链球菌是革兰阳性需氧菌，可引起多种疾病，包括喉炎、肺炎、创面和皮肤感染、败血症和感染性心内膜炎。症状随感染部位而异。 A组溶血性链球菌感染的后遗症包括风湿热和肾小球肾炎。多数菌株对青霉素敏感，但近期出现大环内酯类药物耐药。
链球菌分类
三种不同类型链球菌首先可以通过在绵羊血平板上生长后形态不同而鉴别：
beta-溶血性链球菌在每个菌落周围形成一个清晰的溶血环。
alpha溶血性链球菌（俗称草绿色链球菌）因不完全溶血菌落周围环绕绿色。
gamma溶血性链球菌为非溶血性的。
进一步分类基于细胞壁的糖基，将链球菌分成Lancefield分型A到H组和K到T组 (见表 Lancefield 分类*)。在Lancefield分型法中，肠球菌最初归为D组链球菌，但现在尽管它们表达Lancefield D组抗原，仍被归为一个独立的菌属。Lancefield K 至 V 组是毒力有限的链球菌，可导致免疫功能低下的人感染。
多种链球菌形成独立的组，难以鉴别。 一些链球菌如 肺炎链球菌 是α-溶血性的，即它们是一种草绿色链球菌，并且不表达兰斯菲尔德抗原。
Lancefield 分类*
LANCE | 种属 | 溶血 | 相关疾病 | 治疗 |
|---|---|---|---|---|
A | Streptococcus pyogenes | beta | 咽炎，扁桃体炎，创面和皮肤感染，败血症，猩红热，肺炎，风湿热，肾小球肾炎、心内膜炎(罕见) | 青霉素 红霉素、克林霉素（美国耐药性增加） |
坏死性筋膜炎 | 迅速外科处理 beta-内酰类抗生素（通常是广谱的除非病原学明确；如果明确为GABHS，可以使用青霉素或头孢唑林），加上克林霉素 | |||
B | S. agalactiae | beta | 脓毒症，产后或新生儿脓毒症，脑膜炎，皮肤感染，感染性心内膜炎，化脓性关节炎，尿路感染。 | 青霉素或氨苄西林；头孢菌素；万古霉素 |
C和G | S. equi, S. equimilis, S. zooepidemicus, S. canis | beta | 脓毒症，肺炎，蜂窝织炎，脓疱疮，蜂窝织炎，创面感染，产褥脓毒症，新生儿脓毒症，感染性心内膜炎，化脓性关节炎 人类感染C组意味着人畜共患 | 青霉素，万古霉素，头孢菌素，大环内酯类（敏感性不一） |
D | 肠球菌：† 粪肠球菌（E.faecalis）Enterococcus faecalis, E. faecium 非肠球菌：溶胆链球菌(以前称为牛链球菌），马肠链球菌 | alpha或gamma | 感染性心内膜炎，尿路感染，腹腔感染，创面感染以及合并的菌血症 | 肠球菌：青霉素，氨苄西林或万古霉素（严重感染加用一种氨基糖苷类抗生素） 万古霉素耐药肠球菌：链阳霉素（奎奴普丁/达福普汀），噁唑烷酮类（利奈唑胺），脂肽类抗生素（达托霉素） |
S. gallolyticus （以前称为S. bovis 生物型I） | 结肠腺瘤或癌、心内膜炎 | |||
草绿色链球菌‡ | 突变链球菌、血链球菌、唾液链球菌、缓症链球菌（旧称轻型链球菌）、咽峡炎链球菌（旧称米勒链球菌）、群集链球菌、中间链球菌 | alpha或gamma | 心内膜炎，菌血症，脑膜炎，局部感染，脓肿（特别是 S. milleri S. anginosus) | 肠球菌：青霉素，氨苄西林或万古霉素（严重感染加用一种氨基糖苷类抗生素），根据体外药敏试验选用其他抗生素 |
S. suis | 脑膜炎，有时为中毒休克综合征 | |||
S. iniae | 鱼类引起的蜂窝织炎和侵袭性感染 | 青霉素 | ||
* 该表仅包括 20 个 Lancefield 组中最具有临床相关性的组。 | ||||
†在Lancefield分型法中，肠球菌最初归为D组链球菌，但现在尽管它们表达Lancefield D组抗原，仍被归为一个独立的菌属。 | ||||
‡ 不符合特定的 Lancefield血清群。 | ||||
GABHS=A组beta-溶血性链球菌。 | ||||
毒力因子
多种链球菌合成毒力因子，包括链球菌毒素、DNA酶和透明质酸酶，有助于破坏组织使感染扩散。一些菌株释放外毒素，激活某些T细胞，触发细胞因子的释放，包括肿瘤坏死因子α、白细胞介素和其他免疫调节剂。这些细胞因子激活补体、凝血和纤维蛋白溶解系统，导致休克、器官衰竭和死亡。
链球菌性疾病
最常见的致病性链球菌是S. pyogenes化脓性链球菌，它是beta-溶血链球菌，属于Lancefield分型A组，因而属于A组beta-溶血性链球菌（GABHS）。
由由GABHS 引起的最常见的急性感染是
此外，感染后≥2周可能出现迟发性非化脓性并发症（风湿热和急性肾小球肾炎）。
GABHS可能从受累组织扩散，沿着淋巴回流通路（导致淋巴管炎）到达区域淋巴结（导致淋巴结炎）。GABHS也可引起局部浅表性并发症，例如扁桃体周围脓肿、中耳炎、鼻窦炎和菌血症。是否化脓取决于感染的严重程度和组织的易感性。
GABHS引起的严重感染还包括脓毒症，产褥期脓毒症，感染性心内膜炎，肺炎和脓胸。
其他链球菌种属引起的疾病较少见，通常包括软组织感染和感染性心内膜炎（ 见表 Lancefield 分类*)。 一些非GABHS感染主要发生于特定人群（例如，B组链球菌感染发生于新生儿和产后妇女）。
链球菌性咽炎
GABHS 是急性细菌性咽炎的最常见原因。其他细菌原因包括 C 组和 G 组链球菌和 坏死梭杆菌。大多数GABHS咽炎患者是3岁至14岁的儿童，他们表现为急性发作的喉咙痛、发烧、咽鼓红和化脓性扁桃体分泌物。GABHS 咽炎在 3 岁以下儿童中很少见。
链球菌性咽炎可引起扁桃体周围脓肿。链球菌性咽炎可导致 扁桃体周围脓肿。 咳嗽，喉炎和鼻塞不是咽部链球菌感染的特征;这些症状的出现提示另外一种致病因素的存在（通常是病毒性或过敏性）。
人类是A组链球菌的主要宿主，这种链球菌通过感染者的唾液或鼻腔分泌物在人与人之间传播。无症状携带者可能高达20％。
猩红热
猩红热，主要见于儿童，通常发生于咽部链球菌感染后；发生于其他部位链球菌感染（如皮肤）后不常见。猩红热是由A组链球菌菌株引起的，该菌株可产生红疹毒素而导致弥散性桃红色皮疹的出现，压之可褪色。
皮疹以腹部和胸背部为显著，可见皮肤皱褶处暗红色线条（Pastia线）或者口周皮肤苍白。皮疹由典型的非常小（1~2mm）的丘疹性突起组成，皮肤可能出现的砂纸样改变。先前变红的皮肤在热退后可出现剥脱。皮疹持续2～5天。
猩红热可以在人与人之间的密切接触（例如，在学校或日托中心）的环境中传播可扩散。
猩红热不像过去那么常见，但近年来在美国、欧洲和中国发生了一些重大疫情。例如，自2014年以来，英格兰猩红热出现了前所未有的持续增长，发病率达到了近50年来的最高水平。一个多世纪以前，猩红热被认为是一种潜在的致命疾病。然而，早在抗生素问世之前，它的死亡率和发病率就有所下降。自抗生素治疗问世以来，使猩红热的死亡率<1%（1)。
也可出现草莓舌（在鲜红舌苔上有发炎的舌乳头突出），这需要与中毒休克综合征和川崎病相鉴别。
其他症状与链球菌性咽喉炎相似，猩红热病程和处理与其他A组链球菌感染相似。
猩红热参考
1.Lamagni T, Guy R, Chand M, et al: Resurgence of scarlet fever in England, 2014-16: A population-based surveillance study. Lancet Infect Dis 18(2):180–187, 2018.doi: 10.1016/S1473-3099(17)30693-X
皮肤链球菌感染
皮肤感染
脓疱病是一种浅表性皮肤感染，可引起结痂或大疱。
丹毒是一种浅表性的蜂窝织炎，也可累及淋巴管。患者出现有光泽的红色凸起的发硬的皮损，境界清楚。 最常由GABHS引起，但其他链球菌和非链球菌病原体也可引起。
蜂窝织炎累及皮肤深层，可能快速扩展，原因与大量溶解酶和主要由A组链球菌产生的毒素有关。
图示局灶性红斑和肿胀，通常伴有发热和压痛，是局灶性蜂窝织炎的特征。请注意，临床医生已用笔标记蜂窝织炎的边界，以方便识别扩散或消退。
© Springer Science+Business Media
这张照片显示局部发红和小腿肿胀，通常伴有皮温升高和触痛，这是局灶性蜂窝组织炎的特征。临床医生用笔标记蜂窝织炎的边界，以方便识别扩散或消退。注意由于淋巴管炎延伸到大腿的发红线。
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图示局灶性红斑和肿胀，通常伴有发热和压痛，是局灶性蜂窝织炎的特征。请注意，临床医生已用笔标记蜂窝织炎的边界，以方便识别扩散或消退。
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这张照片显示局部发红和小腿肿胀，通常伴有皮温升高和触痛，这是局灶性蜂窝组织炎的特征。临床医生用笔标记蜂窝织炎的边界，以方便识别扩散或消退。注意由于淋巴管炎延伸到大腿的发红线。
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坏死性筋膜炎
坏死性筋膜炎由S. pyogenes 化脓性链球菌引起，是一种严重的皮肤（有时是肌肉）感染，通过筋膜间隙迅速扩展。 源自皮肤或肠道的预防接种。
坏死性筋膜炎在使用注射药物的人群中很常见。
该综合征也可能由多种细菌引起，包括需氧菌和厌氧菌，包括产气荚膜梭菌Clostridium perfringens。 当感染来源于肠道（例如，肠手术后，肠穿孔，憩室炎或阑尾炎）时，可能存在多菌感染。
坏死性筋膜炎初始症状为发热和与体格检查不一致的精确的局部疼痛；随时间推移疼痛迅速加剧，常为首发（有时为唯一表现）症状。可以出现弥漫或局部红斑。微血管栓塞引起缺血性坏死，导致感染快速播散和不成比例的严重中毒。在20%～40％的病例中，邻近的肌肉受累及。常出现休克和肾功能不全。即使经过治疗，病死率仍然相当高。
链球菌性中毒性休克综合征
链球菌性中毒性休克综合征与金黄色葡萄球菌S. aureus所致者相似，可能由产毒的GABHS菌株引起，偶可由其他链球菌引起。
患者通常出现皮肤和软组织感染、无其他疾病的儿童或成人。感染这些毒素产生菌株的患者TSS的易发风险因素包括糖尿病、酒精使用障碍、穿透性和非穿透性创伤、外科手术和水痘感染。
最初出现类似流感的前驱症状，随后出现高烧、心动过速、呼吸急促和剧烈疼痛。随后出现组织坏死、休克、弥散性凝血和多系统器官衰竭。
链球菌感染迟发性并发症
特定GABHS菌株引起迟发性并发症的机制尚不明确，但是可能包括了抗链球菌抗体与宿主组织的交叉反应。
风湿热是一种炎症性疾病，GABHS咽炎未经治疗者数周后有<3%可发生风湿热。它在发达国家已经不太常见，但在资源有限的地区发病率仍然很高。
首次发作的诊断基于关节炎、心脏炎、舞蹈病、特定皮肤表现和实验室检查结果的结合（琼斯标准 - 见表 急性风湿热首发的修改琼斯标准）。
治疗GABHS咽炎（链球菌性喉炎）最重要的原因之一是预防风湿热。
链球菌V急性感染后肾小球肾炎 是一种急性肾脏疾病，发生特定肾脏致病性GABHS菌株（例如M蛋白血清型12和49）所致咽炎或皮肤感染之后。这种后遗症继发于少数几种A组链球菌血清型感染，喉炎或皮肤感染后总发病率10%～15％。儿童最常见，在感染1到3周后出现。几乎所有儿童和部分成人可以康复而不遗永久性肾脏损害。针对GABHS的抗生素治疗对于肾小球肾炎病情进展影响甚小。
PANDAS综合征（A组链球菌相关性儿童自身免疫性神经精神症状）是指儿童强迫症或 儿童抽动障碍 ，此类症状被认为与GABHS感染有关。
一些形式的银屑病（如滴状银屑病）也可能与beta-溶血链球菌感染有关。
链球菌感染的诊断
培养
有时采用快速抗原检测或抗体滴度检测
链球菌通过绵羊血平板培养可以确诊。
快速抗原检测可从咽拭子直接检测GABHS（如用于床边检测）。多数检测基于酶联免疫印迹法，但新近开始应用免疫荧光法检测。特异性好（>95%）但是敏感性不一（新的免疫荧光法在55％到89%～90％之间） (1)。因此，阳性结果可以确诊，但阴性结果，至少在儿童中，应该通过培养来确认。由于链球菌性咽炎在成人不常见，且成人不易出现链球菌感染后并发症，许多医生不会通过培养来确认阴性的快速筛查结果，除非正考虑使用大环内酯类；在这种情况下，应行培养和药敏试验以检测大环内酯类是否耐药。
Centor标准可用于指导关于测试GABHS或选择咽炎患者经验性抗生素治疗的决策。标准是年龄、有扁桃体分泌物、颈前淋巴结肿大、发热 > 40°C 和无咳嗽。
显示恢复期血清 抗链球菌抗体 只提供了感染的间接证据。 抗链球菌抗体检测对诊断急性GABHS感染没有帮助，因为抗体在GABHS感染几周后才开始产生，单次高抗体滴度更可能反映的是长时间的前次感染。抗体对于诊断链球菌感染后疾病非常有用，如风湿热和肾小球肾炎。
抗链球菌溶血素O（ASO）和抗脱氧核糖核酸酶B（抗DNase B）滴度在GABHS感染1周后开始增加，感染后1~2个月达到峰值。 即使在没有复杂感染的情况下，两种抗体的滴度也可能在数月内保持较高水平。 感染后只有75%～80％的人出现ASO滴度升高。 对于疑难病例，任何一项其他检测（抗透明质酸酶、抗脱氧核苷酸酶B、抗烟酰胺腺嘌呤双核苷酸酶）都可作为补充。
2至4周后，在急性期和恢复期测定滴度；阳性定义为滴度增加≥2倍。 单次滴度高于正常上限表明此前社区中存在链球菌感染或高度链球菌区域性流行。
有症状链球菌性咽喉炎的前5天使用青霉素治疗可能延迟和削弱抗O反应。
链球菌性皮肤化脓性病变患者通常没有显著的抗O反应但是可能对其他抗原有反应（例如抗核苷酸酶或抗透明质酸酶）。
诊断参考文献
1.Plainvert C, Duquesne I, Touak G, et al: In vitro evaluation and comparison of 5 rapid antigen detection tests for the diagnosis of beta-hemolytic group A streptococcal pharyngitis. Diagn Microbiol Infect Dis 83(2):105–111, 2015.doi: 10.1016/j.diagmicrobio.2015.06.012
链球菌感染的治疗
通常采用青霉素
咽炎
（参见美国传染病学会的 2012年A群链球菌性咽炎诊断和管理实践指南 和美国心脏协会的 2020年风湿性心脏病的现代诊断和治疗 陈述。）
咽部GABHS感染，包括猩红热，通常呈自限性。抗生素能缩短儿童的病程，尤其是猩红热患者，但对于年长儿和成人作用有限。 不过，抗生素有助于预防局限性化脓性并发症（如扁桃体周围脓肿），中耳炎和风湿热。
青霉素是治疗咽部GABHS感染的首选药物。临床尚无GABHS分离株显示青霉素耐药。不过，一些链球菌株在实验室被发现存在青霉素耐药(即青霉素杀菌效果明显降低)；这些菌株的临床意义尚不明确。
单剂苄星青霉素G肌注，对于幼童（<27kg），600,000U；对于体重≥27kg的儿童、青少年和成人，120万U一般已足够。
若患者能确保维持治疗10天可给予口服药物治疗。可供选择的方案包括：
青霉素V 500mg ( 对于<27kg的儿童250mg） po q12h
阿莫西林50mg/kg（最大1g），每日一次，共10天（为青霉素V的有效替代方案）
口服窄谱头孢菌素（如头孢氨苄，头孢羟氨苄）也有效，也可使用，除非患者对青霉素有过敏反应。阿奇霉素可应用5天疗程，但大环内酯类对 Fusobacterium necrophorum（坏死梭杆菌）没有抗菌活性, 该菌为青少年和成人咽喉炎的常见原因。延迟治疗1～2天直到实验室确诊，既不会延长病程也不会增加并发症发生率。
当青霉素和 beta-内酰胺禁忌使用时, 可选用的治疗方案包括
克林霉素600mg（对于儿童 7mg/kg），每8小时口服一次，连续10天
克拉霉素250mg（对于儿童7.5mg/kg ），每12小时口服一次，持续10天
阿奇霉素500mg（对于儿童15mg/kg）口服，每天1次，持续5天
头孢氨苄 500 mg（儿童 20 mg/kg；最大剂量为 500 mg/剂），每 12 小时口服一次，持续 10 天
头孢羟氨苄1000 mg（儿童30 mg/kg；最大剂量为1000 mg/剂），每天口服一次，或每12小时500 mg（儿童15 mg/kg，最大剂量为500 mg/剂，持续10天
因为已检测发现GABHS对大环内酯类耐药，一些专家建议如打算使用大环内酯类药物以及社区存在大环内酯类耐药时，推荐进行体外药敏试验以确认其敏感性。对于慢性扁桃体炎复发的儿童，克林霉素 7mg/kg，口服，每8小时一次是首选，可能是因为以下原因：
克林霉素对产青霉素酶的葡萄球菌以及扁桃体隐窝合并感染的可以灭活青霉素G的厌氧菌由很好的杀菌活性。
它似乎比其他药物能更快地阻止细菌外毒素产生。
阿莫西林/克拉维酸也是有效的。
复方磺胺甲恶唑（TMP-SMX），某些氟喹诺酮类和四环素类治疗GABHS感染效果不可靠。
咽痛、头痛和发热可用镇痛药或退热药治疗。阿司匹林应避免用于儿童。不需卧床休息和隔离。密切接触后有症状的人或有链球菌感染后并发症病史的人应检测链球菌。
皮肤感染
蜂窝织炎通常不需要进行培养就可开始治疗，因为微生物分离较困难。 因此应使用对链球菌和葡萄球菌均有效的方案；如，可使用以下方案之一：
如耐甲氧西林的Staphylococcus aureus金黄色葡萄球菌(MRSA)感染可能性不大，使用双氧西林或头孢氨苄
如果怀疑有MRSA感染，使用TMP/SMX、利奈唑胺、米诺环素或克林霉素（见蜂窝组织炎的治疗)
坏死性筋膜炎应该在重症监护室治疗。需要扩大范围的（有时需要重复）外科清创。推荐的初始抗生素治疗方案是广谱β-内酰胺（例如哌拉西林/他唑巴坦）或碳青霉烯类（例如美罗培南、亚胺培南）（直到通过培养证实病因）加克林霉素。如果怀疑感染MRSA，应加用万古霉素。 尽管链球菌对beta-内酰类抗生素仍然敏感，但是动物研究提示青霉素对于大量细菌接种并不总是有效，因为链球菌生长不快，以及缺少青霉素结合蛋白，该蛋白为青霉素作用的靶标。
其他链球菌感染
治疗 B组、C组和G组链球菌感染,选择的抗生素是
青霉素
氨苄西林
万古霉素
头孢菌素和大环内酯类一般有效，但必须以药敏试验指导治疗，尤其是病重者、免疫缺陷者、糖尿病患者和感染部位有异物者。外科创面引流和清创辅助抗生素治疗常常能挽救生命。
解没食子酸链球菌（旧称牛链球菌）对抗生素相对敏感。尽管万古霉素耐药性 S. gallolyticus 牛链球菌菌株最近已有报道，但这种微生物对青霉素和氨基糖苷类还是敏感的。
多数草绿色链球菌常常对青霉素G和其他beta-内酰类抗生素敏感。耐药性正在增加，这些菌株的治疗应当遵循体外敏感试验的结果。
关键点
最常见的致病性链球菌是S. pyogenes化脓性链球菌，称为A组beta-溶血性链球菌（GABHS）。
GABHS 引起的2种最常见的急性感染为咽喉炎和皮肤感染。
可发生迟发型非化脓性并发症，包括风湿热和链球菌感染后肾小球肾炎。
快速抗原检测（如用于床边检测）特异性好，但敏感度不高；至少在儿童应使用培养来确认阴性检测结果。
青霉素或头孢菌素是治疗咽炎的首选药物；因为大环内酯类耐药逐渐增加，如果使用该类药物建议行药敏试验。
对于皮肤感染，如果不可能出现MRSA，给予双氯西林或头孢氨苄，但如果怀疑MRSA，则给予TMP/SMX、利奈唑胺、米诺环素或克林霉素。
使用与治疗 GABHS 相同的抗生素治疗 B、C 和 G 组链球菌感染。
更多信息
以下英语资源可能会有用。请注意，本手册对这些资源的内容不承担任何责任。
Infectious Diseases Society of America: Practice Guidelines for the Diagnosis and Management of Group A Streptococcal Pharyngitis (2012)
American Heart Association: Contemporary Diagnosis and Management of Rheumatic Heart Disease: Implications for Closing the Gap: A Scientific Statement From the American Heart Association (2020)
