慢性淋巴细胞性白血病（CLL）的特征是表型成熟的恶性B淋巴细胞逐渐积累。原发部位包括外周血、骨髓、脾和淋巴结。症状和体征可能不存在，也可表现为淋巴结肿大、脾大、肝脏大、疲劳、发热、盗汗、意外体重减轻和早期饱腹感。通过外周血流式细胞术和免疫表型分析进行诊断。治疗要等到症状出现后再进行，通常涉及化学疗法和免疫疗法。但是，治疗方法不断发展，一线治疗方案可能包括靶向药物如Bruton酪氨酸激酶（Btk）和Bcl-2抑制剂，无论是否进行化疗。
(参见于白血病的概述。)
慢性淋巴细胞性白血病是西方国家最常见的白血病类型。The 美国癌症协会 预计 2023 年美国将新增近 19,000 例 CLL 病例，约 4500 人死亡；大多数病例和几乎所有死亡都是成年人。CLL患者的平均年龄为70岁。 CLL在儿童中极为罕见。在美国，男女患CLL的平均终生风险约为0.57%（175分之一）。
虽然CLL病因不明，但有些案例提示遗传因素参与的可能。慢性淋巴细胞白血病在日本和中国很少见，在美国居住的日裔人群中发病率似乎没有增加，这表明遗传因素的重要性。慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 在德系犹太人血统的人群中更为常见。
CLL的病理生理学
在慢性淋巴细胞性白血病中，CD5 + B细胞发生恶性转化。通过获得致单克隆B细胞淋巴细胞增多（MBL）的突变，B细胞被连续激活。遗传异常的进一步积累和单克隆B细胞的后续致癌转化导致CLL。淋巴细胞最初在骨髓中积累，然后扩散到淋巴结和其他淋巴组织，最终导致脾肿大，肝肿大和全身症状，例如疲劳，发烧，盗汗，早饱和非有意的体重下降。
随着CLL的进展，异常的造血导致贫血、中性粒细胞减少、血小板减少及免疫球蛋白生成减少。多达三分之二的患者会出现低丙种球蛋白血症，增加感染并发症的风险。患者对自身免疫性溶血性贫血（直接抗球蛋白试验阳性）和自身免疫性血小板减少症的敏感性增加。
CLL可以演变为幼B淋巴细胞性白血病，并且可以转化为更高级别的非霍奇金淋巴瘤。 大约2％~10％的CLL病例发展成弥漫性大B细胞淋巴瘤（称为里氏转化）。
CLL的症状和体征
患者早期常无症状，或出现非特异性症状（如疲劳、虚弱、食欲减退、体重减轻、发热、和/或盗汗）可能促使评估。超过50％的患者有淋巴结肿大。淋巴结肿大可以是局部的（以颈部和锁骨上淋巴结为最常见）或全身性的。脾大和肝脏肿大较淋巴结肿大少见。皮肤受累（见图白血病皮肤（局部）) 很少见。
CLL的诊断
全血细胞计数和外周血涂片
外周血流式细胞检测
免疫表型
当外周血淋巴细胞绝对增多> 5000/mcL (> 5 × 109/L)，首先怀疑慢性淋巴细胞白血病的诊断。外周血流式细胞术可以确认循环B细胞的克隆性。循环中的淋巴细胞应表达CD5，CD19，CD20，CD23和κ或lambda轻链。淋巴细胞绝对计数<5000/mcL (< 5 × 109/L) ，但具有克隆性证据的患者可诊断单克隆B淋巴细胞增多症。每年约有1-2％的单克隆B淋巴细胞增多症患者会进展为CLL（1, 2)。诊断CLL不需要进行骨髓穿刺和活检。但是，如果这样做，骨髓通常会显示> 30％的淋巴细胞。
其他诊断结果包括低丙种球蛋白血症（见于<15%的病例）、乳酸脱氢酶(LDH)升高，尿酸升高，肝酶升高，很少出现高钙血症。诊断时以外周血进行细胞遗传学和分子研究有助于判断预后。
分类使用Rai或Binet分期系统。两种系统都无法有效预测疾病的早期进展。不建议将常规影像学检查用于初始分期（见表格 慢性淋巴细胞白血病的临床分期）。
慢性淋巴细胞白血病的临床分期*
分类和分期 | 概述 |
|---|---|
Rai | |
0期 | 外周血淋巴细胞绝对数>10,000/mcL (> 10 × 109/L) 和骨髓淋巴细胞≥30% |
Ⅰ期 | 0期＋淋巴结肿大 |
Ⅱ期 | 0期＋肝大和脾大 |
Ⅲ期 | 0 期加血红蛋白贫血 < 11 g/dL (< 110 g/L) |
Ⅳ期 | 0期＋血小板减少<100,000/mcL (< 100 × 109/L) |
Binet | |
A期 | 外周血淋巴细胞绝对数>10,000/mcL (> 10 × 109/L)和骨髓淋巴细胞≥30% 血红蛋白 ≥ 10 g/dL L ( ≥ 100 g/L) 血小板≥100,000/mcL (≥ 100 × 109/L) 受累部位≤2处* |
B期 | 如A期，但受累部位为3~5处 |
C期 | A或B期，但Hb<10g/dL (< 100 g/L) 或血小板<100,000/mcL (100 × 109/L) |
*受累部位：头颈部、腋下、腹股沟淋巴结、肝及脾。 | |
诊断参考
1.Rawstron AC, Bennett FL, O'Connor SL, et al: Monoclonal B-cell lymphocytosis and chronic lymphocytic leukemia.N Engl J Med 359(6):575–583, 2008.
2.Semenzato G, Ghobrial IM, Ghia P: Monoclonal B-cell lymphocytosis, monoclonal gammopathy of undetermined significance, and T-cell clones of uncertain significance: are these premalignant conditions sharing a common identity? Lancet Haematol 10(7):e549–e556, 2023.doi:10.1016/S2352-3026(23)00086-8
CLL的治疗
化学免疫治疗，靶向治疗，有时还有放疗
支持治疗
根据目前的治疗标准，慢性淋巴细胞性白血病被认为是无法治愈的。 治疗旨在缓解症状。因此只有在患者出现下列情况之一时才进行治疗。
症状归因于CLL
渐进性淋巴细胞增多，在2个月内增加≥50％
淋巴细胞倍增时间（增加 ≥ 100%）< 6 个月
促使CLL患者治疗的症状包括
全身症状（发热、夜间盗汗、极度乏力、体重减轻)
显著的肝大、脾大或淋巴结肿大
反复感染
有症状性贫血和/或血小板减少
疾病导向治疗 的选择包括
化学免疫疗法
靶向治疗
放疗
支持治疗包括
贫血可输注浓缩红细胞
与血小板减少相关的出血可输注血小板
针对细菌、真菌或病毒感染应给予抗生素治疗
由于中性粒细胞减少和低丙种球蛋白血症可限制杀菌作用，故抗生素必须选用杀菌性药物。 低丙种球蛋白血症和难治性感染的患者应考虑治疗性输注gamma-球蛋白，在6个月内发生≥ 2次严重感染的患者也可考虑预防性输注。
初始治疗
初始治疗的目的是
缓解症状
诱导持久缓解
改善生存率
对患者进行观察直至出现症状，此时治疗包括靶向治疗与针对 B 细胞的单克隆抗体的组合。
研究表明，对于大多数患者，靶向治疗即使不优于前期化学免疫疗法，也同样有效。初始治疗的选择取决于患者的特征，疾病特殊特征（例如del（17p）的存在）以及治疗的总体目标。
此前，嘌呤类似物（如氟达拉滨）以及烷基化剂（如苯达莫司汀、氯丁嘧啶、环磷酰胺）已与抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗联合使用。氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）的联合用药是大多数医学上合适的患者前期治疗的首选标准。过去，未经治疗的老年患者接受苯达莫司汀和利妥昔单抗治疗，因为这种方案更容易耐受（1)。具有里程碑意义的E1912研究检查了FCR与伊布替尼（一种布鲁顿酪氨酸激酶（Btk）口服抑制剂）和利妥昔单抗的新组合治疗70岁以下既往未治疗CLL患者的疗效。结果表明，与标准化学免疫治疗相比，接受伊布替尼联合利妥昔单抗治疗的患者无进展和总体生存率更高(2)。
最近在未接受治疗的患者中进行的试验表明，与常规化学免疫疗法相比，第二代口服Btk抑制剂阿克拉布鲁替尼和抗CD20的糖工程单克隆抗体奥比努图单抗的联合治疗同样有效，且耐受性可能更好3）。鉴于靶向疗法在CLL前期治疗中的应用，几项研究研究了一种“限时”治疗方法。口服Bcl2抑制剂venetoclax（一种Bcl-2的口服抑制剂）已与奥比努图单抗联合使用，有效治疗患者12个月(4）。关于CLL中监测最小残留疾病（MRD）的使用以及MRD变化如何指导治疗恢复，还需要更多的研究。
复发性或难治性CLL
在重新开始治疗之前，应行组织学确认为复发或难治性CLL。应明确排除向大细胞淋巴瘤的转化（Richter转化）。对无症状的复发性CLL患者进行严密监测，以确保是否有需要治疗的症状。影响复发时治疗选择的因素包括
初始治疗采用
初始反应时间
在接受前期化学免疫治疗的患者中，使用Btk抑制剂治疗可以提高复发或难治性CLL的反应率和无进展生存期。依鲁替尼持续用药直到出现毒性反应或疾病进展。其他针对复发性CLL的有效靶向治疗包括艾代拉里斯（磷酸肌醇3'-激酶[PI3K]δ的口服抑制剂）和维奈托克。对于已至少接受过一次治疗的del（17p）患者可使用Venetoclax。前期靶向治疗的出现可能使复发性CLL患者的最佳治疗选择具有挑战性。适用时，鼓励参加临床试验。
用抗CD20单克隆抗体（利妥昔单抗，ofatumumab，obinutuzumab）单药治疗可能会暂时缓解症状。
Acalabrutinib 和 zanubrutinib 共价抑制 Btk 酶，但对非 Btk 靶点的脱靶效应比依鲁替尼少，因此使用它们的不良反应较少。阿卡替尼 （5） 和 赞鲁替尼 （6, 7）已在头对头随机试验中显示，与相比，具有更高的耐受性、更低的停药率和更好的安全性 赞鲁替尼。 赞鲁替尼 与相比，也显示出更高的功效 依鲁替尼 复发性 CLL 患者，包括患有高危疾病的患者（6, 7）。
使用 Btk 抑制剂和 Venetoclax（“双难治性”）后复发的 CLL 患者的临床结果较差，为这些患者开发治疗方案是一个未满足的临床需求。Pirtobrutinib 是一种选择性非共价 Btk 抑制剂，对此类患者有效（8）。 Lisocabtagene maraleucel，一种自体抗 CD19 靶向药物 嵌合抗原受体T (CAR-T) 细胞，在接受共价 Btk 抑制剂/治疗后的患者中也显示出疗效维奈托克 在一些“双重难治性”患者中观察到长期缓解（9）。
同种异体干细胞移植 对于身体健康且白血病对靶向疗法与免疫疗法和新兴细胞疗法的新型组合难以治疗的患者，应考虑进行治疗。
放疗
姑息照射可用于淋巴结病变或对化疗无反应的肝、脾受累。小剂量全身照射有时可暂时缓解症状。
治疗参考文献
1.Eichhorst B, Fink AM, Bahlo J et al: First-line chemoimmunotherapy with bendamustine and rituximab versus fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab in patients with advanced chronic lymphocytic leukaemia (CLL10): An international, open-label, randomised, phase 3, non-inferiority trial.Lancet Oncol 17:928–942, 2016.
2.Shanafelt TD, Wang XV, Kay NE, et al: Ibrutinib-rituximab or chemoimmunotherapy for chronic lymphocytic leukemia.N Engl J Med 381:432–443, 2019.doi: 10.1056/NEJMoa1817073
3.Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al: Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3 trial.Lancet 395(10232):1278–1291, 2020.doi: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2
4.Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al: Venetoclax and obinutuzumab in patients with CLL and coexisting conditions.N Engl J Med 380(23):2225–2236, 2019. doi: 10.1056/NEJMoa1815281
5.Ghia P, Pluta A, Wach M, et al: ASCEND: Phase III, randomized trial of acalabrutinib versus idelalisib plus rituximab or bendamustine plus rituximab in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 38(25):2849–2861, 2020.doi:10.1200/JCO.19.03355
6.Brown JR, Eichhorst B, Hillmen P, et al: Zanubrutinib or ibrutinib in relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 388(4):319–332, 2023.doi:10.1056/NEJMoa2211582
7.Hillmen P, Eichhorst B, Brown JR, et al: Zanubrutinib versus ibrutinib in relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia and small lymphocytic lymphoma: Interim analysis of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 41(5):1035–1045, 2023.doi:10.1200/JCO.22.00510
8.Mato AR, Woyach JA, Brown JR, et al: Pirtobrutinib after a covalent BTK inhibitor in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 389(1):33–44, 2023.doi:10.1056/NEJMoa2300696
9.Siddiqi T, Maloney DG, Kenderian SS, et al: Lisocabtagene maraleucel in chronic lymphocytic leukaemia and small lymphocytic lymphoma (TRANSCEND CLL 004): a multicentre, open-label, single-arm, phase 1-2 study. Lancet 402(10402):641–654, 2023.doi:10.1016/S0140-6736(23)01052-8
CLL 的预后
慢性淋巴细胞性白血病的自然病史是高度可变的。生存期约为2~>20年，中位数约为10年。Rai分期为0期到Ⅱ期的患者不治疗可能存活5～20年。
CLL的其他预后特征包括
淋巴细胞倍增时间
特定基因异常
淋巴细胞倍增时间是指淋巴细胞绝对计数加倍所需的月数。 淋巴细胞倍增时间小于12 个月的未治疗患者的临床病程更具侵袭性。
特异的高风险细胞遗传学异常包括del（17p）和del（11q）。其他不良预后特征包括未突变的免疫球蛋白重链可变基因，流式细胞术中CD38的存在以及ZAP-70的表达。
关键点
慢性淋巴细胞性白血病（CLL）是一种涉及成熟淋巴细胞的惰性淋巴细胞增生性恶性肿瘤，主要影响老年人。
CLL是西方国家最常见的白血病类型。
自然史高度多变。
治疗通常无效，且只在症状出现后才开始治疗。
化疗可减轻症状，延长生存时间。
更多信息
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Leukemia and Lymphoma Society: Resources for Healthcare Professionals: Provides information on research and clinical trials and resources for referrals to specialty care
