儿童生长激素缺乏症

生长激素缺乏症可单独发生或与广义垂体功能减退症的关联。在这两种情况下，生长激素缺乏可以是先天性或后天性的（包括遗传性的遗传原因）。少数情况下，生长激素并不缺乏，但生长激素受体异常（生长激素不敏感）。

]特发性生长激素缺乏症 估计发生于1/4000〜1/10,000名儿童。它通常是特发性的，但约25％的患者具有可识别的病因。先天性的原因包括生长激素释放激素受体缺乏和异常 GH1基因，以及某些中枢神经系统畸形。后天的原因包括中枢神经系统放射治疗（高剂量辐射会导致广义垂体机能减退症），脑膜炎，组织细胞增多症和脑损伤。脊柱部位的照射，不管是预防还是治疗，可进一步损害脊椎骨的生长潜能，使身材更趋矮小。

广义垂体功能减退 可能有遗传病因，包括影响垂体细胞遗传或散发突变。在这种情况下，也可能存在其他器官系统的异常，尤其是中线缺陷的患者，如腭裂或视隔发育不全（包括透明隔缺失、视神经萎缩和垂体功能减退）。 广义垂体功能低下也可以是因为许多影响下丘脑或垂体病变的病变（影响释放激素的分泌）所引起；例子包括肿瘤（例如，最常见的颅咽管瘤），感染（例如，结核病，弓形虫病，脑膜炎）和浸润性疾病。骨骼或头骨的溶解性病变与精氨酸加压素缺乏症（糖尿病性尿崩症）相结合，提示患有朗格汉斯细胞组织细胞增生症。

生长激素缺乏的临床表现取决于患者的年龄，潜在的病因，以及具体的激素缺乏。

生长激素本身缺乏通常表现为生长衰竭，有时伴有牙齿发育延迟。身高低于第3个百分位数，生长速度4岁前<6cm年，4～8岁<5cm/年，青春期前<4cm/年。他们虽然身材矮小，但身体上半部和下半部的比例仍保持正常。代表骨骼成熟程度的骨龄较实际年龄落后2年以上。

其他异常可能存在，这取决于潜在的缺陷，和孩子可能存在的青春期发育延迟或缺失。体重增加可能与生长不成比例，导致相对肥胖。 先天性垂体或下丘脑缺陷新生儿可具有低血糖（也可在年龄较大的儿童发生），高胆红素血症、中线缺陷（例如，腭裂）或小阴茎畸形，以及其他内分泌缺陷表现。

• 生长学评估（生长图表上记录的身高和体重数据）

• 影像学检查

• 胰岛素样生长因子1（IGF-1），3型IGF结合蛋白（IGFBP-3）测定

• 确诊需行激发试验

• 其他垂体激素和其他生长不良原因的评估

目前公认的生长激素缺乏症诊断指南需要整合生长标准、病史、实验室检测和影像学检测结果。

评估生长； 所有患儿的身高和体重均应记录在生长量表上。 （对于 0 ~2 岁的儿童，请参阅 World Health Organization [WHO] Growth Charts;对于 2 岁及以上的儿童，请参阅 Centers for Disease Control and Prevention [CDC] Growth Charts.)

IGF-1和IGFBP-3水平的测定 开始生长激素/IGF-1轴的评估。IGF-1 水平反映 GH 活性并作为 GH 生长刺激作用的主要介质。而IGFBP-3是IGF肽的主要载体。检测IGF-1和IGFBP-3的水平是因为生长激素水平具有脉动性、高变异性和难以解释。

IGF-1水平因年龄而异，应该根据骨龄而不是年龄来解释。IGF-1水平在婴儿期和儿童早期是最低的（< 5岁），因此在这些年龄组中不能可靠地区分正常和亚正常。在青春期，IGF-1水平上升，正常水平有助于排除生长激素缺乏症。年龄较大的儿童IGF-1水平低表明生长激素缺乏；然而，IGF-1水平在生长激素缺乏以外的情况下（例如情绪剥夺、营养不足、乳糜泻、甲状腺功能减退症）很低，必须排除这些情况。 然而，与IGF-1不同，IGFBP-3水平受营养不良的影响较小，可以用于区分低龄儿童是否正常。

对于IGF-1和IGFBP-3水平很低的儿童，GH缺乏只能通过直接测定GH水平来证实。由于GH基础水平很低或低于可测范围（除了刚入睡时），随机生长激素水平是无效的，估计GH水平需通过激发试验。然而，激发试验是非生理性的，受实验室变化的影响，且重现性差。此外，正常反应的定义随年龄，性别和测试中心变化，是基于有限的证据。GH缺乏症的治疗不应仅仅基于激发试验的结果。

影像学研究 （更多信息见疾病控制和预防中心的标准生长图表）如发现生长异常，应根据左手部位（依惯例）的X线片确定骨龄。GH缺乏时，骨骼成熟的延迟一般与身高增长的延迟程度相同。生长激素缺乏时，用MRI评估垂体和下丘脑可以排除钙化、肿瘤和结构异常。

筛查性实验室检查 完成寻找发育不良的其他可能原因，包括

• 甲状腺功能减退（例如，促甲状腺激素，甲状腺素）

• 肾脏疾病（如电解质，肌酐水平）

• 炎症和免疫疾病（如，组织转谷氨酰胺酶抗体，C反应蛋白）

• 血液病（例如，差异性全血细胞计数）

基因检测 具体症状（如Turner 综合征）可以通过体格检查结果，或是生长模式与家庭显著不同来加以区分。如果高度怀疑 GH 缺乏，则需要进行额外的垂体功能检查（例如 ACTH、上午 8 点血清皮质醇水平、LH、FSH、TSH、游离血清甲状腺素 [游离 T4] 和催乳素水平）。

激发试验

在甲状腺或肾上腺功能减退的患者中，生长激素对激发试验的反应大多不正常，因此这些患者应在补充足量激素后再进行激发试验。

胰岛素耐受性试验是刺激生长激素释放的最佳激发性试验，但由于低血糖风险，很少进行。其他激发试验危险性低，但结果也不太可靠。这些包括使用精氨酸输试验（500mg/kg，静脉30分钟内给予），可乐定（0.15 mg/m²，口服[最高为0.25mg]），左旋多巴（儿童10mg/kg，口服；成人500mg，口服），胰高血糖素（0.03mg/kg，静脉用药 [最多1毫克]）。基于药物的不同，在给药后不同时间测定生长激素水平。

没有一个激发试验能保证100%引起GH释放 (1)，进行两次GH激发试验（通常在同一天）。生长激素水平通常在施用 胰岛素 或精氨酸输注开始后30至90分钟，左旋多巴后30至120分钟，可乐定后60至90分钟和胰高血糖素后120至180分钟达到峰值。

这被认为是正常的生长激素反应是有点武断。通常，任何刺激的GH水平>10 ng/mL（>10 mcg/L）都足以排除典型的GH缺乏症。可以对两种药理刺激的<10ng/L (< 10 mcg/L; 一些中心使用较低截止值，例如7ng/mL [7 mcg/L]）的反应考虑生长激素缺乏，但是结果必须在辅助数据的参考下解释。由于激发性 GH 测试正常结果的阈值具有任意性，如果儿童具有其他原因不明的身材矮小和正常激发性 GH 测试结果，如果他们符合以下大多数标准，则可能被认为患有 GH 缺乏症 (2)：

• 身高比年龄平均值低 > 2.25 个标准差 (SD) 或比父母身高百分位数低 > 2 SD

• 骨龄生长速度 < 25%

• 骨龄 > 低于年龄平均值 2 SD

• 低血清胰岛素样生长因子1（IGF-1）和IGF结合蛋白3（IGFBP-3）水平

• 其他提示生长激素缺乏的临床特征

临床计算器

身高潜力：基于父母身高的孩子的目标身高

因为生长激素水平在青春期期间升高，许多儿童在青春期前诱发生长刺激试验失败，可能在青春期后或用性腺类固醇激发时却具有正常结果。为了避免对体质迟缓的儿童进行不必要的治疗，可考虑在11岁以上的青春期前男孩和10岁以上的成年身高预后在参考人群平均值的-2个标准差内的青春期前女孩进行刺激性生长激素测试前进行性激素预处理。男孩和女孩的启动方案建议在测试前两晚每晚口服 2 毫克 β-雌二醇（体重 < 20 公斤时为 1 毫克），或者对于男孩，1 周 IM 50 至 100 毫克睾酮的长效制剂在测试之前(3)。

激发试验可能无法发现生长激素释放调节机制中的细小缺陷。例如，身材矮小如系继发于生长激素分泌功能障碍，那么在激发试验中生长激素的释放通常正常。 但是，在12～24小时内连续多次测定生长激素可发现12～24小时的生长激素分泌总量低于正常。然而，这种测试是昂贵的和不舒服的，因此是不生长激素缺乏的首选试验。

如果证实生长激素释放减少，应检查其他垂体激素的分泌情况，如果没有做过垂体成像，那必须做该坚持。

• 重组生长激素替代治疗

• 有时其他垂体激素替代

所有身材矮小的儿童如证实有生长激素缺乏，均应给予基因重组生长激素。(参见 the Drug and Therapeutics, and Ethics Committees of the Pediatric Endocrine Society's 2016 guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-I treatment in children and adolescents.)记录在案的生长激素缺乏是基于生长学、生化，有时是放射学检查结果。

重组GH的剂量通常为每天一次皮下注射0.03至0.05 mg/kg。通过治疗，第一年的身高增长速度通常会增加到 10 至 12 厘米/年，尽管此后增长速度较慢，但仍高于治疗前的速度。治疗持续至身高达到可接受的水平或生长速度回落至2.5cm/年以下。胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 水平可用于滴定 GH 缺乏儿童的生长速度，目标 IGF-1 水平通常处于正常值的上半部分（0 至 +2 SD 以内）。如果低于此水平，GH 剂量可增加 10% 至 20% 以潜在地促进生长。有几种长效生长激素药物可供仅患有 GH 缺乏症的患者使用。这些每周配方包括不同的修改，与每日重组 GH 相比，它们延长了长效药物的半衰期，并且具有不同的起始剂量。这些 GH 药物包括 lonapegsomatropin（适用于年龄 > 1 岁且体重 > 11.5 公斤的人；前药制剂，其中未修饰的 GH 暂时与惰性聚乙二醇化载体结合）、somapacitan（适用于年龄 > 2.5 岁的人；GH 单点突变， 白蛋白 附着结合部分）和 somatrogon（适用于 3 岁以上的人；重组融合糖蛋白，其 GH 编码序列与 3 个拷贝的 C 末端肽融合 人绒毛膜促性腺激素 人绒毛膜促性腺激素（hCG））。迄今为止，长效 GH 药物的试验表明，其对身高增长速度的治疗效果与每日重组 GH 相似。IGF-1 水平可能比每日 GH 更难监测，并且取决于最后一次注射的配方和时间（1）。

生长激素治疗的副作用很少，计有特发性颅内压增高（假性脑瘤）、儿童股骨头骨骺滑脱和短暂的轻度周围组织水肿。在基因重组生长激素问世以前，曾经使用从垂体提取的生长激素。少数病例在用该制剂治疗20～40年后，出现Creutzfeldt-Jakob症垂体提取的生长激素已在1980年代停止使用。新型长效 GH 药物产生的不良反应被认为与日常 GH 相似，但鉴于其机制不同，需要进一步研究。

没有内分泌、代谢或其他可以解释身材矮小疾病证据的矮小儿童是否应该用生长激素治疗，这是有争议的。这些儿童被认为患有特发性矮小（ISS）。ISS 定义为身高低于年龄平均值 2 个标准差 (SD)、正常身高速度（接近或低于正常值）、没有生长限制条件的生化证据以及排除典型 GH 缺乏的正常 GH 刺激测试。 重组 GH 可用于治疗身高低于年龄平均值 2.25 SD 且预计成年身高低于正常范围（即女性 < 150 cm 和男性 < 160 cm）的 ISS 儿童。指南建议不要对每个患有 ISS 的儿童常规使用 GH，并且应根据具体情况做出治疗决定。治疗反应变化很大。经过 5 年的治疗，一些儿童的成年身高可能平均增加约 5 厘米，而其他儿童的成年身高可能没有增加。根据治疗第一年的身高反应、治疗开始时的年龄（如果女孩 9 岁之前和男孩 10 岁之前开始治疗，则反应更好），预计 ISS 儿童对 GH 治疗的反应更大，并且IGF-1 水平相对于基线的变化。对于接受治疗的儿童，许多专家建议进行为期6至12个月的生长激素治疗试验，只有在治疗前身高速度增加一倍或增加3厘米/年时，才能继续生长激素治疗。其他学者反对这种做法，因为生长激素价格昂贵，该法尚在试验阶段，可能有副作用，给其他方面健康的儿童贴上不正常的标签，以及在伦理和社会心理上造成对身高的偏见。

当其他垂体激素缺乏陪生长激素缺乏症，需要额外的激素替代。皮质醇（参见 艾迪森氏症的治疗）和甲状腺激素（见 甲状腺功能减退症的治疗) 应在儿童期、青少年期和成年期不断补充，因为此时这些激素的循环水平较低。精氨酸血管加压素 缺乏症通常需要终生使用片剂或鼻腔内注射去氨加压素治疗（见 精氨酸加压素缺乏症的治疗）。如不能正常进入青春期，建议使用性腺性类固醇治疗 （见 青春期延迟的治疗)。

如身材矮小系因垂体癌肿进行放射治疗而引起，生长激素治疗在理论上有导致癌症复发的危险。但也未证实生长激素治疗会使新癌肿的发生率高于预期或复发率增高。在成功完成抗癌治疗至少一年后开始生长激素替代治疗可能是安全的。

以下英语资源可能会有用。请注意，本手册对这些资源的内容不承担任何责任。

1. WHO Growth Charts0至2岁的儿童世界卫生组织生长量表

2. CDC: Growth charts for children 2 years and older

3. Drug and Therapeutics, and Ethics Committees of the Pediatric Endocrine Society: Guidelines for growth hormone and insulin-like growth factor-1 treatment in children and adolescents: Growth hormone deficiency, idiopathic short stature, and primary insulin-like growth factor-1 deficiency (2016)