巨球蛋白血症

大多患者无症状，但有些患者可出现贫血和高黏滞综合征的症状：疲劳、虚弱、皮肤沉积、皮肤和黏膜出血、视觉障碍、头痛、周围神经病的症状和其他多种神经系统表现。血浆容量增加可引起心功能衰竭。也可发生寒冷过敏、雷诺现象、反复的细菌感染。

检查时可发现全身淋巴结肿大、肝脾肿大和紫癜（很少是首发表现）。视网膜静脉明显充血和局限性狭窄，类似香肠状，提示高黏滞综合征。病程晚期可出现视网膜出血、渗出、微动脉瘤和视神经乳头水肿。

• 包含血小板的全血细胞计数（CBC）、红细胞指数和外周血涂片

• 血浆蛋白电泳后进行血、尿免疫固定电泳和免疫球蛋白水平定量分析和血清游离轻链水平

• 血浆黏度检查

• 骨髓检查，包括特定突变的检测，例如 MYD88 和 CXCR4

• 有时可行淋巴结活检

有高黏滞血症或其他典型症状的患者，特别是存在贫血时，应怀疑巨球蛋白血症。然而，该病通常在蛋白电泳时发现M蛋白并通过免疫固定电泳证实为IgM，才偶然得以诊断。

实验室检查包括评价浆细胞病的检查（见多发性骨髓瘤），还包括冷球蛋白、类风湿因子和冷凝集素检查，凝血功能以及直接抗球蛋白Coombs试验。

可能会出现中度正细胞正色素性贫血、明显的红细胞卷状形成（3 至 12 个红细胞成簇堆积）和非常高的红细胞沉降率 (ESR)。偶见白细胞减少、淋巴细胞相对增多和血小板减少。可能存在冷球蛋白、类风湿因子或冷凝集素。如果存在冷凝集素，直接Coombs试验通常为阳性。可能出现多种凝血因子和血小板功能的异常。如果存在冷凝集素、冷球蛋白血症或高黏滞血症，常规血液学检查可能是有误差。大约一半的患者的正常免疫球蛋白是降低的。

浓缩尿的免疫固定电泳检查常出现单克隆轻链（更常为κ），但常规的本周蛋白尿并不常见。

骨髓象可见浆细胞、淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和肥大细胞有程度不等的升高。淋巴样细胞中可能存在过碘酸雪夫（PAS）染色阳性的物质。如果骨髓检查正常，需进行淋巴结活检，并且常被认为是弥漫性分化良好的或浆细胞性的淋巴细胞淋巴瘤。

测量血浆粘度以确认可疑的高粘度。当存在高粘度时，血浆粘度通常为 > 4.0 毫帕秒（正常情况下，1.4 至 1.8 毫帕秒）（1)。视网膜荧光素血管造影术也可用于显示高粘度。

• 血浆置换（只有在高黏血症时或高IgM患者接受利妥昔单抗之前）

• 糖皮质激素、烷化剂、核苷类似物、单克隆抗体（特别是利妥昔单抗）

• 化疗，尤其是烷化剂苯达莫司汀与利妥昔单抗联合使用

• 其他药物，包括蛋白酶体抑制剂（硼替佐米或卡非佐米）、免疫调节剂（沙利度胺、泊马度胺或来那度胺）、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂（如依鲁替尼、阿卡拉布替尼、扎鲁替尼）和b细胞淋巴瘤-2 （BCL-2）抑制剂venetoclax，单独或与利妥昔单抗、磷酸肌肽3-激酶（PI3）抑制剂（如idelalisib）或哺乳动物雷帕霉素（mTOR）抑制剂（如依维莫司）合用

疾病病程各异，中位生存时间约7～10年。年龄>60岁、贫血和冷球蛋白血症患者预期生存期较短（见综述[1]）。

患者常可以多年不需要治疗(1)。

如果存在高黏滞血症，早期的治疗为血浆置换，可迅速控制出血和缓解神经症状。常需反复进行血浆置换。

糖皮质激素在减少肿瘤负荷方面可能有效。给予口服烷化剂治疗是姑息治疗的应用指征，但可出现骨髓毒性。核苷类似物（氟达拉滨和2-氯去氧腺嘌呤）对大多数新诊断的患者有效，但与高风险的骨髓增生异常和髓系白血病有关。

利妥昔单抗可降低肿瘤负荷，并且不抑制正常造血。然而，在开始的几个月内，IgM水平可能增加，需要进行血浆置换。这种单克隆抗体与苯达莫司汀的组合非常有效。

蛋白酶体抑制剂硼替佐米和卡非佐米以及免疫调节剂沙利度胺、来那度胺和泊马度胺对巨球蛋白血症也有效，尤其是与其他药物联合使用时。

BTK 抑制剂，包括依鲁替尼、阿卡替尼和 泽布替尼，已显示出高水平的活性。阿卡替尼和 泽布替尼的毒性比依鲁替尼低。MYD88 和 CXCR4 突变状态可以预测对这些药物产生反应的可能性。

BCL2 （BCL2 凋亡调节剂）抑制剂维奈妥拉已显示出显着的临床活性（2）。

另外两类药物，PI3激酶抑制剂（如idelalisib）和mTOR抑制剂（包括依维莫司）已被有效用于先前治疗的患者。