抑郁症的药物治疗

应警告患者及其亲人，在开始服用抗抑郁药或增加剂量后的一周内，少数患者可能显得更烦躁，沮丧和焦虑。 随治疗而恶化的症状应报告给医生。应密切观察易激惹、抑郁、焦虑症状，如这些情况没有被观察并被迅速处理，一些儿童和青少年将可能自杀。

药厂赞助研究的FDA( Food and Drug Administration)的数据库分析导致了黑框警告，抗抑郁药的使用与年龄≤24岁患者的自杀观念和自杀未遂风险增加有关。但FDA和其他数据的后续分析对这一结论表示怀疑(1)。

有证据表明，自杀风险在不同类型的抗抑郁药物中并无差异。这些药物包括SSRIs，5-羟色胺、去甲肾上腺素再摄取抑制剂、三环抗抑郁药和MAOIs。没有充分证据来定量确定与特定抗抑郁药相关的风险。

这些药物选择性抑制5-HT再摄取。 SSRIs包括西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林和维拉佐酮。虽然这些药物具有相同的作用机制，但其临床特性的仍有一定的差异。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的治疗窗较广，且服药容易，很少需要进行剂量调整（除氟伏沙明外）。

SSRIs通过抑制突触前5-HT再摄取，致使更多的5-HT作用于突触后5-HT受体。SSRIs选择性作用于5-HT系统，但对不同5-HT受体却没有特异性。它们刺激5-HT₁受体，发挥抗抑郁和抗焦虑作用；也作用于5-HT₂受体，常引起焦虑、失眠、性功能障碍；作用于5-HT₃受体，常导致恶心和头痛。所以SSRIs一方面缓解焦虑，另一方面又引起焦虑。

在开始使用SSRIs一周内或增加剂量时，不少患者似乎更易激惹、抑郁、焦虑，SSRIs和潜在自杀倾向的关联一直受到关注。

超过1/3或以上的患者会出现性功能障碍（尤其达到高潮困难以及性欲降低和勃起功能障碍）。某些SSRIs会导致体重增加。有些药物，特别是氟西汀，可能会在头几个月引起厌食症。SSRIs具有很少的抗胆碱能、肾上腺素能和心脏传导作用。镇静作用不明显或不存在，但在治疗的最初几周，一些患者可在白天出现犯困。另外，有人可出现腹泻。

药物相互作用相对罕见；然而，氟西汀、帕罗西汀和氟伏沙明可抑制细胞色素P-450（CYP450）同工酶，从而导致严重的药物相互作用。 例如，这些药物能抑制某些beta阻滞药的代谢，包括普萘洛尔和美托洛尔，可能引起低血压和心动过缓。

突然停药会引起停药反应（如激惹、焦虑、恶心），氟西汀的停药反应较轻。

这些药物主要阻断5-HT₂受体以及抑制5-HT和去甲肾上腺素再摄取。5-羟色胺调节剂包括

• 曲唑酮

• 米氮平

5-羟色胺调节剂具有抗抑郁和抗焦虑作用，但不会导致性功能障碍。

曲唑酮能引起阴茎异常勃起（发生率为1/1000），并且作为α1去甲肾上腺素能阻滞剂，可引起体位性低血压。曲唑酮有非常强的镇静作用，它治疗抑郁的剂量（如>200mg/d）受到限制。它最常在睡前给患有失眠的抑郁症患者服用。

米氮平 抑制5-HT再摄取和阻止alpha2肾上腺素受体、5-HT₂受体、5-5-HT₃受体。这导致更有效的5-HT功能和去甲肾上腺素功能，且无性功能障碍和恶心。米氮平无心脏方面的不良作用，与肝药物代谢酶作用小，一般有很好的耐药性，但可通过阻断H₁（组胺）引起镇静和体重增加。

这类药物（如去甲文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普仑、文拉法新、沃替西汀）有双重的5-HT和去甲肾上腺素作用机制，与三环抗抑郁药作用相同。

然而，它们的毒性接近选择性 血清素 再摄取抑制剂（SSRIs）。 用药的前两周，恶心最常见；高剂量时，血压可以出现一定的剂量依赖性的升高。 突然停服药物则会出现撤药症状（易怒、焦虑、恶心）。

度洛西汀与文拉法辛在疗效和不良反应方面相似。

这些药物一定程度上影响多巴胺能和去甲肾上腺素能功能，而不影响5-HT系统，但机制不明。

安非他酮 是目前该类别中唯一的药物。它可以帮助同时患有注意力缺陷/多动障碍或可卡因使用障碍的抑郁症患者以及试图戒烟的患者。丁氨苯丙酮可以引起少数患者血压升高，但无其他心血管方面的不良反应。大剂量的丁氨苯丙酮可以引起0.4％的服用剂量 >150mg×3次/天的患者癫痫发作（或服用维持释放（控释剂）>200mg/次×2次/天，或服用缓释片>450mg/天） (1);，并且对于贪食症患者风险增大。丁氨苯丙酮对性功能没有影响，尽管它对肝脏的CYP2D6酶存在抑制作用，但与其他药物的协同作用较少。丁氨苯丙酮的激动作用很常见，但是维持释放或缓释片时这一作用将明显减少。

这一类药物曾经是主要的抗抑郁药，包括三环类抗抑郁药（如阿米替林、丙米嗪和地昔帕明）、改良的三环类抗抑郁药和四环类抗抑郁药。

杂环类抗抑郁药通过阻断突触间隙5-HT的再摄取，在一定程度上增加了主要去甲肾上腺素的可用性。长期使用可以下调突触后膜alpha-1 肾上腺受体的功能，是常见抗抑郁药的最终作用机制。

尽管有效，但这类药物现在很少用，因为与其他抗抑郁药物相比剂量较大时容易引起中毒反应。 杂环类抗抑郁药更常见的不良反应与其对毒蕈碱、组胺和alpha1肾上腺受体的阻断作用有关。许多类杂环抗抑郁药具有较强的抗胆碱能作用，因此不适用于老年患者及前列腺增生患者、青光眼患者或慢性便秘的患者。所有杂环抗抑郁药，尤其是马普替林和氯米帕明，容易降低癫痫发作阈值。

这些药物抑制3类生物源性胺（去甲肾上腺素、多巴胺、5-TH）和其他苯乙胺氧化脱氨基反应。

当选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、三环抗抑郁药，有时甚至电休克疗法（ECT）无效时，它们的主要价值是治疗难治性或非典型抑郁症。

在美国已作为抗抑郁药进入市场的单胺氧化酶抑制剂(MAOIs，如苯乙肼、反苯环丙胺、异唑肼）作用是不可逆的和非选择性的（抑制单胺氧化酶-A和B）。另一种MAOIs（司来吉兰）的贴剂在小剂量下仅抑制MAO-B，可以用药。

如果抑制MAO-A和MAO-B的MAOIs与与拟交感神经药物或含有酪胺或多巴胺的食物同时摄入，则可能发生高血压危象。这种影响被称为奶酪反应，因为熟奶酪含有很多酪氨酸。因此MAOI很少被使用。低剂量的司来吉兰贴剂没有特定的饮食限制，一般情况下认为是安全的，除非起始剂量较高（6mg贴剂）。 其他的抑制MAO-A和可逆的MAOI（例如，moclobemide，befloxatone）相对而言相互作用较少，但在美国未上市。

为了防止发生高血压和热危象，服用MAOIs的病人应该避免服用拟交感神经药（如伪麻黄碱）、右美沙芬、利舍平、哌替啶，还应避免食用麦芽制的啤酒、基安堤葡萄酒、雪利酒、甜酒、含有酪胺或多巴胺过多的食物（如香蕉、蚕豆、发酵物、罐装无花果、葡萄干、酸奶酪、奶酪、酸奶油、黄豆酱、酒熏鲱鱼、鱼子酱、肝制品、香蕉、特别是腌制肉）。

MAOIs常见的不良反应包括勃起功能障碍（反苯环丙胺很少见此不良反应）、焦虑、恶心、头昏、失眠、足部水肿和体重增加。

MAOIs不应该与其他抗抑郁药合用，且两种药的使用间期至少为两周（氟西汀需5周，因其有较长半衰期）。 MAOI与影响5-HT系统的抗抑郁药（如SSRI）一起使用可能会导致 血清素综合征 （一种可能危及生命的疾病，患者可能会表现出精神状态改变，体温升高，植物神经和神经肌肉亢奋）。

正在服用MAOIs同时需要止喘、抗变应性、局部或全身麻醉的患者应该在精神科医生治疗的同时请内科医生、牙科医生或专长于神经精神药理学的麻醉医生会诊。

阿戈美拉汀是一种褪黑激素 (MT1/MT2) 激动剂和 5-HT_2C 睡前服用的受体拮抗剂。它是用于严重抑郁发作。

阿戈美拉汀不良反应少于多数抗抑郁药，不会引起白天镇静，失眠，体重增加，或性功能障碍。无成瘾性和不引起戒断症状。它可能会导致头痛，恶心和腹泻。它也可以增加肝酶水平，与治疗开始之前和每6周应检测肝功能。禁用于肝功能异常者。

大量研究表明，亚麻醉剂量而非麻醉剂量的氯胺酮通常在缓解难治性重度抑郁症患者的抑郁症状时产生一种独特的快速（虽然通常是短暂的）作用 (1)。氯胺酮的 s-对映体，艾氯胺酮，也可用于该人群（2）。

亚麻醉剂量的氯胺酮的推测作用机制特别受关注，因为它不主要涉及单胺受体的作用，而目前批准的几乎所有其他抗抑郁药都不是这样。相反，效果被认为始于对 ñ-甲基-D-抑制谷氨酸释放的天冬氨酸（NMDA）受体。反过来，这会增加大脑来源的神经营养因子（BDNF）的合成，并通过激活雷帕霉素（mTOR）和alpha-氨基-3-羟基-5-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA）受体的哺乳动物靶点会导致特别受慢性压力和高皮质醇血症影响的皮质锥体细胞树突棘密度迅速增加。

服用抗抑郁药氯胺酮的大多数患者的抑郁症状总体改善，在3至4小时达到顶峰，然后在大多数情况下，在接下来的1至2周内逐渐消失。数周内多次给药延长了症状改善的持续时间，但随后的几个月复发率很高。许多氯胺酮门诊滴定了治疗间隔时间，有些患者仅需每月治疗即可维持改善

不良反应通常只在给药后1至2个小时内出现，包括 现实感丧失, 血压升高，恶心和呕吐。由于氯胺酮具有众所周知的滥用潜能，因此治疗应仅限于办公室或医院环境。

在这种情况下，氯胺酮通常通过静脉注射，但也可以口服或鼻内给药。艾氯胺酮通过鼻内给药。

给药后2个小时应在诊所对患者进行监护，并建议直到第二天才开车。血压急剧升高可能需要干预。

选择药物可以依据既往对某种特定抗抑郁药的反应。 否则，选择性 血清素 再摄取抑制剂 (SSRIs) 通常是首选药物。 虽然不同的 SSRIs 对典型病例同样有效，但某些特性使它们或多或少适用于某些患者（ 见表抗抑郁药）。

如一种SSRI无效，可用另一种SSRI，但选用不同作用机制的抗抑郁药可能更有效。丙氨酰环丙胺通常对其他抗抑郁药连续试验中难治性抑郁症有效;应由使用单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)经验丰富的医生给予。难治病例中，患者和家属的心理支持特别重要。

SSRIs常见的不良反应之一是，能通过降低药物剂量、在早上给药，或睡前加用小剂量曲唑酮或另一种镇静抗抑郁改善。初期的恶心和腹泻通常能自行缓解，但搏动性头痛却始终不能消除，需要换其他药物。如某种SSRI引起激越，则停用此药。在服用SSRIs过程中发生性欲减退、阳痿或性快感缺失时，应降低药物剂量或换用5-HT调节剂或去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂。

SSRIs因其有兴奋作用应在早晨服用。睡眠时服用杂环抗抑郁药可改善不必要的镇静作用，使白天的不良反应降至最小，提高依从性。为避免过度兴奋，MAOIs通常也在早晨或中午服用。

多数抗抑郁药在2～3周内产生治疗作用（有时早至4天或晚至8周）。 对于首发轻或中度抑郁症，应给予抗抑郁药治疗6个月，然后2个月内逐渐减少。 如果首发严重或复发或存在自杀风险，即使症状完全缓解剂量也应保持不变。

对于精神病性抑郁症，抗抑郁药和 抗精神病药物 合并使用比单一用药更有效 (1)。精神病性抑郁复患者的复发风险较高，所以预防性治疗是特别重要的。

为预防复发，抗抑郁药治疗通常持续6～12个月（在50岁以上的病人中有达到2年）。

多数抗抑郁药，尤其是SSRIs应逐渐减量（剂量减少约25％/周），而不是突然停药；突然停止服用SSRI可导致停药综合症（恶心，畏寒，肌肉疼痛，头晕，焦虑，易怒，失眠，疲劳）。症状的严重程度和持续时间取决于药物的半衰期。