治疗糖尿病的药物

大部分的胰岛素制剂都是重组人型，大多数基本消除了从动物源提取药物时产生的常见过敏反应。许多胰岛素类似物也可用。这些类似物是通过修饰人胰岛素分子以改变吸收速率、持续时间和作用时间而产生的。

胰岛素 一般按其起效快慢和作用长短分类（见表人胰岛素制剂的起始、峰值和作用时间）。 但是，这些参数在同一患者自身和不同患者之间可因多种因素（如注射的部位和技术、皮下脂肪含量、注射部位的血流量）而变化。

速效胰岛素，包括lispro和aspart，注射后可很快吸收，因为胰岛素分子中一对氨基酸的顺序被相互颠倒而使它们不能形成二聚体和多聚体。 通常在注射后15分钟内血糖开始下降，但作用时间较短（<4小时）。速效胰岛素 最好在餐时使用，以控制餐后的血糖高峰。吸入式常规胰岛素是一种随餐服用的速效胰岛素。与皮下注射速效胰岛素相比，其起效稍快，但给药不灵活，需要定期进行肺部检查。

正规胰岛素 的起效时间较lispro和aspart稍慢（30～60分钟），但作用时间较长（6～8小时）。这也是被批准用于静脉注射的唯一胰岛素 剂型。

中效胰岛素 包括 异构胰岛素 (中性 鱼精蛋白 哈格多恩，或NPH)和U-500常规。注射后约2小时低精蛋白胰岛素开始起作用；注射后4至12小时为峰值作用，持续时间为18至26小时。 高浓度普通胰岛素U-500具有相似的效应峰值和作用时间（峰值4~8小时；持续时间13~24小时），每天可给药2~3次。

与NPH不同，长效胰岛素，如甘精胰岛素、地特胰岛素和U-300甘精胰岛素，不像 低精蛋白胰岛素，没有明显的作用峰值，并在24小时内提供稳定的基础效应。 degludec胰岛素（另一种长效胰岛素）作用时间更长，超过40小时。 每天给药，虽然需要3天才能达到稳定状态，但给药时间没有那么严格。

胰岛素异脲和常规胰岛素以及胰岛素赖脯胰岛素和赖脯鱼精蛋白（一种赖脯胰岛素改饰为类似胰岛素异脲）的组合在预混制剂中可上市（参见表人胰岛素制剂的起效、峰值和作用持续时间）。其他预混制剂包括门冬鱼精蛋白（一种经过修饰为类似胰岛素异丙烷的门冬草形式）与胰岛素门冬醇和门冬醇的制剂以及预混的消融和门冬醇的制剂。

不同类型的胰岛素可被吸入同一个注射器中注射，但除非是制造商，否则不应将它们预混在瓶子中。有时，混合 胰岛素 可能会影响 胰岛素 吸收率，造成效果的可变性，降低血糖控制的可预测性，尤其是使用前预混 > 1小时。 甘精胰岛素 不应与其他任何 胰岛素.混合。

目前市场上还有很多预先装满 胰岛素的笔型注射装置，这是对使用瓶装胰岛素和注射器的传统方法的一种改进。胰岛素笔在出门时使用更方便，对视力欠佳和动手能力差的患者也更合适。有弹簧的自动注射装置（与注射器同用）对害怕打针的患者是一有用工具，还备有适用于视力欠佳者的注射器放大镜。“智能”或“连接”胰岛素笔与智能手机应用程序通信，以跟踪施用的胰岛素并提出剂量建议。

赖脯胰岛素或门冬胰岛素也可以使用胰岛素泵（1）连续给药。在人与 胰岛素 电阻，有时使用更高浓度的 U500。胰岛素皮下持续输注泵可以免除每天多次注射，极大地方便了就餐时间的安排，并大大降低了血糖波动。不足之处包括价格高，机械故障可致胰岛素输入中断，以及携带不便。经常细致的自我血糖监测和对胰岛素泵运行的密切观察是安全有效地使用胰岛素泵的必要条件。

传感器增强泵疗法是使用 连续血糖监测 （CGM）与 胰岛素 泵。有几种系统可用，其中葡萄糖传感器数据被传送到 胰岛素 泵和算法调整 胰岛素 通过泵输送。具有“低血糖暂停”算法的系统可以停止 胰岛素 当传感器检测到葡萄糖低或预计会变低时进行输送。

混合闭环 胰岛素 输送系统，或自动化 胰岛素 输送（AID）系统是更复杂的系统，其中算法计算和调整基础 胰岛素 基于 CGM 传感器输入的剂量，然后由连接的设备传送 胰岛素 泵 （2）。

可用的系统仍然需要用户输入进餐剂量。有几种“全闭环”系统正在研究中，其中泵自动计算基础剂量和推注量 胰岛素 剂量几乎不需要用户输入。最近开发了一种新的闭环系统，该系统使用膳食通知，而不是碳水化合物计算。

最常见的并发症

• 低血糖

不常见的并发症有

• 低钾血症

• 局部过敏反应

• 全身过敏反应

• 局部脂肪萎缩或增生

• 循环抗胰岛素 抗体

低血糖是 胰岛素治疗中最常见的并发症，当患者试图严格控制血糖以使血糖水平接近正常时更易发生，或当血糖没有得到适当监测时发生。轻度或中度低血糖的症状有头痛，出汗，心悸，头晕，视物模糊，焦虑不安和意识错乱。更严重的低血糖症状还有癫痫发作和意识丧失。 老年糖尿病患者发生低血糖时还可出现失语症或偏瘫等卒中样症状，并更易诱发中风、心梗及猝死。

应教导患者识别低血糖症状。 病程长的1型糖尿病患者可出现难以察觉的低血糖发作，因为他们不再出现自主神经症状（无症状性低血糖）。

在接受过治疗的患者中 胰岛素 或降糖药物（例如磺脲类药物），血糖水平 < 70 毫克/分升 (< 3.9 mmol/L) 被认为是低血糖症，应进行治疗以避免血糖水平进一步降低和低血糖症的后果。低血糖的症状通常对糖的摄入反应迅速。

治疗低血糖 与一种形式的糖（口服葡萄糖或蔗糖或 IV 葡萄糖）和/或胰高血糖素或达西高血糖素的施用。有低血糖风险的患者应在家中和其他地方服用胰高血糖素或达西柳金，家庭成员和可信的其他人应接受低血糖紧急情况的管理指导。

高血糖可能是由于睡前胰岛素剂量过高导致的，这可使血糖降低并诱发负调节反应，出现晨间高血糖（Somogyi现象）。但是，发生无明显诱因的晨间高血糖更常见的原因是生长激素在清晨分泌增加（黎明现象）。在这种情况下，应增加夜间胰岛素 的用量，换用长效制剂或是推迟注射时间。

胰岛素可以激活细胞膜上Na-K泵，使钾进入细胞内而引起低血钾，但是这种情况不常发生。低血钾症更常发生在急性护理环境中，当体内钾储存可能耗尽并使用静脉注射胰岛素时。

局部过敏反应 在 胰岛素 注射部位是罕见的，特别是使用人源化胰岛素, 但由于瓶塞中含有天然胶乳，在乳胶过敏的患者身上仍可能发生局部过敏。 它们可立即引起疼痛或烧灼感，继而出现红斑、瘙痒和硬结 - 后者有时会持续数日。虽然抗组胺类药物可以缓解症状，但是大多数反应在继续应用胰岛素几周后可自动消失，无需特殊处理。

使用人胰岛素极少出现全身性过敏反应，但在停用一段时间后 胰岛素再次使用时有可能发生。 症状多发生于注射后30分钟到2小时，有荨麻疹、血管性水肿、瘙痒、支气管痉挛及过敏症。一般采用抗组胺药物治疗即可，如有需要可加用肾上腺素和糖皮质激素。如在发生全身性过敏后仍需用 胰岛素治疗，应该用纯化的 胰岛素制剂贴膜做皮试，并进行脱敏治疗。

局部脂肪肥大， 或脂肪肥大，是由脂肪生成作用引起的常见反应 胰岛素。 脂肪肥大可导致 胰岛素 吸收，可以通过旋转注射部位来避免。

脂肪萎缩， 皮下脂肪组织的损失被认为是由于对某种成分的免疫反应造成的 胰岛素 准备。由于使用人胰岛素，它变得非常罕见，可以用皮质类固醇治疗。

循环抗-胰岛素抗体是服用动物胰岛素患者胰岛素耐药的非常罕见的原因有时在服用人胰岛素和类似物胰岛素的患者中。由循环抗胰岛素抗体引起的胰岛素抵抗，有时可通过改变 胰岛素制剂(如从动物胰岛素改为人胰岛素)和使用皮质类固醇或免疫抑制剂来治疗，必要时可进行血浆置换。

1型糖尿病的治疗方案可从每天2次注射混合胰岛素（如不同剂量的速效和中效胰岛素），到更符合生理过程的一天多次注射（如单次固定剂量的长效胰岛素提供基础需求，餐时不同剂量的速效胰岛素满足餐后需要）或使用胰岛素泵。

强化治疗，定义为血糖监测≥4次，每天≥3次注射或连续输注胰岛素，在预防糖尿病视网膜病变、肾病和神经病变方面比常规治疗（每天1至2次胰岛素注射，有或没有监测）更有效。 然而，强化治疗可能导致更频繁的低血糖发作和体重增加，且通常只对那些有能力且愿意积极进行自我护理的患者更有效果。

一般来说，大多数1型糖尿病患者的起始总剂量为0.2~0.8u 胰岛素/kg/天。 肥胖患者可能需要更大的剂量。 生理替代是指将每日40％至60％ 的胰岛素剂量作为中等或长效制剂以满足基础需求，剩余部分作为快速或短效制剂用于控制餐后血糖升高。 当快速或短效 胰岛素 的剂量根据餐前血糖水平和预期膳食内容进行调整时，这种方法是最有效的。

一个校正因子，也被称为胰岛素敏感系数，是1个单位胰岛素 量，可在2至4小时内降低患者的血糖水平；当使用速效胰岛素进行矫正（1800/每日胰岛素 总剂量）时通常使用“1800法则”计算该因子。普通胰岛素可使用“1500法则”。校正剂量（当前血糖水平 - 目标血糖水平/校正因子）是将血糖水平降低到目标范围的i胰岛素剂量。该校正剂量可以添加到膳食胰岛素剂量中，根据膳食中碳水化合物的量来计算，采用碳水化合物-胰岛素比例配给（CIR）。 CIR通常使用“500法则”（500/每日总剂量）进行计算。

为了说明午餐剂量的计算，假设如下：

• 餐前指尖血糖：240mg/dL(13.3 mmol/L)

• 每日总胰岛素剂量：30u基础胰岛素+ 每餐10u餐前胰岛素=总共每日60u

• 校正因子（胰岛素敏感系数）：1800/60 = 30 mg/dL/unit (1.7 mEq/L/unit, or 1.7 mmol/L)

• 估计即将进餐的碳水化合物含量：50克

• 碳水化合物：胰岛素 比率（CIR）：500/60 = 8：1

• 目标血糖值：120 mg/dL (6.7 mmol/L)

膳食 胰岛素 剂量= 50克碳水化合物除以8g/u胰岛素= 6u

校正剂量=（240～120 mg/dL）/30校正因子= 4u ([13.3～6.7 mmol/L]/1.7 = 4)

这餐前的总剂量=餐时剂量+校正剂量=6+4=10单位速效胰岛素

这种生理性替代疗法允许患者在生活方式上有较大自由，因为患者可以不吃或可改变进餐时间并能维持正常血糖水平。这些方案均适用于治疗初期；以后则根据患者的生理反应及患者本人和医生的意见进行选择。碳水化合物-胰岛素 比率（CIR）和敏感系数需要根据患者对胰岛素剂量的反应进行微调和改变。 这一调整需要与糖尿病专家密切合作。

2型糖尿病的治疗方案也有多种。在许多患者中，通过生活方式的改变和非胰岛素降糖药可以充分控制血糖水平，但如果患者怀疑有胰岛素缺乏或血糖水平很高，血糖仍由≥3种药物控制不充分时，应添加胰岛素。 虽然不常见，但成人发病的1型糖尿病可能是病因。在大多数情况下，对于怀孕的女性来说， 胰岛素 应该取代非胰岛素 降糖药。

联合用药的最有效方案是 胰岛素与双胍类和 胰岛素增敏剂联用。 1型糖尿病患者的治疗方案各不相同，每日单次注射长效或中效胰岛素（通常在就寝时间）或采取多次注射方案。 通常，最简单有效的方案是首选。 由于胰岛素抵抗，一些2型糖尿病患者需要非常大的剂量（> 2u/kg/d）。 常见的并发症为体重增加，这主要是由于尿糖减少及代谢效率提高。

1. 1.Kravarusic J, Aleppo G: Diabetes Technology Use in Adults with Type 1 and Type 2 Diabetes.Endocrinol Metab Clin North Am 49(1):37–55, 2020. doi: 10.1016/j.ecl.2019.10.006

2. 2.Renard E.Automated insulin delivery systems: from early research to routine care of type 1 diabetes. Acta Diabetol 2023;60(2):151-161.doi:10.1007/s00592-022-01929-5

3. 3.Grunberger G, Sherr J, Allende M, et al.American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline: The Use of Advanced Technology in the Management of Persons With Diabetes Mellitus. Endocr Pract 2021;27(6):505-537.doi:10.1016/j.eprac.2021.04.008

磺脲类化合物(如格列本脲、格列吡嗪、格列美脲）是胰岛素促分泌因子。 他们通过刺激胰腺beta细胞分泌胰岛素降低血浆葡萄糖，并通过降低葡萄糖的毒性继而提高外周组织器官和肝脏对胰岛素的敏感性。 第一代磺酰脲类药物（乙酰己胺、氯丙酰胺、托拉扎胺、甲苯磺丁脲）更可能引起不良反应，并且很少使用。 所有磺脲类降糖药均可促进高胰岛素血症，使体重增加2~5公斤，随着时间的推移，可能会增加胰岛素抵抗，限制其效能。 所有这些药物也都可能导致低血糖。这些药物还可引起低血糖，其危险因素有年龄>65岁，使用长效药物（特别是氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪），进餐不定时和运动，以及肾或肝脏的功能不全。

长效药物引起的低血糖可在治疗结束后持续几天，有时可导致永久性神经功能障碍，并可致命。 由于这些原因，一些医生建议低血糖患者住院治疗，尤其是老年人。氯磺丙脲还可引起不适当抗利尿激素分泌综合征。大多数单独服用磺脲类药物的患者，最终需加用其他药物才能使血糖恢复正常，提示huang'niao类药物可导致胰岛beta细胞功能衰竭。然而， 胰岛素分泌的逐渐减少和 胰岛素抵抗更可能是由糖尿病本身引起，而非药物所致。

短效 胰岛素 促泌剂（瑞格列奈，那格列奈）以与磺脲类药物类似的方式刺激胰岛素分泌。 但它们的起效速度更快，并较其他时间能更多地刺激餐时胰岛素的分泌。因此，这类药物在降低餐后血糖方面特别有效，且发生低血糖的危险较小。短效胰岛素促泌剂可致体重增加，但与磺脲类药物相比，作用明显较轻。 对其他口服药物（如磺脲类、二甲双胍）没有反应的患者不太可能对这些药物有反应。

双胍类药物（二甲双胍）通过减少肝糖的生成（糖原异生和糖原分解）来降低血糖。这类药物也被认为是外周 胰岛素增敏剂，但是它们促进外周葡萄糖摄取的作用可能只是肝糖生成减少后血糖下降的结果。双胍类药物还可以降低血脂水平，也可以减少胃肠道营养吸收，增加β细胞对循环葡萄糖的敏感性。二甲双胍是美国唯一市售的双胍类药物。它在降低血糖方面至少与磺酰脲类药物一样有效，很少引起低血糖，并且可以安全地与其他药物一起使用 胰岛素。另外，二甲双胍不会增加体重，甚至可因抑制食欲而使体重减轻。 但是，该药常导致胃肠道副作用（如消化不良、腹泻），大多数患者的这些不良反应会随用药时间的延长而消退。不太常见的是，二甲双胍引起维生素 B12吸收不良，但有临床意义的贫血是更罕见的。

二甲双胍很少会导致有生命危险的乳酸性酸中毒，但是该药应禁用于有发生酸血症危险的患者（包括肾功能严重不全，缺氧或严重的呼吸系统疾病，酒精中毒，其他形式的代谢性酸中毒或脱水）。手术期间，使用静脉对比剂，及任何严重疾病时该药应停用。很多接受二甲双胍单药治疗的患者最终需加用其他药物。

噻唑烷二酮类药物（TZDs--吡格列酮、罗格列酮）可以降低外周的胰岛素抵抗（胰岛素增敏剂） 。 这类药物与主要存在于脂肪细胞中的核受体（过氧化物酶体增殖物活化受体γ[PPARgamma]）结合，参与调控基因转录从而调节葡萄糖和脂质的代谢。TZDs还可增加高密度脂蛋白（HDL），降低甘油三酯，并具有抗炎、抗动脉粥样硬化的作用。在降低HbA1C方面TZDs与磺脲类药物及二甲双胍疗效相同。TZD 可能有益于治疗 代谢相关脂肪肝病 （MASLD；以前称为非酒精性脂肪肝 [NAFLD]）。

有一种TZD（曲格列酮）可引起急性肝衰竭，但现有可及的药物尚未证实有肝毒性。 尽管如此，仍建议定期监测肝功能。TZDs可导致周围组织水肿，尤其是使用 胰岛素者，在易感患者中还可加重心衰。体重增加较常见，主要是由于脂肪组织体积增大，有些患者可达10kg以上。罗格列酮可能增加心衰、心绞痛、心肌梗死、卒中及骨折的风险。罗格列酮能增加膀胱癌（尽管数据存在争议）、心力衰竭及骨折的风险。

alpha-糖苷酶抑制剂（阿卡波糖、米格列chun）能够竞争性地抑制肠道内的碳水化合物水解酶，使食物中碳水化合物的消化和吸收变慢，从而降低餐后血糖。alpha-葡萄糖苷酶抑制剂在降糖方面的疗效不如其他类型的口服药，且患者常因药物所致的消化不良、胃肠胀气及腹泻等症状而停药。但这些药物在其他方面是安全的，可以与所有其他口服降血糖药物联合使用。 胰岛素。

二肽基肽酶-4抑制剂（如阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、西他列汀）通过抑制参与GLP-1分解的二肽基肽酶-4（DPP-4）以延长内源性胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的作用时间。GLP-1 是一种在小肠中产生的肽，可刺激胰岛素分泌并抑制 胰高血糖素 分泌;延长其作用从而可降低血浆葡萄糖。 DPP-4抑制剂使胰腺炎患病风险略有增加，但它们仍被认为是安全且耐受性良好的药物。DPP-4抑制剂会使HbA1C适度降低。

钠-葡萄糖共转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂(bexaglilozin, canaglilozin, dapaglilozin, empaglilozin, ertugilozin)抑制肾近端小管的SGLT2，阻断葡萄糖的再吸收，从而引起糖尿，降低血糖。SGLT1抑制剂亦可轻度减重、降血压SGLT-2抑制剂可降低心血管疾病风险增加患者的死亡率、主要不良心血管事件和心力衰竭住院率。此外，SGLT-2 抑制剂可以预防糖尿病患者的慢性肾病进展并降低肾小球滤过率或蛋白尿。

最常见的副作用是泌尿生殖道感染，尤其是真菌感染。 直立体位性症状也可能发生。SGLT-2抑制剂可导致1型或2型糖尿病患者的糖尿病酮症酸中毒（DKA），较之其他病因的DKA，酮症酸中毒可能在较低的血糖水平下发生。由SGLT-2抑制剂引起的血糖正常性DKA的诊断往往因血糖降低而延迟。一项大型研究显示使用卡格列净将增加下肢截肢率(1)。

溴隐亭是多巴胺激动剂，降低HbA1C约0.5％，机理未明。 虽然被批准用于2型糖尿病，但由于潜在的不良反应很少使用。

1. 1.Neal B, Perkovic V, Mahaffey KW, et al.Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Events in Type 2 Diabetes. N Engl J Med 2017;377(7):644-657.doi:10.1056/NEJMoa1611925

GLP-1 受体激动剂模拟 GLP-1 的作用，GLP-1 是一种在小肠中产生的肽，可增强葡萄糖依赖性 胰岛素 分泌和减缓胃排空。 GLP-1激动剂还可以降低食欲，减轻体重，促进胰岛beta细胞增殖。例子包括艾塞那肽（一种肠促胰岛素激素）、利西拉肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、阿必鲁肽和索马鲁肽。 处方可采用一天两次、一天一次和每周一次的给药频率。所有 GLP-1 激动剂均作为皮下注射剂给药，索马鲁肽也可口服。

GLP-1激动剂最常见的副作用是胃肠道症状，尤其是恶心和呕吐。 GLP-1激动剂也会导致胰腺炎风险略微增加。 有甲状腺髓样癌个人史或家族史的患者禁用，因为受试啮齿类动物罹患这种癌症的风险增加。

Tirzepatide 是一种 GIP/GLP1 受体激动剂，可用于治疗 2 型糖尿病。它是一种作为GIP和GLP1受体的受体激动剂的肽。GIP和GLP-1是小肠中产生的肠促胰岛素。替西帕肽增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，减少胰高血糖素分泌，减缓胃排空。它还会降低食欲并导致体重减轻。

胰淀素 类似物胰淀素（amylin）是一种由胰岛beta细胞分泌的多肽类激素。 普兰林肽抑制餐后胰高血糖素分泌，减慢胃排空，增加饱腹感。 它通过注射给药，并与餐时胰岛素联合使用。 1型糖尿病的餐前皮下注射剂量为30~60mcg，2型糖尿病为120mcg。

1. 1.Herold KC, Bundy BN, Long SA, et al.An Anti-CD3 Antibody, Teplizumab, in Relatives at Risk for Type 1 Diabetes [published correction appears in N Engl J Med 2020 Feb 6;382(6):586]. N Engl J Med 2019;381(7):603-613.doi:10.1056/NEJMoa1902226

2. 2.Sims EK, Bundy BN, Stier K, et al.Teplizumab improves and stabilizes beta cell function in antibody-positive high-risk individuals. Sci Transl Med 2021;13(583):eabc8980.doi:10.1126/scitranslmed.abc8980

1. 1.Fox CS, Golden SH, Anderson C, et al: AHA/ ADA Scientific Statement: Update on prevention of cardiovascular disease in adults with type 2 diabetes mellitus in light of recent evidence.Circulation 132: 691–718, 2015.

2. 2.Garber AJ, Handelsman Y, Grunberger G, et al: Consensus statement by the American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology on the comprehensive type 2 diabetes management algorithm--2020 executive summary.Endocrine Practice 26:107–139, 2020.

3. 3.Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, et al: 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: Executive Summary: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines.J Am Coll Cardiol 73(24):3168–3209, 2019.doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.002

4. 4.American Diabetes Association: Standards of Medical Care in DiabetesDiabetes Care 46 (Supplement 1): 1-291, 2023.