癌症的免疫治疗

在被动性细胞免疫治疗中，特异性效应细胞被直接输入患者体内，不会被诱导。

淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK细胞） 是由患者的内源性T细胞产生的，在细胞培养系统中，被提取的内源性T细胞经过淋巴因子IL-2的刺激而生长。产生的 LAK 细胞随后返回患者的血液中。动物研究表明，LAK细胞抗癌细胞的作用比原始内源性T细胞更强，这可能是因为它们的数量更多。LAK细胞在人体中的临床试验正在进行中，但这种方法尚未得到广泛应用，通常被认为不如其他细胞疗法有效。

肿瘤浸润性淋巴细胞（TILs）可能比LAK细胞具有更强的肿瘤杀伤活性。这些细胞的培养方法与LAK细胞相似。然而，祖细胞是由手术切除的肿瘤组织中分离出来的T细胞组成的。从理论上讲，这一过程产生的T细胞比血液中获得的T细胞具有更强的肿瘤特异性。临床研究显示前景广阔（1)。

基因修饰的T细胞 能够表达

• T细胞受体 （TCR），能识别对肿瘤细胞具有高度特异性的肿瘤相关抗原（TAA）。这种方法已经让位于 CAR-T 细胞（见下文）

• 嵌合抗原受体 （CAR）能识别肿瘤细胞表面的特异蛋白。CAR T 细胞用于 B 细胞患者 淋巴瘤, 急性淋巴细胞白血病， 和 浆细胞骨髓瘤 （2, 3）。

与TCR T细胞不同的是，CAR T细胞只识别肿瘤细胞表面相对较大分子的蛋白。因此，CAR T细胞和TCR T细胞可能是互补的癌症治疗方法。

同时使用干扰素提高了肿瘤细胞表面主要组织相容性复合物(MHC)和TAAs的表达，从而增强了输入的效应细胞杀死肿瘤细胞的作用。

被动性体液免疫治疗是应用外源性抗体的免疫治疗方法。抗淋巴细胞血清已用于治疗慢性淋巴细胞白血病、T细胞淋巴瘤和B细胞淋巴瘤，可引起一过性的淋巴细胞减少或淋巴结缩小，已经开发出更新的体液免疫治疗方式。

T细胞接合剂 是招募细胞毒性 T 细胞杀死肿瘤细胞的双特异性抗体。最常用的接合剂是针对T细胞（主要是CD3）上的一种肿瘤抗原和一种分子的抗体。针对两种肿瘤抗原和CD3的抗体正在测试中。T 细胞参与者在 B 细胞前体患者中表现出临床益处 急性淋巴细胞白血病 和其他一些血液系统恶性肿瘤。正在研究实体瘤的疗效（1)。

抗体-药物偶联物 (ADC) 可能用过了。单克隆抗肿瘤抗体也可以与不同的细胞毒性药物或放射性同位素结合，使得抗体选择性地将这些毒性剂递送至肿瘤细胞。例如，人表皮生长因子受体 2 (HER2; ERB2B) 靶向抗体与拓扑异构酶 I 抑制剂结合的 III 期试验证明了对 HER2 阳性转移性乳腺癌患者的临床益处 (2）。其他抗体-药物偶联物包括吉妥珠单抗（急性髓细胞白血病）、维布妥昔单抗（霍奇金病）、奥英妥珠单抗（急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病）和泊洛妥珠单抗（3, 4)。

在一个不能自发形成有效免疫反应的宿主中，诱导细胞免疫（包括细胞毒性T细胞）通常涉及增强将肿瘤抗原提呈给宿主效应细胞的能力。细胞免疫可以被诱导针对到特定的、非常明确的抗原。一些技术可以用于刺激宿主的免疫反应，涉及到肽、DNA或肿瘤细胞（来自宿主或另一个患者）。肽和 DNA 可以使用电穿孔或佐剂注射直接、经皮递送至骨髓或树突细胞，或使用抗原呈递细胞（树突细胞）间接递呈。 这些树突状细胞也可以通过基因修饰分泌更多的免疫反应刺激因子（如粒细胞巨噬细胞集落刺激因子，GM-CSF）。

肽类疫苗使用的肽来自于特定的TAAs。已经明确，越来越多的TAAs是癌症患者体内T细胞的靶点，正在进行临床试验。最近的数据表明，如果TAAs是由树突状细胞递呈的，那么反应是最有效的。这些细胞是从患者身上获取的，载有所需要的TAA，经过皮内重新注入，刺激内源性T细胞对TAA做出反应。肽类也可以通过与免疫佐剂同时使用来传递 (1)。

DNA疫苗使用重组DNA，其编码特定的（确定的）抗原蛋白。DNA通过经皮电穿孔直接传输被整合到病毒中，然后直接注入患者体内。或者被导入从患者体内获得的树突状细胞中，然后再注射回患者体内。DNA表达的靶抗原能触发或增强患者的免疫反应。DNA疫苗的临床试验已经显示出令人鼓舞的结果 (2)。

同种异体肿瘤细胞（取自其他患者的细胞）已用于急性淋巴细胞白血病和急性髓细胞白血病的患者。通过强烈化疗和放射治疗使病情缓解。经过基因或化学修饰的同种异体肿瘤细胞通过辐射增强其潜在的免疫原性，然后再注回患者的体内。有时，还会给患者卡介苗（BCG）疫苗或其他免疫佐剂（一种叫做非特异性免疫治疗的治疗方法）以增强抗肿瘤的免疫反应。一些系列研究报道了长期缓解或改善再诱导缓解率，但大多数情况并非如此 (3)。

信使 RNA (mRNA) 疫苗 在SARS-CoV-2大流行期间成功使用，这激发了人们对将其开发为癌症免疫治疗的兴趣（3)。

免疫检查点抑制剂是以自然抑制免疫反应的分子为靶点的一些抗体。这些靶向分子包括：

• 细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）

• 程序性细胞死亡蛋白1（PD1）和程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和2（PD-L2）

• 其他

细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 （CTLA-4）可以下调由抗原呈递细胞（APC）活化的CD4 +和CD8 + T细胞的活化。 其机制可能是CTL4对CD80和CD86（共刺激受体）的亲和力高于共刺激受体CD28对APCs的亲和力。 CTLA-4通过激活T细胞受体和细胞因子如干扰素-gamma和白介素-12而上调。CTLA-4抑制剂ipilimumab延长转移性 黑色素瘤 的存活时间并且可以用作干扰素的替代物作为高危黑素瘤的辅助治疗 (1)。Tremelimumab 是另一种 CTLA-4 抑制剂，可用于治疗 非小细胞肺癌 （NSCLC）和其他肿瘤（2）。

PD-1和PD-L1和2抑制剂 能够抑制由PD-1和PD-L1或PD-L2相互作用激发的某些免疫抑制效应。 PD-1（表达于T细胞、B细胞、NK细胞和一些其他细胞，如单核细胞，树突细胞）与PD-L1（表达于许多肿瘤细胞、造血细胞及其他细胞上）和PD-L2（主要表达于造血细胞）结合。该结合抑制肿瘤细胞凋亡并促进T细胞耗竭和T细胞细胞毒性和辅助性T细胞向调节性T细胞的转化。在肿瘤微环境中，细胞因子如IL-12和IFN-gamma可以上调PD-1和PD-L1/2，阻止T细胞激活和识别肿瘤细胞。

纳武单抗和派姆单抗是IgG4 PD-1抑制剂，可增加T细胞活化和肿瘤浸润，延长转移性黑色素瘤, 非小细胞肺癌, 头颈部鳞状细胞癌, 肾癌, 膀胱癌, 和 霍奇金淋巴瘤的生存期(3, 4)。

淋巴细胞激活基因 3 (LAG-3) 通过与肿瘤细胞上的 MHC 相互作用来增加 T 细胞调节剂的活性。封锁 LAG3 单克隆抗体在不可切除的转移性黑色素瘤患者中显示出强大的临床益处（5}。

其他正在研究的靶向抑制剂还处于临床开发的较早阶段。这些包括，例如，

• B 细胞和 T 细胞淋巴细胞衰减因子 (BTLA)，可减少细胞因子的产生和 CD4 细胞增殖（6)

• 杀死辅助性Th1细胞的T细胞免疫球蛋白和粘蛋白结构域3（TIM-3）（7)

• T细胞活化的V结构域Ig抑制剂（VISTA），其抑制可增加肿瘤中的T细胞活性（8)

近年来，已经开发出针对这些分子中的几种的双特异性抗体，目前正在临床试验中进行测试(9)。

免疫检查点阻滞剂的组合 （例如，阻断 CTLA-4 和 PD-1 治疗转移性黑色素瘤或晚期肾细胞癌）正在研究中。临床试验已证明了显着的临床益处，但免疫检查点抑制剂的组合与单一疗法相比具有更高的毒性（2）。

结合免疫疗法和常规化学疗法 是一种新的癌症治疗方法。它在涉及各种癌症，疫苗类型和化学疗法的非随机I期和II期临床试验中取得了一些成就（相对于历史对照）。检查点抑制剂派姆单抗 与化学疗法联合用于转移性鳞状非小细胞肺癌的一线治疗 (10)。 检查点抑制剂阿替利珠单抗与联合化疗可用于治疗三阴性 乳腺癌患者 (11)。PD-L1 检查点抑制剂 durvalumab 联合化疗已证明对小细胞肺癌患者和常规化疗后对非小细胞肺癌患者的疗效 (10)。

干扰素（IFN-alpha、IFN-beta和IFN-gamma）是具有抗肿瘤和抗病毒活性的糖蛋白。根据剂量，干扰素可以增强或减弱细胞免疫功能和体液免疫功能。干扰素也可以抑制各种细胞的分裂和某些合成过程，包括造血干细胞。

临床试验表明，干扰素在各种恶性肿瘤中具有抗肿瘤活性，包括毛细胞白血病、慢性粒细胞性白血病、骨髓增生性肿瘤、艾滋病相关卡波西肉瘤、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤和卵巢癌(1)。然而，干扰素可有严重的不良反应，如发热、不适、白细胞减少、脱发、肌痛、认知和抑郁的影响、心律失常，甲状腺功能减退。

某些细菌佐剂（例如，卡介苗[BCG]及其衍生物，灭活短小棒状杆菌混悬剂Corynebacterium parvum）具有抗肿瘤作用。它们已被用于治疗各种恶性肿瘤，无论添加或不添加肿瘤抗原，通常与强烈化疗或放射治疗一起使用。例如，将卡介苗直接注射到肿瘤组织中使黑色素瘤消退，浅表性膀胱癌的无病生存期延长，可能有助于延长急性粒细胞性白血病、卵巢癌和非霍奇金淋巴瘤的药物诱导缓解时间 (2)。