新生儿高胆红素血症

(新生儿黄疸)

作者:Kevin C. Dysart, MD, Nemours/Alfred I. duPont Hospital for Children
已审核/已修订 12月 2024
看法 进行患者培训

高胆红素血症是血清胆红素浓度升高,导致黄疸(皮肤和眼睛呈黄色)。引起黄疸所需的血清胆红素水平因肤色和身体部位而异。随着胆红素水平的增高,黄疸有头-脚扩展的趋势。约一半以上的新生儿在生活第一周都会出现可见的黄疸。

新生儿期几乎所有高胆红素血症都是非结合胆红素,也称为间接胆红素;结合胆红素称为直接胆红素。有关新生儿期胆汁淤积和胆红素排泄障碍的进一步讨论,参见 新生儿胆汁淤积

高胆红素血症的影响

高胆红素血症是否对机体有害取决于其病因以及升高的程度。有些情况不论胆红素水平如何,单纯的病因就是很危险的因素。但是任何病因的高胆红素血症一旦达到阈值就会引起关注。关注和治疗的阈值因人而异。

  • 出生后年龄(小时)

  • 早产的程度

  • 健康状况

已制定基于胎龄和神经毒性风险因素启动光疗的临床阈值以指导治疗(1)。早产小于胎龄儿和/或患病(例如,脓毒症体温过低或缺氧)的婴儿风险更高,可能需要在较低水平进行干预。在这样的婴儿中,虽然风险随着高胆红素血症的增加而增加,但没有被认为是安全的高胆红素血症水平; 基于年龄和临床因素给予治疗。

神经毒性是新生儿高胆红素血症的主要不良后果。急性脑病后可能伴有各种神经功能障碍,包括 脑瘫 和感觉运动缺陷;认知通常是幸免的。慢性胆红素脑病(CBE),以前称为核黄疸,是最严重的神经毒性形式。虽然现在罕见,但核黄疸(kernicterus,简称KC)仍然发生,而且几乎总是可以预防的。核黄疸(kernicterus,简称KC)是由未结合胆红素沉积在基底神经节和脑干核团引起的脑损伤,由急性或慢性高胆红素血症引起。正常情况下,与血清中白蛋白结合的胆红素存在与血管间隙。然而,非结合胆红素可以在某些情况下穿过血脑屏障并导致核黄疸(kernicterus,简称KC):

  • 当血清胆红素水平显著升高

  • 当血清白蛋白浓度显著降低时(例如,在早产儿中)

  • 当胆红素被其他分子与白蛋白竞争性地结合

竞争性结合剂包括某些药物(例如,磺胺异恶唑头孢曲松阿司匹林)、游离脂肪酸和氢离子(例如,败血症或酸中毒婴儿)。

参考文献

  1. 1.Kemper AR, Newman TB, Slaughter JL, et al.Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics.2022;150(3):e2022058859.doi:10.1542/peds.2022-058859

新生儿高胆红素血症的病理生理学

大部分的胆红素是有与血红蛋白分离的非结合胆红素(和其他物质)。未缀合的胆红素结合血液中的白蛋白转运到肝脏,在肝脏中被肝细胞吸收,并通过尿苷二磷酸葡糖醛酸葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)与葡萄糖醛酸结合,使其成为水溶性。结合胆红素分泌入胆汁再进入十二指肠。成人的结合胆红素由肠道细菌分解为尿胆素并排泄。然而,新生儿在其消化道中具有较少的细菌,因此较少的胆红素被还原成尿胆素并排泄。它们还具有beta-葡萄糖醛酸酶,其能分解胆红素。现在未结合的胆红素可以被再吸收并再循环到循环中。这个过程称为胆红素的肠肝循环(另见新生儿胆红素代谢)。

高胆红素血症的机制

高胆红素血症可由以下一个或多个过程产生:

  • 产生增多

  • 肝摄入增多

  • 结合增多

  • 排泄障碍

  • 胆汁分泌受阻(胆汁淤积

  • 增加的肝内循环

新生儿高胆红素血症的病因

分类

有多重方法可归类和讨论高胆红素血症的病因。因为健康新生儿中也常见一过性黄疸(与成人不同,黄疸通常是疾病的先兆),因此可分为生理性的和病理性的。也可分为结合性、非结合性和混合性的。还可由发病机制分类 (见表 新生儿高胆红素血症的原因)。

原因

多数为非结合性高胆红素血症。新生儿黄疸最常见的原因如下

  • 生理性高胆红素血症

  • 母乳性黄疸(哺喂母乳性黄疸)

  • 母乳性黄疸

  • 由溶血疾病引起的病理性黄疸

肝功能不全(例如,由肠外营养造成的胆汁淤积、新生儿败血症和新生儿肝炎)可引起结合性或混合性高胆红素血症。

生理性高胆红素血症几乎所有新生儿均可发生。新生儿红细胞寿命较短,促进了胆红素生成,但结合能力不足使尿苷-二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶(UGT)清除减少;肠道菌群少使结合胆红素不能还原为尿胆原、尿胆素类,而被水解为未结合胆红素经肝肠循环再吸收。胆红素水平通常在出生后的前3到4天内升高(东亚婴儿为7天,他们出生时的胆红素水平较高),之后下降(1)。

母乳喂养(胸部喂养)性黄疸六分之一的哺乳婴儿在其生命的第一周发生。母乳喂养能够增加某些奶摄入减少、脱水或低热量摄入婴儿的胆红素肝肠循环。肝肠循环增加也可由肠道细菌减少造成,而肠道细菌能够将胆红素转化为非再吸收的代谢产物。

母乳性黄疸与母乳喂养性黄疸是不同的。母乳性黄疸是在生后的第5到7天内出现,在大约2周左右出现高峰。其原因被认为是由于母乳中beta-葡萄糖醛酸糖苷酶的浓度升高,从而导致胆红素的早期解离和再吸收增高。

病理性高胆红素血症:足月儿如有下列情形,则可诊断为病理性高胆红素血症:

  • 生后24小时之内出现黄疸,或是生后一周后出现黄疸,黄疸持续时间>2周。

  • 血清总胆红素升高幅度>5mg/dL/d (> 86 micromol/L/d)

  • 婴儿表现出严重疾病的症状或体征

产生病理性黄疸最主要的病因为:

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病因参考文献

  1. 1.Bentz MG, Carmona N, Bhagwat MM, et al.Beyond "Asian": Specific East and Southeast Asian Races or Ethnicities Associated With Jaundice Readmission. Hosp Pediatr.2018;8(5):269-273.doi:10.1542/hpeds.2017-0234

新生儿高胆红素血症的评估

病史

现病史应记录黄疸起病年龄(小时)和持续时间。重要的伴随症状包括嗜睡和喂养不良(提示可能存在CBE),病情可能发展为昏睡、肌张力低下或癫痫发作,最终发展为肌张力过高。喂养方式可能提示母乳喂养黄疸或喂养不足。因此,病史应该包括婴儿正在吃什么,吃多少,吃多久,尿和大便的产生(可能是母乳喂养黄疸或喂养不足),婴儿吸吮乳房或胸部或拿奶瓶乳头的情况如何,父母是否觉得自己的奶进来了,以及婴儿在喂食过程中是否吞咽,喂食后是否看起来吃饱了。

系统回顾需要寻找症状的原因,包括呼吸窘迫、发热和易激惹或嗜睡(败血症);肌张力降低和喂养困难(甲状腺功能低下,代谢紊乱);和持续的呕吐(肠梗阻)。

既往史应注意母体感染(弓形虫病,其他病原体,风疹,巨细胞病毒和单纯疱疹病毒感染),可引起早期高胆红素血症(母亲糖尿病),母体Rh因子和血型(母体血型不相容)的疾病,以及 长期或困难出生的历史(血肿或镊子创伤)。

家族史应记录已知可导致黄疸的遗传性疾病,包括葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺乏症或其他红细胞酶缺乏症、地中海贫血球形红细胞增多症,以及任何有黄疸病史的兄弟姐妹。

用药史应特别注明可能导致黄疸的药物(例如,头孢曲松,抗疟药,磺胺类药物[磺胺类药物不会导致黄疸;它们反而会在较低的胆红素水平下造成更大的潜在危害,因为它们会将胆红素从白蛋白上置换出来,从而增加游离胆红素的比例])。

体格检查

综合临床表现以及重要的体征。

通过皮肤观察黄疸的范围。轻压皮肤推测黄疸的出现时间。

体格检查需关注可能是病因的体征。

外观检查是否存在多血症(因母婴输血导致),巨大儿(因母体糖尿病导致),嗜睡或极度烦躁(因败血症或感染导致),以及任何畸形特征,例如大舌症(伴有甲状腺功能减退症)和平坦的鼻梁或双侧内眦赘皮(在唐氏综合征中)。

头颈部检查需关注任何的擦伤以及头皮肿胀可能提示头颅血肿。

肺部需检查是否有湿啰音、干啰音以及呼吸音减弱(肺炎)。

腹部包括是否有腹胀,腹块(肝脾肿大)或腹痛(肠梗阻)。

神经检查需注意肌张力降低或虚弱(代谢紊乱、甲状腺功能低下败血症)的体征。

危险信号

要特别注意以下情况:

  • 生后第一天出现黄疸

  • 总血清胆红素接近特定小时的换血水平

  • 血清总胆红素增高的速度>0.2mg/dL/h(> 3.4 micromol/L/h)或>5mg/dL/d (> 86 micromol/L/d)

  • 结合胆红素浓度 > 1 毫克/分升 (> 17 微摩尔/升)如果总血清胆红素是 < 5 毫克/分升 (< 86 微摩尔/升) 或 > 血清总胆红素的 20%(提示新生儿胆汁淤积)

  • 出生2周后仍有黄疸

  • 嗜睡,易激惹,呼吸窘迫

临床表现解析

区分生理性黄疸和病理性黄疸。病史、体格检查和时间(见表新生儿黄疸体征)可以提供帮助,但通常需要测量总血清胆红素和结合血清胆红素水平。

时程

黄疸如在生后24~48小时出现或持续>2周,则有可能是病理性黄疸。黄疸如在生后2~3天才比较明显,则生理性,母乳喂养或母乳性黄疸的可能性较大。 需要排除的是,由于一些代谢因素(如Crigler-Najjar综合征、甲状腺功能低下、药物)直到2~3周才会有明显黄疸。在这些情况下,胆红素的峰值一般出现在第一周,累积增长水平<5mg/dL/d (< 86 mcmol/L),并可持续较长时间。 因为现在多数新生儿多数从医院或婴儿室48小时内出院,许多高胆红素血症的患儿在出院后才发现。

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检查

高胆红素血症的诊断主要根据患儿的皮肤颜色和血清胆红素的测定。 用于测量婴儿胆红素的非侵入性技术,包括经皮和基于数码摄影的技术,正越来越多地被使用,并且与血清胆红素测量值密切相关。 高胆红素血症的风险基于年龄特异性(以小时为单位)血清总胆红素水平。

早产儿血清胆红素>10 mg/dL(> 171 micromol/L) ,足月儿血清胆红素>18 mg/dL (> 308 micromol/L) 应进行进一步检查。评估应包括:血细胞比容、血涂片、直接Coomb试验、网织红细胞计数、血清总胆红素和直接胆红素的测定、母婴的血型和Rh血型。

其他检查,如血液、尿液和脑脊液培养,以检测败血症和其他严重感染,测量红细胞酶水平,以检测溶血的不寻常原因,可由病史和体格检查指示。最初的实验室检查结果或血清胆红素>25mg/dL(>428micromol/L)也可以判断溶血发生的可能。

新生儿高胆红素血症的治疗

高胆红素血症治疗的目标是针对潜在性的疾患。此外,高胆红素血症本身的治疗也可能是有必要的。

生理性黄疸临床上通常不明显,并可在1周内消失。频繁的配方奶或母乳喂养可以通过增加胃肠蠕动和大便频率来降低高胆红素血症的发生率和严重程度,从而使胆红素的肠肝循环最小化。配方奶的类型对增加胆红素的排泄并不重要。

母乳型黄疸 可采取增加喂养次数、限制喂水以预防或减轻黄疸。如果在早期母乳喂养性黄疸的足月婴儿中胆红素水平持续增加> 18 mg/dL (> 308 micromol/L) ,则母乳至配方的临时改变可能是适当的;光疗也可以在较高水平指示。足月儿母乳性黄疸如果胆红素水平持续>18mg/dL时,暂时将母乳喂养改为配方奶喂养可能较为恰当,黄疸指数较高时也需要光疗。她也应该得到保证,她可以安全地恢复母乳喂养。应使母亲确信高胆红素血症并未造成任何伤害,可以重新安全地进行母乳喂养。

高胆红素血症的有效性治疗包括

  • 光疗

  • 换血疗法

光疗

光疗可使皮肤和皮下组织中的胆红素转化为胆红素的光构型异构体。其水溶性较大,能通过肝脏迅速排泄而无需葡萄糖醛酸化。它提供新生儿高胆红素血症的确切治疗和预防核黄疸(1)。光疗依旧是标准疗法,绝大多数情况下是采用荧光的白光。(蓝光波长425到475 nm,对于加强型光疗是最有效的)。

对于妊娠≥35周的新生儿,有针对胎龄的光疗指南。(另见图 无高胆红素血症神经毒性风险因素婴儿的光疗阈值。)对于具有神经毒性额外风险因素的人群,指南有所不同。高胆红素血症神经毒性风险因素包括胎龄< 38周;白蛋白< 30 g/L;同族免疫溶血性疾病、G6PD缺乏症或其他溶血性疾病;败血症;或前24小时内任何明显的临床不稳定。结合胆红素增高引起的黄疸非光疗指征。

无高胆红素血症神经毒性风险因素婴儿的光疗阈值

Data from Kemper AR, Newman TB, Slaughter JL, et al.临床实践指南修订:妊娠35周或以上新生儿高胆红素血症的管理。儿科学2022;150(3):e2022058859.doi:10.1542/peds.2022-058859.(详情请参见参考文献。)

对于出生在<35 wk妊娠的新生儿,治疗的阈值胆红素水平较低,因为早产儿处于更大的神经毒性风险。婴儿早产程度越高,阈值越低(见表早产儿<35周妊娠期光疗或换血起始阈值建议)。

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因为在光疗期间可见的黄疸可能消失,即使血清胆红素保持升高,皮肤颜色也不能用于评估黄疸的严重程度。用于胆红素测定的血液应当避免暴露于亮光,因为收集管中的胆红素可能快速光氧化。

换血疗法

这种治疗可以快速去除循环中的胆红素,并且用于严重的高胆红素血症,其通常在免疫介导的溶血中发生。 通过脐静脉导管或其他途径取出少量血液并取代部分溶血和抗体包被的RBC以及循环免疫球蛋白。 达危险水平的高胆红素血症通过经脐静脉插管进行换血治疗,换出溶血的和致敏的红细胞及抗体。也就是说,如果新生儿对AB抗原敏感,则使用O型血,如果新生儿对Rh抗原敏感,则使用Rh阴性血。因为成人供体红细胞具有比胎儿细胞更多的ABO抗原位点,所以类型特异性输血将加强溶血。只有未结合型高胆红素血症才能引起核黄疸,因此如果结合胆红素升高,则使用未结合胆红素水平而不是总胆红素水平来决定是否需要换血。

对于胎龄≥35周的婴儿,无论是否存在神经毒性风险因素,都有按生命小时数制定的周龄特定值指南(2)。血清胆红素浓度初次检测达25mg/dL (≥ 428 micromol/L)时,为防止光疗效果差则应积极准备换血治疗,来进一步降低胆红素水平。

建议对妊娠<35周出生的新生儿使用阈值(见表 妊娠35周婴儿开始光疗或交换输血的建议阈值)。以前,一些临床医生使用仅基于患者体重的标准,但是这些标准已经被上述更具体的指导所取代。

足月儿中,最常见的是在2到4小时内交换160 mL/kg(婴儿总血容量的两倍)的浓缩红细胞;另一种方法是在1到2小时内进行两次80 mL/kg的交换(3)。为了进行一次换血治疗,首先将一定量血液抽出,接着立即替换性地输入血液。每一次换血量可能会因婴儿的体型而异,一般足月儿的换血量通常接近20 mL。重复该操作,直到交换了所需的总容量。对于病情严重的婴儿或是早产儿而言,采用的是5到10mL的等分部分,以避免血容量的瞬间大量损失。 目的是使胆红素水平下降近50%,血清胆红素在换血后1~2小时内可反弹至换血前的60%。对于患有增加CBE风险的疾病(例如,败血症、酸中毒)的婴儿,也习惯将目标水平降低1至2 mg/dL(17至34微摩尔/升)。如果胆红素水平仍高,换血疗法可以重复多次应用。

交换输血存在风险和并发症,光疗的成功降低了该手术的频率。

治疗参考文献

  1. 1.Bhutani VK; Committee on Fetus and Newborn; American Academy of Pediatrics.Phototherapy to prevent severe neonatal hyperbilirubinemia in the newborn infant 35 or more weeks of gestation. Pediatrics.2011;128(4):e1046-e1052.doi:10.1542/peds.2011-1494

  2. 2.Kemper AR, Newman TB, Slaughter JL, et al.Clinical Practice Guideline Revision: Management of Hyperbilirubinemia in the Newborn Infant 35 or More Weeks of Gestation. Pediatrics.2022;150(3):e2022058859.doi:10.1542/peds.2022-058859

  3. 3.Falciglia HS, Greenwood C.Double Volume Exchange Transfusion: A Review of the “Ins and Outs”. Neoreviews 2013; 14 (10): e513–e520. https://doi.org/10.1542/neo.14-10-e513

关键点

  • 新生儿黄疸是因胆红素生成增加,胆红素清除减少,或是肝肠循环降低而引起的。

  • 在新生儿期,有些黄疸是正常的。

  • 风险因出生后年龄(以小时计)、总血清胆红素水平、早产程度、神经毒性额外风险因素的存在(例如,G6PD缺乏症)以及新生儿的健康状况而异。

  • 治疗的需要取决于病因和胆红素升高的程度;婴儿早产程度越高,治疗的阈值越低。

  • 决定性的治疗方法包括光疗和换血疗法

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