心衰的药物治疗

由于醛固酮的产生不依赖于肾素-血管紧张素系统，即使最大剂量的ACEI和血管紧张素II受体阻滞剂（ARBs）也不能完全抑制其不良作用。因此，该醛固酮拮抗剂（也称为盐皮质激素受体拮抗剂）被经常使用，特别是用于治疗中度至重度症状性心脏衰竭。

常用药物包括螺内酯25~50mg，口服1次/天，和依普利酮25-100mg，口服1次/天（不引起男性乳房发育症）。因此，对于左室射血分数（LVEF）<30%的慢性心衰患者或急性心梗后合并急性心衰者，醛固酮受体拮抗剂能减少死亡率，包括猝死。

应停止补钾。 在最初的4〜6周及调整剂量后，血清钾和肌酐应每1〜2周检查一次。如果钾在5.0～5.5mEq/L ( 5.5 mmol/L) ，应减量。如果血钾>5.5mEq/L (5.5 mmol/L)或肌酐升高＞2.5mg/dL（220micromol/L）或ECG显示有高钾血症变化时要停药。 醛固酮拮抗剂不应用于同时接受ACEI和ARBs的患者，因为引起高钾血症和肾功能不全的风险很高。

对于HFrEF患者，醛固酮拮抗剂联用ACE抑制剂或ARB，优于ACE抑制剂与ARB的组合。

对于HFpEF患者，螺内酯减少HF住院治疗，并可能降低心血管死亡率(1)。 因此，HFpEF患者应使用醛固酮拮抗剂，特别是当他们存在容量超负荷和/或HF住院史的情况下。 如果需要使用醛固酮拮抗剂，则袢利尿剂用量宜最小化以适应醛固酮拮抗剂的使用。

所有的收缩期功能不全 患者都应该给予口服的ACEI药物，除非有禁忌证（如血清肌酐>2.8mg/dL[>250micromol/L]，双侧肾动脉狭窄，单一肾的肾动脉狭窄，或以前曾有服用ACEI而发生血管性水肿）。

ACEI可以减少血管紧张素II的产生和缓激肽的降解，影响交感神经系统的介质，内皮功能，血管紧张度和心肌做功。血液动力学效应包括

• 动脉和静脉血管舒张

• 休息和运动期间 LV 充盈压持续降低

• 周围血管阻力降低

• 对心室重构的有利影响

ACEI可以延长生存率，减少因心衰的住院率。 对于动脉粥样硬化和血管性疾病的患者，这些药物可以降低心梗和中风的风险。对糖尿病患者，可以延缓肾病的发生。ACEI还可以用在舒张期功能不全和任何这种紊乱。

ACEI应从小剂量开始（根据血压和肾功能，从目标剂量的1/4或1/2开始）；如能耐受，在8周左右时间逐渐调整至上限，随后无限期应用。通常代表性药物的目标剂量：依那普利10~20mg，2次/日；赖诺普利20~30mg，1次/日；雷米普利5mg，2次/日；及其他多种。

如果降压效果（低钠血症或容量衰竭患者更显著）难以达到，通常可以通过分时段给予其他降压药物，以减少协同使用的利尿剂剂量，或使用长效的ACE抑制剂（如培哚普利），或睡前再用一剂。 由于出球小动脉扩张，ACEI类药物常导致轻至中度可逆的血清肌酐升高。初始肌酐水平增加20％到30％并不是停止用药的理由，但确实需要密切监测肌酐水平、缓慢增加剂量、减少利尿剂用量，或避免使用非甾体抗炎药物（NSAIDs）。由于醛固酮作用的降低，可导致血钾潴留（高钾血症），尤其是补钾的患者。有5%~15%的患者可以发生咳嗽，可能是由于缓激肽的积聚，但其他引起咳嗽的原因也要考虑。偶尔，可发生皮疹或味觉障碍。血管神经性水肿很罕见但可能危及生命，是使用ACE抑制剂的禁忌症。虽然与ACEI的交叉反应很少有报道，但ARBs仍可作为选择之一。两者对孕妇都是禁忌的。

血清电解质和肾功能在使用ACEI前都应该先作检查，一个月后随访，在剂量明显增加或临床状况改变时也应该复查。如果由于急性疾病而导致脱水或肾功能减退，ACEI需要减量或暂时停药。

ACE抑制剂培哚普利的一项随机对照试验表明，HFpEF 患者的运动能力有所提高。尽管在该试验中从安慰剂到ACE抑制剂的交叉率很高，但并没有提高存活率 (2)。 鉴于HFpEF中高血压的患病率非常高，因此使用ACE抑制剂来控制这些患者的高血压是合理的，因为这些药物可能对这些患者的运动能力产生次要获益的效果。

这些药物没有被证实优于ACEI，但较少引起咳嗽和血管神经性水肿；所以当这些副作用使得ACEI不能应用时就可选用ARBs。

对于慢性HFrEF患者，ACE抑制剂和ARBs可能同样有效。通常口服靶剂量是缬沙坦160mg，2次/日，坎地沙坦32mg，1次/日，氯沙坦50~100mg，1次/日。使用适应症、向上剂量调整和监测对ARBs和ACEI是类似的。像ACEI一样，ARBs能引起可逆的肾功能不全，如果发生急性脱水性疾病时，ARBs需要减量或暂时停药。

在血管紧张素转换酶抑制剂、beta受体阻滞剂和醛固酮拮抗剂的治疗方案中添加ARB不太可能有帮助，考虑到高钾血症的风险，应该避免使用ARB。 如果正在服用ACE抑制剂或ARB的患者仍有症状，应开始使用醛固酮拮抗剂和/或使用血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂（ARNI）。

对于HFpEF患者，坎地沙坦的一项大型随机对照试验 (3) 表明，复发性心衰患者的住院次数减少；但住院治疗是次要终点事件。在另一项试验(4), 中，厄贝沙坦治疗与HFpEF的结局改善无关。 因此，只有当ARBs已被用于治疗高血压、糖尿病肾病或微量白蛋白尿时，才可在HFpEF患者中使用ARBs。

妊娠期禁用ARBs。

ARNI是治疗心力衰竭的新型复合药物。 它们包括ARB和一类新药：脑啡肽酶抑制剂（如沙库必曲）。 脑啡肽酶是一种参与血管活性物质分解的酶，例如脑（B 型）利钠肽 (BNP) 和其他肽。 通过抑制BNP和其他有益的血管活性肽的分解，这些药物能够降低血压、减轻后负荷并促进尿钠排泄。 因为脑啡肽酶抑制剂会增加BNP水平，所以应该用NTproBNP水平（不通过药物增加）来辅助诊断和管理HF。

一项大型随机对照试验 (5) 比较了沙库必曲/缬沙坦与依那普利对NYHA（纽约心脏病分级）II级~IV级的HFrEF患者的疗效（见表心力衰竭NYHA分级）。 沙库必曲缬沙坦减少了合并心血管死亡或HF住院的主要终点事件；需要治疗的人数是21人。 Sacubitril/valsartan也降低了全因死亡率。因此，所有病情稳定的HFrEF患者应考虑使用ARNI sacubitril/valsartan，特别是那些有NYHA II级或III级症状的患者以及在开始治疗前利钠肽水平升高的患者应遵循指南推荐的最佳药物治疗。有证据支持患者从ACE/ARB早期过渡到ARNI，即使在医院环境中，稳定的患者肺充血较少，早期再入院可能较少。

sacubitril/valsartan有3个剂型：24/26 mg，49/51 mg和97/103 mg，均需两次/天口服。 先前服用ACE抑制剂或ARB的患者，起始剂量为49/51 mg po bid；先前服用低剂量ACE抑制剂或ARB（如每日≤10 mg依那普利）的患者，或那些未使用过血管紧张素转换酶抑制剂/ARB的患者，或血压较低/处于临界血压的患者，起始剂量为24/26 mg。 必须在开始使用sacubitril/valsartan前36小时停用ACE抑制剂。先前服用ARB的患者可以简单地改用sacubitril/valsartan而不需要洗脱期。

与使用ARNI相关的并发症包括低血压、高钾血症、肾功能不全和血管性水肿。Sacubitril与缬沙坦（一种ARB）联用，因为单独使用sacubitril或与ACE抑制剂联合使用会增加血管性水肿的风险。 出于这个原因，ACE/ARNI联合治疗是绝对禁忌的。

在 HFpEF, 一项 2 期试验表明 ARNI 沙库巴曲/缬沙坦在 12 周时降低了 NTproBNP 水平，在 36 周时降低了左心房容积。在稳定的HFpEF患者人群中进行的PARAGON HF研究显示，死亡率和住院率没有显著降低（6、7）。然而，住院率可能较低——需要进一步研究。

在 HFrEF患者, 除非另有禁忌症（哮喘，二度或三度房室传导阻滞，或以前的显着不耐受），beta受体阻滞剂对治疗至关重要，并且是这些患者ACE抑制剂的重要联合治疗。 HFrEF患者最好在没有肺淤血的证据时使用beta受体阻滞剂。某些beta受体阻滞剂（如卡维地洛、美托洛尔缓释片）可以改善慢性收缩功能不全患者左室的EF值，生存率，和其他重要的心血管疾病的预后，包括那些症状严重者。

在 HFpEF 患者， beta-受体阻滞剂在临床试验中并未显示出明显的益处。然而，来自大型注册中心的数据表明，尽管HFpEF中变时性功能不全（即无法提高心率以应对增加的劳累需求）的发生率相对较高，但使用β受体阻滞剂与 HFpEF的结局改善相关。所有专业 心力衰竭指南 推荐beta受体阻滞剂作为需要控制心室率（即心房颤动控制心室率）的情况的一线治疗。

beta阻滞剂的起始剂量应低（从每日目标剂量的1/4开始），然后在能耐受的情况下用超过8周的时间逐渐增量。 beta受体阻滞剂的急性负性肌力作用可能在使用初期引起心脏抑制和液体潴留。 这时有必要暂时增加利尿剂的剂量，并保证缓慢向上滴定beta受体阻滞剂的靶剂量。耐受性随时间延长可增加，其作用也随着靶剂量的到达而出现。通常的口服靶剂量是卡维地洛25mg，2次/日（≥85kg者应50mg，2次/日）；比索洛尔10mg，1次/日；美托洛尔50~75mg，2次/日（酒石酸盐）或200mg，1次/日（琥珀酸盐缓释片）。 卡维地洛，第三代非选择性beta受体阻滞剂，兼有alpha受体阻滞和抗氧化作用的扩血管药；它是治疗首选和研究最广泛的beta受体阻滞剂，但在许多国家它的价格也更高。 有些beta受体阻滞剂（如布新洛尔、扎莫特罗）没有显示获益，甚至可能有害。

在严重的急性失代偿期间，beta受体阻滞剂不能使用，直到患者心衰病情稳定，几乎没有液体潴留的迹象。 对于已经服用beta受体阻滞剂的HF急性加重的HFrEF患者，除非有绝对必要，否则不应减少剂量或停止服用。 如果暂时增加利尿剂剂量，beta受体阻滞剂通常可以继续用于HF急性加重的患者。

HFrEF 在初期治疗后，心率和心肌的耗O2量减少，心搏量和充盈压未变。随着心率的减慢，舒张功能改善。心室充盈恢复至比较正常的模式（舒张早期增加），表现为较少的限制。6~12个月后一些患者可监测到心肌功能的改善，但可能需要更长时间；射血分数（EF）和心输出量（CO）增加并且左心室充盈压力降低。运动能力提高。

地高辛抑制钠 - 钾泵（Na+-ķ+-ATP酶）。因此，它具有弱的正性肌力作用，减少交感神经活动，阻止房室结（减缓心房纤颤的心室率或延长PR间期的窦性心律），减少血管收缩，并改善肾血流量。 地高辛由肾脏排泄；肾功能正常的患者排泄半衰期为36~40小时。

地高辛没有被证实对延长患者生命有益处，但当与利尿剂和ACEI合用时，对HFrEF控制症状有帮助并可减少住院率。然而，由于大量基于证据的HFrEF治疗的药物选择，地高辛的使用已经显着下降，主要用于优化药物治疗后仍有明显症状的患者。地高辛不应用于HFpEF，仅用于控制伴随心房颤动的心率或严重RV衰竭患者。对左室舒张末容积增加和存在第三心音（S3）的患者，地高辛最为有效。地高辛的突然撤药会增加入院率和症状恶化。

肾功能正常者，根据患者年龄，性别，体重等不同，地高辛0.125~0.25mg/天口服，在一周里达到洋地黄化（5个半衰期）。 首剂地高辛0.5mg IV超过15分钟，在8h、16h时继之以0.25mg IV，或地高辛0.5mg po，继之以8h、16h、24h时0.25mg po，可以实现更快的洋地黄化。 不同国家和不同的医生处方模式有很大的差异。但总的来说，剂量低于过去使用的剂量，最好是有一个0.8~1.2ng/mL的地高辛血药浓度低谷（剂量后8~12小时 [1-1.5 nmol/L]）。此外，与心房颤动的治疗不同，通常没有理由将心衰患者快速数字化管理（即地高辛负荷）。 因此，对于心力衰竭患者，开始只需每天一次地高辛0.125 mg po（肾功能正常），或每周一、三、五各一次地高辛0.125 mg po（肾功能异常）即可。

洋地黄毒性是一个值得关注的问题，尤其是在肾功能不全的患者中，也许在女性中也是如此。与老年人，瘦弱者和合并使用胺碘酮的患者一样，这些患者应给予较小剂量口服。 地高辛的治疗窗口狭窄。最重要的副作用是危及生命的心律失常（如室颤，室速、室性心动过速、完全性房室传导阻滞）。双向性室性心动过速，房颤时的非阵发性交界性心动过速，高钾血症是洋地黄中毒时的重要体征。恶心，呕吐，厌食，腹泻，神志模糊，弱视，或罕见的眼球干燥症都可能发生。如果有低钾或低镁血症（常由于使用了利尿剂所致）存在，即使小剂量或血清浓度不高也可能有洋地黄中毒。 对服用利尿剂和地高辛的患者应监测电解质水平，以尽可能预防异常情况；保钾利尿剂可能有所帮助。

地高辛中毒时，应立即停药；纠正电解质异常（若有严重异常和急性中毒，应静脉用药）。严重中毒的患者要送入监护室，如果存在心律失常，或过量服药并伴有血钾>5mEq/L (> 5 mmol/L)，可使用地高辛免疫Fab（羊抗地高辛抗体片断）。 这种药物对由于摄入过多的含洋地黄糖苷的植物引起的中毒也是有效的。剂量可根据血清的地高辛水平或摄入的总量来决定。室性心律失常可用利多卡因或苯妥英钠来治疗。房室传导阻滞引起的缓慢心率可植入临时起搏器。异丙肾上腺素是禁忌的，因有引起室性心律失常的危险。

利尿剂可用于所有存在容量超负荷的心衰患者（无论其EF值），以最小剂量维持干体重。

袢利尿剂 应该最初用于控制容量负荷过重，但应尽可能减少其剂量以便加用醛固酮拮抗剂。

常用的袢利尿剂包括呋塞米、布美他尼和托拉塞米。 这些药物的起始剂量取决于患者以前是否服用过袢利尿剂。常用起始剂量为：呋塞米20～40mg，1～2次/天，布美他尼0.5～1.0mg，1口/天，托拉塞米10～20mg，1次/天。如果需要，可根据反应和肾功能，将袢利尿剂滴定至剂量为呋塞米120 mg口服，每天2次，布美他尼2 mg口服，每天2次和托拉塞米40 mg口服，每天2次。 布美他尼和托拉塞米比呋塞米具有更好的生物利用度。 如果患者换用不同的袢利尿剂，应该将它们换算成等效剂量。 40mg速尿相当于1mg布美他尼，两者与20mg托拉塞米剂效相当。

在顽固性病例中，静脉袢利尿剂或美托拉宗2.5~10mg口服可增加利尿效果。严重水肿的部分患者可静脉推注呋塞米（5~10mg/h）或其他袢利尿剂可能有帮助。开始静脉输注前和输注速率每次增加前应给予袢利尿剂推注负荷剂量。

袢利尿剂尤其是和美托拉宗合用时能引起血容量减少，伴有低血压，低钠血症，低镁血症和严重的低钾血症。利尿剂剂量需要逐渐减量，目标是以最小剂量维持稳定体重并控制症状。当心衰改善时，如果其他药物提高了心功能缓解了心衰症状则利尿剂可停用。利尿剂使用剂量过大超过其所需时可以减低心输出量，损害肾功能，引起低钾，增加死亡率。要监测血清电解质和肾功能，最初应每天检查（当静脉用利尿剂时），以后则按需要随访，尤其是药物剂量增加时。

醛固酮拮抗剂安体舒通或依普利酮可以同时应用以对抗较大剂量袢利尿剂造成的钾的丢失。但也可能会导致高钾血症，尤其是同时在应用ACEI或血管紧张素II受体拮抗剂，所以仍然要监测血电解质。这些药物可能对慢性右心衰有特别的益处，在这种情况下，肝淤血致醛固酮代谢减少，从而引起醛固酮水平升高。为了降低高钾血症的风险，醛固酮拮抗剂一般只适用于钾水平<5.0 mEq/L (< 5 mmol/L)，血肌酐<2.5 mg/dL (< 221 micromol/L)，GFR > 30 mL/min/1.73 m²的患者。此外，应该指出的是，依普利农的当量剂量是螺内酯的两倍（即，螺内酯25mg =依普利酮50mg）。

噻嗪类利尿剂 通常不单独使用除非患者伴有高血压，但有时会加用以增加利尿作用较少袢利尿剂剂量。 氢氯噻嗪、美托拉宗和氯噻酮可以以这种方式使用。

依从性较好的患者应该被教会当体重或周围水肿增加时需要增加利尿剂的剂量。如果体重持续增加，他们应该立即寻求医疗救助。

血管加压素 （抗利尿激素）受体拮抗剂在严重的难治性低钠血症心衰患者可能有效，但不作为常规使用。

有一个向内的钠/钾电流通过位于右心房后部的窦房结（心脏起搏器）细胞中的某个门控通道（有趣的或“f”通道）。该电流有时被称为向内有趣的电流（I_f）。抑制这种电流会延长起搏器细胞达到临界自发去极化所需的时间，从而降低心率。

伊伐布雷定是I_f通道阻滞剂，作用于窦房结可减慢心率。由于受体仅存在于心脏起搏器细胞中，因此这些药物没有其他心脏作用（即它们不直接影响收缩力），并且对治疗非窦性心律的患者无效。目前，尽管有指导方针指导的药物治疗（应包括β受体阻滞剂），但仍建议将伊伐布雷定用于有症状的HF、窦性心律正常、心率>70次/分钟的HFrEF患者。通常情况下，可能从伊伐布雷定中获益的患者是HFrEF患者，他们的NYHA (New York Heart Association) II级或III级症状 (见表 NYHA心力衰竭分级)和心率> 70次/分钟，beta受体阻滞剂剂量已达到靶剂量或不能耐受beta受体阻滞剂剂量进一步增加 (8)。

伊伐布雷定的初始剂量为每天两次口服 2.5 至 5 毫克，每隔 2 周滴定至心率 50 至 60 次/分钟；最大剂量为 7.5 毫克，每天两次。

伊伐布雷定是目前该类别中唯一的药物。

SGLT2抑制剂用于治疗糖尿病以阻断葡萄糖重吸收，从而引起糖尿和降低血浆葡萄糖。它们也可能对心肌和脉管系统产生影响。这些药物先前已被证明可以预防 2 型糖尿病患者发生心力衰竭。该类药物中的一员达格列净显示出在钠尿肽水平升高的患者中加入标准治疗后，可改善 HFrEF 患者的症状和生活质量，并降低住院率和死亡率；糖尿病患者和非糖尿病患者的获益相似（9）。在最近的一项临床试验中，在常规治疗中添加SGLT2抑制剂恩帕列嗪可减少HFpEF患者的住院和死亡，无论是否患有糖尿病(10)。

达格列净和恩格列净可以每天口服10mg，每天一次。通过治疗，估计肾小球滤过率 (eGFR) 会轻微（10% 至 15%）降低，但不会出现进展、糖尿和体重轻微降低。风险包括生殖器真菌感染，在糖尿病患者中，发生低血糖和糖尿病酮症酸中毒的风险非常小。这些药物通常不适用于 I 型糖尿病、低血压、低 eGFR（< 30 mL/min/1.73 m²)，或肾功能迅速恶化。

其他 SGLT2 抑制剂（例如，canagliflozin、ertugliflozin）尚未直接在 HF 中进行研究，但对糖尿病研究的二次分析表明它们也可能有益。

肼苯哒嗪和硝酸异山梨酯 可以帮助对ACE抑制剂和ARBs确实不能耐受的患者（通常由于显著的肾功能损害），但这些药物联合应用的长期疗效是有限的。然而，在非洲血统的患者中，这种组合（当添加到标准治疗中时）已被证明可以降低死亡率和住院率，并提高生活质量。对于血管扩张剂来说，这些药物改善血流动力学状况，减少瓣膜的反流，增加运动耐量，不引起明显的肾功能损害。

肼苯哒嗪起始剂量为25mg po qid，每3~5天增加一次，至目标总剂量300mg/d，尽管许多患者由于低血压不能耐受 > 200mg/d的用量。硝酸异山梨酯从20mg，3次/日口服开始（有12小时的无硝酸酯间期），逐渐增加到40~50mg，3次/日的目标。 较低的剂量（常用于临床实践）是否能带来长期获益尚不清楚。 一般来说，血管扩张剂已被ACE抑制剂替代，因其使用更容易、耐受性更好、并且已被证实效果更好。

当加入ACE/ARB治疗时，肼苯哒嗪-硝酸盐治疗可能有益于一小部分患有HFrEF的非洲患者。在这种情况下，起始剂量为肼苯哒嗪 37.5 mg 和硝酸异山梨酯 20 mg，每天 3 次口服，最大剂量为 75 mg 和 40 mg，每天 3 次。这些剂量也可作为固定剂量组合使用。添加或替代的决定 肼屈嗪- 对非洲血统心衰患者的 ACE/ARB 进行硝酸盐治疗是患者特异性的，通常由药物耐受性和症状负担决定。一般来说，如果可以耐受，应在该人群中使用 RAAS 抑制剂治疗（ACE、ARB 或 ARNI）。

单用硝酸酯也可以减轻HFrEH患者的心衰症状，患者要被教会在急性症状发作时如何应用硝酸甘油喷雾缓解呼吸困难和应用硝酸甘油贴片治疗夜间呼吸困难。 对HFrEF患者来说，硝酸盐安全、有效且耐受性好，特别是有HF和心绞痛的患者。 不良反应包括低血压和头痛。单硝酸异山梨酯已经试用于HFpEF（11）患者，结果表明，它与不良反应（如头痛）增加、体力活动减少有关。 因此，在HFpEF中应避免常规使用长效硝酸盐。

其他的血管扩张剂如钙通道阻滞剂不被用来治疗左室收缩功能障碍。 短效的二氢吡啶类（如硝苯地平）和非二氢吡啶类（如地尔硫䓬，维拉帕米）是有害的。然而，氨氯地平和非洛地平耐受性较好，对心衰伴有心绞痛或高血压的患者可能有用。两者都可能引起周围性水肿；罕见的，氨氯地平可引起肺水肿。服用非洛地平时，不能服用西柚子汁，因为它能抑制细胞色素P450的代谢而使非洛地平药物浓度升高而产生副作用。在HFpEF患者，在必要时钙通道阻滞剂可以用来控制高血压或缺血以及控制房颤心室率。 维拉帕米常用于肥厚型心肌病。

不同的正性肌力药被用于心衰治疗的评估，但除地高辛外，均增加死亡的风险。这些药物可归纳为肾上腺素能激动剂（ 去甲肾上腺素 , 肾上腺素 , 多巴酚丁胺，多巴胺），和非肾上腺素能激动剂（依诺昔酮，米力农，左西孟旦[钙增敏剂]）。 之前曾尝试在门诊定期静脉输注正性肌力药（如多巴酚丁胺），但发现会增加死亡率，因此不推荐使用。 然而，门诊持续输注多巴酚丁胺或米力农等正性肌力药物可用于严重HFrEF患者的姑息治疗。

Vericiguat 是一种口服可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，可增强环鸟苷酸 (GMP) 途径并使可溶性鸟苷酸环化酶对内源性一氧化氮敏感，从而导致肺血管舒张。最近一项针对有症状的慢性HFrEF患者进行的一项临床试验表明，随机接受维利西呱的患者的心血管死亡率或 HF住院率降低（12）。因此，Vericiguat 可能是改善 HF 症状恶化的 HFrEF 患者预后的一种选择。

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