唐氏综合征是由21染色体异常引起，可导致 智力低下、小头、身材矮小及特殊面貌。根据特殊的体格表现和智能落后考虑诊断，确诊需进行细胞遗传学分析。根据特殊表现和畸形给予相应的处理。
（参见染色体异常概述。)
美国的总体发病率约为 1/700 活产（1），且风险随着产妇年龄的增加而逐渐增加。根据一项大型研究，20岁母亲生育的风险是1/1466； 35岁是1/343； 40 岁时，它是 1/85 (2）。但大多数唐氏综合征是由年轻母亲所生，大多数孕育唐氏综合征儿童的母亲年龄＜35岁，仅20%的唐氏综合征由>35岁母亲所生。
参考文献
1.Mai CT, Isenburg JL, Canfield MA, et al: National population-based estimates for major birth defects, 2010-2014. Birth Defects Res 111(18):1420-1435, 2019.doi: 10.1002/bdr2.1589
2.Morris JK, Mutton DE, Alberman E: Revised estimates of the maternal age specific live birth prevalence of Down's syndrome. J Med Screen 9(1):2-6, 2002.doi: 10.1136/jms.9.1.2
唐氏综合症的病因
在大约 95% 的病例中，唐氏综合症是由不分离导致额外的 21 号染色体（21 三体）引起的，该染色体通常是母体衍生的（1）。 这样的人有 47 条染色体，而不是正常的 46 条。
大约 4% 的唐氏综合症病例是由于易位引起的（2）。在平衡易位中，遗传物质与来自另一条非同源染色体的物质交换，染色体计数维持在 46。
最常见的易位是 t(14;21)，其中 21 号染色体附着在 14 号染色体上；这是一种不平衡易位，导致染色体计数为 45。约1/2病例患有t（14:21）异位，父母均为正常核型，患儿染色体为新发易位。在另一半中，没有唐氏综合症的父母一方(几乎总是母亲)只有45条染色体，其中一条是t(14;21)。理论上，母亲携带者出生唐氏综合征患儿的比例为1∶3，但由于未知原因，实际的比例为1∶10，父亲携带者引起唐氏综合征患儿的比例为1∶20。如果父亲是携带者，风险仅为1:20。
下一个最常见的易位为t（21; 22）。在这些病例中，母亲携带者有1∶10几率出生唐氏综合征患儿，父亲的几率要低许多。
当额外的21号染色体附着在另一条21号染色体上时，发生的21q易位就不那么常见了。确定父母是否是21q21q易位的携带者，或嵌合体 。易位携带者的每个孩子都会患有唐氏综合症或21单体综合征。由于 21 号单体通常与生活不相容，因此生育患有唐氏综合症的孩子的风险为 100%。如果父母是嵌合体，则父母有一些正常细胞和一些带有21q;21q的45染色体细胞，因此唐氏综合症的风险显着增加，尽管这些人也可能生出具有正常染色体的孩子。
唐氏综合征嵌合体 据推测是在胚胎期细胞分裂时染色体未分离所致（染色体未能分离进入单独的细胞内）。唐氏综合征嵌合体有两种细胞株，一株为46对染色体，一株有47对染色体，其中包含有额外的21号染色体。患者智力的预后并发症的风险，可能与不同组织内的21三体的比例有关，包括大脑。然而，在实践中，风险是无法预测的，这是因为，无法明确身体内每一个细胞的基因型。有些唐氏综合征嵌合体的临床体征十分轻微，智力可能是正常的；但是，即使是在不可检测的嵌合体人群中，其临床特征的差别也是很大的。 如果父母有 21 三体的生殖系嵌合体，则第二个受影响的孩子的风险会高于基于母亲年龄的风险。
病因参考文献
1.Antonarakis SE: Parental origin of the extra chromosome in trisomy 21 as indicated by analysis of DNA polymorphisms.Down Syndrome Collaborative Group.N Engl J Med 324(13):872-876, 1991.doi: 10.1056/NEJM199103283241302
2.Mutton D, Alberman E, Hook EB: Cytogenetic and epidemiological findings in Down syndrome, England and Wales 1989 to 1993.National Down Syndrome Cytogenetic Register and the Association of Clinical Cytogeneticists.J Med Genet 33(5):387-394, 1996.doi: 10.1136/jmg.33.5.387
唐氏综合征的病理生理学
与大多数由染色体失衡引起的疾病一样，唐氏综合症会影响多个系统并导致结构和功能缺陷（见表 唐氏综合症的一些并发症）。并不是所有的缺陷都存在于每个人。
大多数受累患者都有一定程度的认知功能障碍，分为严重的（IQ 20～35）轻度的（IQ50～75）。在生命的早期，粗动作和语言延误也明显存在。身高通常降低，并且该人肥胖的风险增加。
大约50%的受影响的新生儿患有先天性心脏病；室间隔缺损和房室管缺损(心内膜垫缺损)最为常见(1, 2)。
大约有6％的受累患者有胃肠道异常，特别是十二指肠闭锁，有时伴有环状胰腺。先天性巨结肠症和腹腔疾病也较常见(3)。
很多人发生了内分泌疾病，包括甲状腺疾病（最常见的甲状腺功能减退症）和糖尿病。
寰枕和寰枢椎肥大，以及颈椎骨异常，可引起寰枕，颈椎不稳，可能会导致无力和瘫痪。
大约有60％的人眼睛有问题，包括先天性白内障，青光眼，斜视，屈光不正。
大多数人有听力损失和耳部感染是很常见的。
唐氏综合征患儿衰老较快，平均死亡年龄为49岁，也有许多可达到50或60岁 (4)。近几十年来，平均预期寿命增加到 60 岁左右，一些受影响的人活到 80 多岁(5)。导致预期寿命缩短的合并症包括心脏病、感染易感性增加和白血病。许多患儿在年轻时就表现出 阿尔默茨综合征 的危险度增高，尸检发现唐氏综合征成人的脑部有显微改变(6)。研究表明，患有唐氏综合症的黑人的寿命比白人短得多（7, 8）。该发现或许是较差的医疗、教育和其他支持性服务的结果。
受影响的女性有 50% 的几率生出患有唐氏综合症的胎儿；然而，这种情况的风险似乎有所增加 自然流产。唐氏综合征男性，除了嵌合体外，多不育。
病理生理学参考文献
1.Irving CA, Chaudhari MP: Cardiovascular abnormalities in Down's syndrome: Spectrum, management and survival over 22 years.Arch Dis Child 97(4):326-330, 2012.doi: 10.1136/adc.2010.210534
2.de Groot-van der Mooren MD, Scheerman BC, Rammeloo LAJ, et al: Neonatal mortality and morbidity in Down syndrome in the time of prenatal aneuploidy testing: A retrospective cohort study.Eur J Pediatr 182(1):319-328, 2023.doi: 10.1007/s00431-022-04686-3
3.Stoll C, Dott B, Alembik Y, Roth MP: Associated congenital anomalies among cases with Down syndrome.Eur J Med Genet 58(12):674-680, 2015.doi: 10.1016/j.ejmg.2015.11.003
4.Horvath S, Garagnani P, Bacalini MG, et al: Accelerated epigenetic aging in Down syndrome.Aging Cell 14(3):491-495, 2015.doi: 10.1111/acel.12325
5.Englund A, Jonsson B, Zander CS, et al: Changes in mortality and causes of death in the Swedish Down syndrome population.Am J Med Genet A 161A(4):642-649, 2013.doi: 10.1002/ajmg.a.35706
6.Davidson YS, Robinson A, Prasher VP, Mann DMA: The age of onset and evolution of Braak tangle stage and Thal amyloid pathology of Alzheimer's disease in individuals with Down syndrome. Acta Neuropathol Commun 6(1):56, 2018.doi: 10.1186/s40478-018-0559-4
7.Kucik JE, Shin M, Siffel C, Marengo L, Correa A; Congenital Anomaly Multistate Prevalence and Survival Collaborative: Trends in survival among children with Down syndrome in 10 regions of the United States. Pediatrics 131(1):e27-e36, 2013.doi: 10.1542/peds.2012-1616
8.Santoro SL, Esbensen AJ, Hopkin RJ, et al: Contributions to Racial Disparity in Mortality among Children with Down Syndrome. J Pediatr 174:240-246.e1, 2016.doi: 10.1016/j.jpeds.2016.03.023
Down综合征的症状和体征
一般状况
唐氏综合征的新生儿较安静，很少哭，肌肉松弛。多数患者有平坦的面部轮廓（特别是扁平的鼻梁），但某些患者在出生时并不具有明显的异常特性，然后在婴儿期逐渐出现更为明显的面部特征。较为常见的特征是扁平的枕部，小头畸形，围绕颈部后的额外皮肤。
唐氏综合症患者的典型身体特征包括：
眼睛的外侧边缘有向上的角度，内眼角通常有内眦赘皮，并且 可见布鲁什菲尔德斑（虹膜周围存在类似于盐沉积的灰色至百色的斑点）。
嘴巴经常张开;突出的、有沟状的舌头可能缺少中心裂。
耳朵往往小而圆。
手通常短而宽，通常有一个横向手掌折痕，手指通常短，第 5 指有弯曲（弯曲），通常只有 2 个指骨。
第一和第二脚趾之间的间距可能较大(凉鞋间隙脚趾)，足底沟经常向后延伸。
这张照片显示了一个患有唐氏综合症的孩子，他的鼻梁扁平，眼睛上斜，眼睛内角有上眦褶皱。
© Springer Science+Business Media
这张照片显示了一个患有唐氏综合征的婴儿的颈部赘肉。
© Springer Science+Business Media
这张照片显示了唐氏综合症患者虹膜上的白点。
© Springer Science+Business Media
RALPH C.EAGLE, JR./SCIENCE PHOTO LIBRARY
这张照片显示了一个患唐氏综合征的年轻人，他有许多典型的身体特征例如身材矮小，前额秃顶，头发稀疏，内眦赘皮，脖子粗大和躯干轻度肥胖。
By permission of the publisher.From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology.Edited by RN Rosenberg.Philadelphia, Current Medicine, 2002.
这张照片显示了一个患有唐氏综合症的孩子，他的鼻梁扁平，眼睛上斜，眼睛内角有上眦褶皱。
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这张照片显示了一个患有唐氏综合征的婴儿的颈部赘肉。
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这张照片显示了唐氏综合症患者虹膜上的白点。
© Springer Science+Business Media
RALPH C.EAGLE, JR./SCIENCE PHOTO LIBRARY
这张照片显示了一个患唐氏综合征的年轻人，他有许多典型的身体特征例如身材矮小，前额秃顶，头发稀疏，内眦赘皮，脖子粗大和躯干轻度肥胖。
By permission of the publisher.From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology.Edited by RN Rosenberg.Philadelphia, Current Medicine, 2002.
生长和发育
心脏症状
消化系统表现
患有先天性巨结肠症的婴儿通常有胎粪排出延迟。 严重感染的婴儿可能有肠梗阻的迹象（例如，胆汁性呕吐、不排便、腹胀）。
十二指肠闭锁或狭窄，可以是明显的胆汁性呕吐或没有症状，视狭窄的程度而定。这些缺陷可以通过产前超声检查（双泡征）检测到。
唐氏综合症的诊断
产前绒毛膜绒毛取样和/或羊膜穿刺术与核型分析
产后核型分析（如果没有进行产前核型分析）
（参见下一代测序。）
产前可根据以下情况怀疑唐氏综合症的诊断：
胎儿超声检查发现身体异常
母体血清筛查
无创产前筛查(NIPS)
胎儿超声检查异常包括颈项透明度增加、房室管缺损和十二指肠闭锁，但并非所有 21 三体胎儿都存在这些异常。
母体血清检测可能会在妊娠晚期（妊娠 15 至 16 周）显示血浆蛋白 A 和甲胎蛋白、β-hCG（人绒毛膜促性腺激素）、非结合雌三醇和抑制素水平异常。
最近，检测母体循环中获得的胎儿DNA的无创产前筛查（NIPS）由于具有良好的敏感性和特异性，已经成为21三体筛查选项。
如果孕妇血清筛查试验或超声检查可疑唐氏综合征，推荐进行胎儿或产后确认性检测。胎儿确认方法包括 绒毛膜取样 和/或 羊膜穿刺术 通过核型分析进行测试。核型分析是一种排除相关易位的检测方法，由此家长可以收到有关复发的风险的适当遗传咨询。向所有 NIPS 结果异常、不确定或不清楚的患者提供产前确认性检测选项。管理决策，包括终止妊娠，不应该仅仅依据于NIPS。
在资源丰富的环境中，无论孕妇年龄如何，所有在妊娠 20 周前接受产前护理的女性通常都可以进行唐氏综合症母体血清筛查和诊断检测。
美国妇产科医师学会产科实践公报委员会、遗传学委员会和母胎医学学会2020年关于染色体异常筛查的2020年实践公报建议，无论年龄或其他风险因素如何，都应向所有孕妇提供无细胞胎儿DNA分析。
如果产前没有诊断，那么新生儿的诊断是基于身体异常，并通过细胞遗传学检测确认，最好是核型。
伴随的疾病
对受影响婴儿和儿童进行特定年龄的常规筛查有助于确定与唐氏综合症相关的疾病 (1）：
超声心动图：在产前检查或分娩时
甲状腺筛查（促甲状腺激素[TSH]水平）——出生时，6个月，12个月进行，而且此后每年进行1次
全血细胞计数 (CBC) 以及铁蛋白和 C 反应蛋白 (CRP) 的组合或血清铁和总铁结合力 (TIBC) 的组合：1 年时以及此后每年
听力评估：出生时，此后每6个月1次，直至听力正常（约四岁），以后每年进行1次 （如果有需要ke更频繁）
眼科评价——6个月时进行，接着每年一次直至5岁；接着每2年一次直至13岁，接着每3年一次直至21岁（如有指征，可更频繁地评估）
生长：身高，体重和头围，在健康管理就诊时，使用唐氏综合征的生长散点图绘制
阻塞性睡眠呼吸暂停的睡眠研究：4岁前完成
不建议常规筛查寰枢椎不稳定和乳糜泻;儿童是根据临床怀疑进行检测的。建议有着颈部疼痛，根性痛，虚弱，或任何其他神经症状病史的患者接受检测，建议脊髓病患者行中间位颈椎的x线检测；如果没有可疑的异常，应该在弯曲位和伸展位进行X线检测。
专家小组发布的成人唐氏综合症医疗保健指南包括筛查以下相关疾病的建议（建议开始筛查的年龄）（2）：
糖尿病：从 30 岁开始每 2 至 3 年检测一次糖化血红蛋白或空腹血糖，对于合并肥胖症的患者则从 21 岁开始检测
甲状腺功能减退症：从 21 岁开始，每 1 至 2 年注射一次促甲状腺激素 (TSH)
阿尔茨海默型痴呆：从 40 岁开始每年进行一次评估
诊断参考
1.Bull MJ, Trotter T, Santoro SL, et al: Health supervision for children and adolescents with Down syndrome. Pediatrics 149(5):e2022057010, 2022.doi: 10.1542/peds.2022-057010
2.Tsou AY, Bulova P, Capone G, et al: Medical Care of Adults With Down Syndrome: A Clinical Guideline. JAMA 324(15):1543-1556, 2020.doi: 10.1001/jama.2020.17024
唐氏综合症的治疗
关键点
唐氏综合征包括额外的21号染色体，后者是一条独立的染色体，或者是易位至另一个染色体。
基于胎儿超声检查异常（例如，颈部半透明带增加、心脏缺陷、十二指肠闭锁），第一孕期晚期的母体血的无细胞胎儿DNA分析，或是母体多标记物筛查血清蛋白A水平；第二孕期晚期的alpha胎蛋白，beta-人绒毛膜促性腺激素（测试版绒毛膜促性腺激素），游离雌三醇，可以在产前就怀疑该诊断。
核型分析是首选的确认测试，可以在产前通过在第 1 个月的绒毛膜绒毛取样或在第 2 个月的羊膜穿刺术进行，或在出生后通过血液样本进行。
预期寿命减少主要是因为心脏病，在较小程度上，对感染、急性髓细胞白血病和早发性阿尔茨海默病的易感性增加;然而，近几十年来，这种情况显著增加，一些受影响的人活到了80多岁。
做好常规年龄特异的筛查，检测相关的疾病（例如，心脏畸形，甲状腺功能减退症）。
对症治疗，并提供社会和教育的支持及遗传咨询。
更多信息
以下英语资源可能会有用。请注意，本手册对这些资源的内容不承担任何责任。
American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins–Obstetrics, Committee of Genetics, and the Society for Maternal–Fetal Medicine: Screening for fetal chromosomal abnormalities: ACOG practice bulletin, number 226 (2020)
American Academy of Pediatrics: Health supervision for children and adolescents with Down syndrome (2022)
