黄疸是由于高胆红素血症（血清中胆红素水平升高）引起的皮肤和眼睛的黄色改变。能够引起黄疸的血清胆红素水平取决于肤色和身体部位，但能引起巩膜黄疸的胆红素水平常为2～3mg/dL（34～51micromol/L），面部为4～5mg/dL（68～86micromol/L）。随着胆红素水平的增高，黄疸有头-脚扩展的趋势，脐部出现黄疸的胆红素水平为15mg/dL（257micromol/L），脚部为20mg/dL（342micromol/L）。约一半以上的新生儿在生活第一周都会出现可见的黄疸。根据较早的实验室测量方法，几乎所有新生儿期高胆红素血症都是被称为间接胆红素的未结合胆红素。 结合胆红素称为直接胆红素。有关新生儿期胆汁淤积和胆红素排泄障碍的进一步讨论，参见 新生儿胆汁淤积。
高胆红素血症的影响
高胆红素血症是否对机体有害取决于其病因以及升高的程度。有些情况不论胆红素水平如何，单纯的病因就是很危险的因素。但是任何病因下引起的胆红素水平升高都要引起重视。关注的阈值有所不同
年龄
早产的程度
健康状况
在健康足月婴儿中，值得关注的阈值通常被认为是浓度>18 mg/dL（>308mcmol/L）见图新生儿高胆红素血症的风险(1)。 然而， 早产儿，小样儿和/或生病（例如，败血症，低温或缺氧）的婴儿具有更大的风险，可以在较低水平上进行干预。在这样的婴儿中，虽然风险随着高胆红素血症的增加而增加，但没有被认为是安全的高胆红素血症水平; 基于年龄和临床因素给予治疗。现在建议操作阈值启动光疗 基于胎龄。
神经毒性是新生儿高胆红素血症的主要结局。急性脑病后可能伴有各种神经功能障碍，包括 脑瘫 和感觉运动缺陷；认知通常是幸免的。核黄疸 是最严重的形式的神经毒性。尽管现在比较少见，胆红素脑病仍可发生大部分也可预防。胆红素脑病是由基底核和脑干核中非结合胆红素的异位造成的脑损伤，可由急性或慢性高胆红素血症引起。正常情况下，与血清中白蛋白结合的胆红素存在与血管间隙。然而，在以下情况下但胆红素可穿过血脑屏障引起胆红素脑病：
当血清胆红素水平显著升高
当血清胆红素水平显著降低（如在早产儿）
当胆红素被其他分子与白蛋白竞争性地结合
竞争结合物包括药物（如磺胺异恶唑、头孢曲松、阿司匹林）和游离脂肪酸以及氢离子（如，在空腹、脓毒症或代谢性酸中毒的婴儿中）。
大于35孕周新生儿的高胆红素水平风险
风险取决于总血清胆红素水平。(Adapted from Bhutani VK, Johnson L, Sivieri EM: Predictive ability of a predischarge hour-specific serum bilirubin for subsequent significant hyperbilirubinemia in healthy term and near-term newborns. Pediatrics 103(1):6–14, 1999.doi: 10.1542/peds.103.1.6) |
参考文献
1.Maisels MJ, Bhutani VK, Bogen D, et al: Hyperbilirubinemia in the newborn infant ≥ 35 weeks gestation: An update with clarifications.Pediatrics 124(4):1193–1198, 2009.doi: 10.1542/peds.2009-0329
新生儿高胆红素血症的病理生理学
大部分的胆红素是有与血红蛋白分离的非结合胆红素（和其他物质）。未缀合的胆红素结合血液中的白蛋白转运到肝脏，在肝脏中被肝细胞吸收，并通过尿苷二磷酸葡糖醛酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）与葡萄糖醛酸结合，使其成为水溶性。结合胆红素分泌入胆汁再进入十二指肠。成人的结合胆红素由肠道细菌分解为尿胆素并排泄。然而，新生儿在其消化道中具有较少的细菌，因此较少的胆红素被还原成尿胆素并排泄。它们还具有beta-葡萄糖醛酸酶，其能分解胆红素。现在未结合的胆红素可以被再吸收并再循环到循环中。这一过程被称为肝内胆红素循环（也可参考胆红素代谢）。
高胆红素血症的机制
高胆红素血症可由以下一个或多个过程产生：
产生增多
肝摄入增多
结合增多
排泄障碍
胆汁分泌受阻（胆汁淤积）
增加的肝内循环
新生儿高胆红素血症的病因
分类
有多重方法可归类和讨论高胆红素血症的病因。因为健康新生儿中也常见一过性黄疸（与成人不同，黄疸通常是疾病的先兆），因此可分为生理性的和病理性的。也可分为结合性、非结合性和混合性的。还可由发病机制分类（ see table 新生儿高胆红素血症的原因）。
原因
多数为非结合性高胆红素血症。新生儿黄疸最常见的原因如下
生理性高胆红素血症
母乳喂养性黄疸
母乳性黄疸
由溶血疾病引起的病理性黄疸
肝功能不全（例如，由肠外营养造成的胆汁淤积、新生儿败血症和新生儿肝炎）可引起结合性或混合性高胆红素血症。
生理性高胆红素血症几乎所有新生儿均可发生。新生儿红细胞寿命较短，促进了胆红素生成，但结合能力不足使尿苷-二磷酸-葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）清除减少；肠道菌群少使结合胆红素不能还原为尿胆原、尿胆素类，而被水解为未结合胆红素经肝肠循环再吸收。胆红素水平于生后3～4天（亚裔儿童为7天）升高达18mg/dL (308 micromol/L) ，随后降低。
母乳喂养性黄疸六分之一的哺乳婴儿在其生命的第一周发生。母乳喂养能够增加某些奶摄入减少、脱水或低热量摄入婴儿的胆红素肝肠循环。肝肠循环增加也可由肠道细菌减少造成，而肠道细菌能够将胆红素转化为非再吸收的代谢产物。
母乳性黄疸与母乳喂养性黄疸是不同的。母乳性黄疸是在生后的第5到7天内出现，在大约2周左右出现高峰。其原因被认为是由于母乳中beta-葡萄糖醛酸糖苷酶的浓度升高，从而导致胆红素的早期解离和再吸收增高。
病理性高胆红素血症：足月儿如有下列情形，则可诊断为病理性高胆红素血症：
生后24小时之内出现黄疸，或是生后一周后出现黄疸，黄疸持续时间>2周。
血清总胆红素升高幅度>5mg/dL/d (> 86 micromol/L/d)
血清总胆红素>18mg/dL/d(> 308 micromol/L/d)
婴儿表现出严重疾病的症状或体征
产生病理性黄疸最主要的病因为：
新生儿高胆红素血症的原因
机制 | 病因 |
|---|---|
增加的肝内循环 | 母乳喂养（母乳性黄疸） 母乳不足（母乳喂养性黄疸） 药物导致的肠麻痹（硫酸镁或吗啡） 禁食或其他原因导致的肠蠕动减弱 幽门狭窄* 吞咽血液 |
产生过多 | 血管外血液的分解（例如，血肿、淤癍、肺出血、脑出血或其他隐性失血） 红细胞增多症；见于母-胎间输血和胎-胎间输血或脐带结扎延迟 |
药物在新生儿G6PD缺乏症中的影响（对乙酰氨基酚、酒精、抗疟药、阿司匹林、布比卡因，、皮质激素、地西泮、呋喃旦啶、催产素、青霉素、吩噻嗪类和磺胺类药物） 母婴血型不合（例如，Rh或ABO血型不合） 红细胞酶缺陷（例如，G-6-PD或丙酮酸激酶） 遗传性球形红细胞增多症 | |
胆道梗阻造成的分泌不足 | 胆道闭锁* 胆总管囊肿* 囊性纤维化变性*（浓缩胆汁） 色素沉着综合征和Rotor综合征* 肠外营养 肿瘤或带*（外梗阻） |
内分泌代谢障碍引起的排泌异常 | Crigler-Najjar综合征（先天性家族性非溶血性黄疸，分为1型和2型 药物和激素 高蛋氨酸血症 垂体功能减退和无脑畸形 Lucey-Driscoll综合征 酪氨酸病 |
混合型障碍分泌过多且排泌低下 | 窒息 宫内感染 严重的胎儿型有核红细胞增多症 弓形体病、其他病毒、风疹、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒感染 |
*新生儿期可能无黄疸 | |
Adapted from Poland RL, Ostrea EM Jr: Neonatal hyperbilirubinemia.In Care of the High-Risk Neonate, ed.3, edited by MH Klaus and AA Fanaroff.Philadelphia, WB Saunders Company, 1986. | |
新生儿高胆红素血症的评估
病史
现病史中需记录黄疸起始的年龄和持续时间。有关的重要症状包括嗜睡和喂养困难（提示可能有核黄疸），可以发展为昏迷、肌张力降低或惊厥最终肌张力亢进。喂养方式也有参考意义，如母乳喂养失败或喂养不足。因此，历史应包括婴儿喂养，尿和粪便的产生（可能的母乳喂养失败或不正常喂养）多少，频率如何，婴儿锁在乳房上或取奶瓶的乳头，无论是 母亲觉得她的牛奶进来了，婴儿在喂食期间是否吞咽，并且在喂食后似乎饱食。
系统回顾需要寻找症状的原因，包括呼吸窘迫、发热和易激惹或嗜睡（败血症）；肌张力降低和喂养困难（甲状腺功能低下，代谢紊乱）；和持续的呕吐（肠梗阻）。
既往史应注意母体感染（弓形虫病，其他病原体，风疹，巨细胞病毒和单纯疱疹病毒感染），可引起早期高胆红素血症（母亲糖尿病），母体Rh因子和血型（母体血型不相容）的疾病，以及 长期或困难出生的历史（血肿或镊子创伤）。
家族史需记录能导致黄疸的遗传性疾病，包括葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏，或其他红细胞酶缺乏症，地中海贫血、球形细胞增多症以及同胞曾患黄疸。
药物史中应特别注意可能会引起黄疸的药物（例如头孢曲松，磺胺类药物[这些药物不会促进黄疸，相反，它们在较低的胆红素水平下可能会造成更大的伤害，因为它们会取代白蛋白中的胆红素，从而增加游离胆红素的比例）和抗疟疾药物）。
体格检查
综合临床表现以及重要的体征。
通过皮肤观察黄疸的范围。轻压皮肤推测黄疸的出现时间。
体格检查需关注可能是病因的体征。
一般的表现需要注意多血质（母胎输血），巨大儿（母亲糖尿病）；嗜睡或易激惹（败血症或感染），和任何面部特征如巨舌（甲状腺功能低下）和鼻梁低平或吊眼（21-三体综合征）。
头颈部检查需关注任何的擦伤以及头皮肿胀可能提示头颅血肿。肺部需检查是否有湿啰音、干啰音以及呼吸音减弱（肺炎）。腹部包括是否有腹胀，腹块（肝脾肿大）或腹痛（肠梗阻）。神经检查需注意肌张力降低或虚弱（代谢紊乱、甲状腺功能低下、败血症）的体征。
危险信号
要特别注意以下情况：
生后第一天出现黄疸
血清总胆红素>18 mg/dL (> 308 micromol/L)
血清总胆红素增高的速度>0.2mg/dL/h（> 3.4 micromol/L/h）或>5mg/dL/d (> 86 micromol/L/d)
结合胆红素浓度 > 1 毫克/分升 (> 17 微摩尔/升）如果总血清胆红素是 < 5 毫克/分升 (< 86 微摩尔/升) 或 > 血清总胆红素的 20%（提示新生儿胆汁淤积）
出生2周后仍有黄疸
嗜睡，易激惹，呼吸窘迫
临床表现解析
区分生理性黄疸和病理性黄疸。病史、体格检查和时程可以帮助诊断，一般情况下血清总胆红素和结合胆红素水平需要检测。
时程
黄疸如在生后24～48小时出现或持续>2周，则有可能是病理性黄疸。黄疸如在生后2～3天才比较明显，则生理性，母乳喂养或母乳性黄疸的可能性较大。 需要排除的是，由于一些代谢因素（如Crigler-Najjar综合征、甲状腺功能低下、药物）直到2～3周才会有明显黄疸。在这些情况下，胆红素的峰值一般出现在第一周，累积增长水平<5mg/dL/d (< 86 mcmol/L)，并可持续较长时间。 因为现在多数新生儿多数从医院或婴儿室48小时内出院，许多高胆红素血症的患儿在出院后才发现。
新生儿黄疸的体格检查结果
表现 | 黄疸时间 | 病因 |
|---|---|---|
一般检查 | ||
发烧、心动过速、呼吸窘迫 | 第一个 24 小时 累积>5 mg/dL/天（>86micromol/L/天） | |
嗜睡、肌张力减退 | 最初的24~48小时 可能延长（>2周） | 甲状腺功能减退、代谢紊乱 |
巨大胎儿 | 24–48h 能累积到>5mg/dL (> 86 micromol/L) | |
瘀点 | 第一个 24 小时 累积>5 mg/dL (> 86 micromol/L) | |
多血症 | 第一个 24 小时 累积>5 mg/dL (> 86 micromol/L) | 母胎或双胎输血综合征、延迟脐带结扎 |
头颈检查 | ||
双侧斜睑裂、鼻梁平坦、巨舌、扁平枕 | 生后最初2~3天 | |
头颅血肿 | 24–48h 能累积到>5mg/dL (> 86 micromol/L) | |
巨舌 | 24–48h 可能延长（>2周） | |
腹部检查 | ||
腹部膨隆、肠鸣音减弱 | 可能表现延迟（2~3天或更晚） | |
检查
高胆红素血症的诊断主要根据患儿的皮肤颜色和血清胆红素的测定。 用于测量婴儿胆红素的非侵入性技术，包括经皮和基于数码摄影的技术，正越来越多地被使用，并且与血清胆红素测量值密切相关。 高胆红素血症的危险是基于年龄特异性的血清总胆红素水平。
早产儿血清胆红素>10 mg/dL(> 171 micromol/L) ，足月儿血清胆红素>18 mg/dL (> 308 micromol/L) 应进行进一步检查。评估应包括：血细胞比容、血涂片、直接Coomb试验、网织红细胞计数、血清总胆红素和直接胆红素的测定、母婴的血型和Rh血型。
其他检查包括：血、尿和脑脊液培养鉴别是否存在脓毒血症，红细胞酶测定来判定溶血的原因，可根据病史、体格检查。最初的实验室检查结果或血清胆红素>25mg/dL（>428micromol/L）也可以判断溶血发生的可能。
新生儿高胆红素血症的治疗
高胆红素血症治疗的目标是针对潜在性的疾患。此外，高胆红素血症本身的治疗也可能是有必要的。
生理性黄疸临床上通常不明显，并可在1周内消失。采取多次配方奶喂养以促进胃肠道蠕动和增加排便次数、减少肠肝循环，从而降低高胆红素血症的发生率和严重度。配方奶的类型对增加胆红素的排泄并不重要。
母乳型黄疸 可采取增加喂养次数、限制喂水以预防或减轻黄疸。如果在早期母乳喂养性黄疸的足月婴儿中胆红素水平持续增加> 18 mg/dL (> 308 micromol/L) ，则母乳至配方的临时改变可能是适当的；光疗也可以在较高水平指示。足月儿母乳性黄疸如果胆红素水平持续>18mg/dL时，暂时将母乳喂养改为配方奶喂养可能较为恰当，黄疸指数较高时也需要光疗。中断母乳仅需1～2日，一旦新生儿胆红素水平开始下降即应鼓励母亲继续母乳喂养。应使母亲确信高胆红素血症并未造成任何伤害，可以重新安全地进行母乳喂养。
高胆红素血症的有效性治疗包括
光疗
换血疗法
光疗
这种方法依旧是标准疗法，绝大多数情况下是采用荧光的白光。（蓝光波长425到475 nm，对于加强型光疗是最有效的）。光疗可使皮肤和皮下组织中的胆红素转化为胆红素的光构型异构体。其水溶性较大，能通过肝脏迅速排泄而无需葡萄糖醛酸化。事实证明，光疗在治疗新生儿高胆红素血症中疗效确切，可以阻止核黄疸的发生。（另请参阅美国儿科学会technical report 关于使用光疗预防妊娠≥35周的新生儿发生严重新生儿高胆红素血症。）
血清游离胆红素>12mg/dL（> 205.2micromol/L），生后25～48小时血清游离胆红素> 15mg/dL (257 micromol/L) ，生后49～72小时血清游离胆红素>18mg/dL (308 micromol/L) ， > 72小时血清游离胆红素>20mg/dL (342 micromol/L)，均可以进行光疗（ see figure 大于35孕周新生儿的高胆红素水平风险）。结合胆红素增高引起的黄疸非光疗指征。
对于出生在<35 wk妊娠的新生儿，治疗的阈值胆红素水平较低，因为早产儿处于更大的神经毒性风险。婴儿越早产，阈值越低（ see table 建议的阈值*启动光疗或交流输血在婴儿<35周妊娠)。
建议的阈值*启动光疗或交流输血在婴儿<35周妊娠
胎龄（周） | 光疗 （总血清胆红素，mg/dL [micromol/L]） | 换血疗法 （总血清胆红素，mg/dL [micromol/L]） |
|---|---|---|
< 28 | 5–6 [86–103] | 11–14 [188–239] |
28至 <30 | 6–8 [103–137] | 12–14 [205–239] |
30至<32 | 8–10 [137–171] | 13–16 [222–274] |
32至<34 | 10–12 [171–205] | 15–18 [257–308] |
34 <35 | 12–14 [205–239] | 17–19 [291–325] |
* Consensus-based recommendations adapted from Maisels MJ, Watchko JF, Bhutani VK, Stevenson DK: An approach to the management of hyperbilirubinemia in the preterm infant less than 35 weeks of gestation.J Perinatol 32:660–664, 2012.doi: 10.1038/jp.2012.71 | ||
因为在光疗期间可见的黄疸可能消失，即使血清胆红素保持升高，皮肤颜色也不能用于评估黄疸的严重程度。用于胆红素测定的血液应当避免暴露于亮光，因为收集管中的胆红素可能快速光氧化。
换血疗法
这种治疗可以快速去除循环中的胆红素，并且用于严重的高胆红素血症，其通常在免疫介导的溶血中发生。 通过脐静脉导管或其他途径取出少量血液并取代部分溶血和抗体包被的RBC以及循环免疫球蛋白。 达危险水平的高胆红素血症通过经脐静脉插管进行换血治疗，换出溶血的和致敏的红细胞及抗体。也就是说，如果新生儿对AB抗原敏感，则使用O型血，如果新生儿对Rh抗原敏感，则使用Rh阴性血。因为成人供体红细胞具有比胎儿细胞更多的ABO抗原位点，所以类型特异性输血将加强溶血。会引起核黄疸，如果是结合型胆红素显著升高，应使用未结合型胆红素浓度来判定是否需要换血，而不是用总胆红素浓度。
对于足月儿，特定指征：生后24～48小时血清胆红素≥20 mg/dL (≥ 342 micromol/L) 、生后48小时后≥25 mg/dL (≥ 428 micromol/L)、行光疗效果差、光疗4～6小时血清胆红素下降仅1～2 mg/dL（17～34mcmol/L）、不论血清胆红素水平的高低，已有胆红素脑病的早期表现者。血清胆红素浓度初次检测达25mg/dL (≥ 428 micromol/L)时，为防止光疗效果差则应积极准备换血治疗，来进一步降低胆红素水平。
建议对妊娠<35周出生的新生儿使用阈值（见表 妊娠35周婴儿开始光疗或交换输血的建议阈值*）。以前，一些临床医生使用仅基于患者体重的标准，但是这些标准已经被上述更具体的指导所取代。
通常，以160mL/kg（两倍于婴儿总血容量）的袋装红细胞于2～4小时输入；或两次连续输注，每次80mL/kg，1～2小时输入，总量为20mL/kg。为了进行一次换血治疗，首先将一定量血液抽出，接着立即替换性地输入血液。每一次换血量可能会因婴儿的体型而异，一般足月儿的换血量通常接近20 mL。重复该操作，直到交换了所需的总容量。对于病情严重的婴儿或是早产儿而言，采用的是5到10mL的等分部分，以避免血容量的瞬间大量损失。 目的是使胆红素水平下降近50％，血清胆红素在换血后1～2小时内可反弹至换血前的60％。 习惯上，如果新生儿有增加发生核黄疸危险的情况时（例如，饥饿、脓毒血症、酸中毒），应降低标准1～2mg/dL (17-34 micromol/L)。如果胆红素水平仍高，换血疗法可以重复多次应用。最后，换血操作是存在危险和并发症的，光疗的成功会降低换血治疗的频率。
关键点
新生儿黄疸是因胆红素生成增加，胆红素清除减少，或是肝肠循环降低而引起的。
在新生儿期，有些黄疸是正常的。
危险度因出生后年龄、血清总胆红素的值、早产和新生儿的健康情况的不同而不同。
治疗取决于胆红素升高的原因和程度；婴儿越早，治疗的阈值水平越低。
决定性的治疗方法包括光疗和换血疗法
更多信息
以下英语资源可能会有用。 请注意，本手册对这些资源的内容不承担任何责任。
American Academy of Pediatrics technical report: Using phototherapy to prevent severe neonatal hyperbilirubinemia in neonates who are ≥ 35 weeks gestation
