法，有助于与患者沟通，也简化了病理分级。这个新的评分系统于2016年被世界卫生组织（WHO）接受：

年级组 1 = 格里森分数 6 (3+3)

年级组 2 = 格里森分数 7 (3+4)

年级组 3 = 格里森分数 7 (4+3)

年级组 4 = 格里森分数 8

5级 = 格里森评分9和10

结合Gleason评分、临床分期和PSA水平（表和线图），比单独使用其中任何之一，能更好地预计病理分期和预后。

前列腺癌的分期是为了确定肿瘤的范围（见表AJCC/TNM 前列腺癌分期和TNM 前列腺癌定义）。前列腺的经直肠超声检查（TRUS）或MRI可提供分期的依据，特别是穿透包膜和侵袭精囊时。临床分期为T1c～T2Aa、Gleason评分(≤7）、PSA<10ng/mL (10 mcg/L) 的患者在治疗前通常不需要额外的分期检查。除非PSA>20ng/mL (20 mcg/L)，或Gleason评分高（, ≥ 8 或者 [4 +3]）放射性核素骨扫描对发现骨转移意义不大（因其通常因外伤导致的关节改变而发生异常）。如Gleason评分达到8～10分及PSA>10ng/mL(10 mcg/L)，或者无Gleason评分但PSA>20ng/mL (20 mcg/L) ，进行腹部及盆腔CT（或MRI）扫描以检查盆腔与腹膜后淋巴结。可疑的淋巴结检查还可通过针刺活检进行。MRI也可以帮助确定局部晚期前列腺癌(T3期)患者肿瘤的局部范围。PSMA（前列腺特异性膜抗原）和氟西洛素 F18 PET 扫描在分期中的作用正在不断发展，但目前的指南（1）现在建议 PSMA-PET 和 PSMA-PET/CT 或 PSMA-PET/MRI 可以成为中危或高危患者的有效一线影像学研究（而不是传统影像学研究）。

血清酸性磷酸酶（特别是酶分析法）升高与癌症转移，尤其是淋巴结转移密切相关。然而，这种酶在良性前列腺增生 (BPH) 中也可能升高；在剧烈的前列腺按摩后以及存在以下情况的情况下，它也可能会略有升高： 多发性骨髓瘤, 戈谢病， 和 溶血性贫血。特别是放免检测的价值（一般用此法）尚未确定，目前不大用于指导治疗和治疗后随访。正在研究应用反转录聚合酶链反应检测循环中前列腺癌细胞在分期和估计预后中的价值。

通过肿瘤分期、Gleason评分(Gleason Grade Group)、PSA水平判断肿瘤扩散风险:

• 低风险：阶段 ≤ T2a，格里森评分 = 6（格里森等级 1）和 PSA 级别 ≤ 10 纳克/毫升（10 微克/升）

• 中级风险：分期T2b-c，Gleason评分= 7或PSA水平≥10(10 mcg/L) 但≤20ng/mL (20 mcg/L)

• 高风险：阶段 ≥ T3，格里森评分 ≥ 8（格里森等级组 4-5），或 PSA ≥ 20 纳克/毫升（20 微克/升）

酸性磷酸酶和PSA都是在治疗后下降，疾病复发后上升，但PSA是监测肿瘤进展和治疗反应的更敏感指标，且在该方面PSA可替代酸性磷酸酶。

1. 1.de Vos II, Meertens A, Hogenhout R, et al: A detailed evaluation of the effect of prostate-specific antigen-based screening on morbidity and mortality of prostate cancer: 21-year follow-up results of the Rotterdam section of the European Randomised Study of Screening for Prostate Cancer.Eur Urol 84(4):426-434, 2023.doi: 10.1016/j.eururo.2023.03.016

2. 2.European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer. Accessed September 10, 2023.

3. 3.Shoag JE, Mittal S, Hu JC: Reevaluating PSA testing rates in the PLCO trial.N Engl J Med 374(18):1795-1796, 2016.doi: 10.1056/NEJMc1515131

4. 4.U.S. Preventive Services Task Force: Prostate cancer: Screening.Final recommendation statement.访问日期：2023 年 9 月 6 日。

对一些有局部前列腺癌的年龄岁的无症状患者，特别是肿瘤体积较小，分化较好或好的；或同时存在影响其寿命的疾病，可能仅需予以密切随访，因为其他原因死亡危险性超过前列腺癌。随访措施包括定期行直肠指诊(DRE)、测定PSA和症状监测。低风险的年轻患者，肿瘤的监测还需包括定期的活检。活检之间的最佳时间尚未确定，但大多数专家一致认为，应≥1年，频次增加，重复活检结果可能阴性。如果症状加重，则应该进行治疗。大约有30%的患者从密切监测阶段进入治疗阶段。老年患者的密切随访的总体生存率和前列腺切除相似，但手术患者远处转移的风险和疾病特异性死亡率明显降低。

局部治疗目的是治愈前列腺癌又称为根治性治疗。根治性前列腺切除术，放疗术，和冷冻疗法为首选。决定这些治疗前应根据患者特定特征（年龄，健康状况，肿瘤特征）考虑风险和收益。

激进的 前列腺切除术 （切除前列腺、精囊和区域淋巴结）可能最适合患者 < 75 岁，预期寿命 > 10 至 15 年，肿瘤局限于前列腺。对于一些老年者，是否行前列腺切除取决于预期寿命、合并疾病、对手术和麻醉的耐受。历史上，前列腺切除术是通过下腹部的切口进行的。现在，大多数前列腺切除术都是通过机器人辅助腹腔镜方法完成的，该方法可以最大限度地减少失血和住院时间，但尚未证明可以改变发病率或死亡率。根治性前列腺切除术的并发症包括尿失禁(严重发生率约为5 - 10%)、膀胱颈挛缩或或尿道狭窄（发生率约为7 - 20%)、勃起功能障碍(发生率约为30 - 100%——严重依赖于年龄和当前功能)和直肠损伤(发生率为1 - 2%)。保留神经的根治性前列腺切除术可减少勃起功能障碍的可能，但并非所有患者都能进行，应根据肿瘤分期和部位而定。

标准的外放射疗法一般在7周内给予70Gy的照射量。但该技术已被适形三维放疗或调强适形放疗（IMRT）所取代，后者可安全地增加前列腺照射剂量达80Gy，资料表明局部控制率较高，尤其是高危患者。勃起功能下降的发生率至少为40%。其他副作用包括放射性直肠炎、膀胱炎、腹泻、疲劳和可能发生尿道狭窄，特别是既往有经尿道前列腺切除史的患者。如ProtecT试验所证实的，局限性前列腺癌采用外照射疗法、根治性前列腺切除术治疗，主动监测结果显示，10年后二者的中位值具有可比性(1)。质子疗法等新型外部放射疗法的成本更高，鉴于尚未明确确定对前列腺癌男性的益处，这一费用可能不合理。体外放射治疗对于根治性前列腺切除后肿瘤仍在或手术后PSA水平开始上升但未发现转移有一定作用。

最近的证据（2）还支持对患有小体积转移性疾病的男性使用前列腺放射，通常称为 寡转移性疾病， 通常定义为少于 3 至 5 个转移部位。前列腺癌放射治疗的最新进展包括使用放置在前列腺周围的基准标记来改善靶向。可以通过经直肠针放置来放置水凝胶垫片，以帮助减少直肠毒性。水凝胶间隔物随时间再吸收。大分割 是放射治疗中一个不断发展的概念，其中放射的总剂量分为大剂量，每天进行一次或更少的治疗。与标准放射治疗相比，大分割放射治疗的时间更短（几天或几周）。

近距离放射疗法涉及到经会阴将放射性粒子植入前列腺。这些粒子在一个有限的时间内（一般为3至6个月）发出辐射，然后就失效。目前的研究方案正在研究将高品质植入单一治疗或植入加外照射放疗对于中度风险患者是否更优。近距离放射疗法也会使勃起功能下降，但比较迟发，且与神经血管束切除或损伤的患者相比，对5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂的反应较好。尿频、尿急和次之的尿潴留较常见，但随着时间延长而减轻。其他副作用包括肠道蠕动增加、直肠急迫、出血或溃疡、以及前列腺直肠瘘。

冷冻疗法（用冷疗探针冷冻细胞，继而溶化的方法破坏细胞）尚不成熟，长期疗效不明确。副作用包括膀胱出口梗阻、尿失禁、勃起功能障碍和直肠疼痛或损伤。在美国冷冻疗法不常用，但如果放射治疗不成功可以使用。

HIFU(高强度聚焦超声) 通过经直肠给予高强度超声能量来消融前列腺组织。它在欧洲和加拿大使用多年，最近在美国得也开始广泛的应用。这项技术在前列腺癌治疗中的作用正在不断发展。目前，它似乎最适合放射复发性前列腺癌或具有可通过局部治疗治疗的个体肿瘤的低风险癌症。其他几种治疗局灶性病变的研究疗法正在研究中，例如激光消融和导管电穿孔。

如果局限于前列腺的癌症是高风险的，则可能需要结合多种治疗方法（例如，对于用外照射治疗的高风险前列腺癌，添加激素治疗6个月至2至3年不等）。

如果癌细胞已经扩散出前列腺，治愈的可能性不大;通常给予降低或限制肿瘤扩张的全身治疗 (3)。

无论是手术切除双侧睾丸，还是药物治疗黄体生成素释放激素（LHRH）激动剂（如亮丙瑞林、鹅膏瑞林、曲普瑞林、组氨酸和白塞瑞林），以及是否接受放射治疗，患有局部晚期肿瘤或转移的患者可以通过来进行雄激素阻断治疗（ADT）。LHRH 拮抗剂（例如肠外地加瑞克、口服瑞鲁戈利）可降低 睾酮 其水平比 LHRH 激动剂更快。LHRH激动剂和拮抗剂通常降低血清 睾酮 几乎相当于双侧睾丸切除术。雄激素受体靶向治疗(醋酸阿比特龙联合强的松、恩杂鲁胺、阿帕鲁胺、darolutamide)或化疗(多西紫杉醇)可联合ADT;治疗的选择取决于转移性疾病的体积和患者的合并症。

所有这些去雄激素类药物治疗都使性欲丧失、勃起功能障碍和热潮红。LHRH兴奋剂能使PSA水平暂时性升高。为了完全阻断雄激素，可加用抗雄激素药物（如氟他米特、比卡鲁胺、尼鲁米特、醋酸环丙氯地孕酮 [美国没有] ），对某些患者可有效。联合雄激素阻滞剂通常指LHRH激动剂加抗雄激素，但其效果似乎比单独使用LHRH拮抗剂（或LHRH抑制剂或睾丸切除术）的效果要好得多。其他方法包括间断的阻断雄激素，可延缓不依赖雄激素的前列腺癌的发生，减少一点程度副作用。给予完全雄激素阻断治疗，直至PSA水平降低（通常到无法检测的水平），然后停止治疗； 当PSA水平高于某个阈值时开始再治疗，但理想阈值尚未确定。治疗和中断治疗的最佳日程安排尚未确定，并且不同医师之间的时间差异很大。

雄激素剥夺可能会严重损害生活质量（如自我形象、对癌症及治疗的态度、精力水平），并可导致骨质疏松症、贫血和长期治疗后肌肉量减少。 外源性雌激素很少使用，因为它们有发生心血管和血栓栓塞并发症的风险。

激素治疗对转移性前列腺癌的有效时间有限。尽管睾酮水平与去势后的水平（<50 ng/dL [1.74 nmol/L]) 一致，癌症仍在进展（PSA水平升高提示），这种被归类为去势抵抗性前列腺癌。去势抵抗性前列腺癌（CRPC）可以进一步分类为M0（非转移性）CRPC或M1（转移性）前列腺癌。尽管低睾酮水平且CT或骨扫描没有病变，但PSA升高被称为非转移性去势抵抗性前列腺癌。转移的风险很高。阿帕鲁胺、达鲁胺和恩扎鲁胺现已上市，可减缓M0至M1 CRPC的进展。延长转移性 CRPC 生存期的治疗（大多数自 2010 年以来已获得 FDA 批准）应与 睾酮 压制包括

• 多西他赛（一种紫杉烷类化疗药物）

• Sipuleucel-T（一种来源于患者的，诱导对前列腺癌细胞产生免疫的疫苗）

• 阿比特龙（阻断肿瘤、睾丸和肾上腺中的雄激素合成）

• 恩扎鲁胺、达鲁胺、阿帕鲁胺（阻断雄激素与其受体的结合）

• Cabazitaxel（一种紫杉烷化疗药物，可能在已经对多西他赛产生耐药性的肿瘤中具有作用）

• 镭233（发射alpha射线，最近被发现可以延长CRPC患者的生存期，防止因骨转移所致并发症）

• 体外放射治疗

• PARP（聚[ADP-核糖]聚合酶）抑制剂（奥拉帕利、芦卡帕尼），在转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC） 和乳腺癌易感基因1/2及其他突变患者中作为单一疗法使用时表现出活性。PARP 抑制剂他拉唑帕利可与恩杂鲁胺联合使用，奥拉帕利现在也可与阿比特龙/泼尼松以及 BRCA 突变的转移性去势抵抗性前列腺癌联合使用。

• Lutetium Lu 177 vipivotide tetraxetan，专门针对前列腺癌细胞表面的分子，并通过 PSMA 阳性 PET/CT 扫描进行给药。

一些数据表明，sipuleucel-T应在早期出现CRPC的迹象时就应用PSA 较低且无转移性癌症的主要症状（例如疼痛）。在一般情况下，对于去势抵抗型前列腺癌的治疗已经在前列腺癌早期进行了试验，现在对激素敏感的转移性前列腺癌也显示出疗效。然而，选择治疗方法可能涉及的因素很多，而很少数据可帮助预测结果；因此，建议病人教育和共同决策。

为了帮助治疗和预防因 骨转移并发症 （例如，病理性骨折，疼痛，脊髓压迫），破骨细胞抑制剂（例如，狄诺塞麦，唑来膦酸）可以被使用。所有接受 ADT治疗的男性均应补充维生素 D 和钙补充剂，并选择性使用 DEXA 扫描来检测骨质疏松或骨质减少。负重运动还有助于维持体重、骨密度、肌肉质量和核心力量。传统体外放射疗法已被用于治疗骨转移病人。

1. 1.Hamdy FC, Donovan JL, Lane JA, et al: 10-year outcomes after monitoring, surgery, or radiotherapy for localized prostate cancer.N Engl Med 375(15):1415-1424, 2016.doi: 10.1056/NEJMoa1606220

2. 2.Parker CC, James ND, Brawley CD, et al: Radiotherapy to the primary tumour for newly diagnosed, metastatic prostate cancer (STAMPEDE): A randomised controlled phase 3 trial.Lancet 392(10162):2353-2366, 2018.doi: 10.1016/S0140-6736(18)32486-3

3. 3.Posdzich P, Darr C, Hilser T, et al: Metastatic prostate cancer—A review of current treatment options and promising new approaches.Cancers 15(2):461, 2023.https://doi.org/10.3390/cancers15020461