DNA 变异和突变

DNA的变异可以是自发的或是由于细胞受损（例如射线，诱变剂，病毒），一些变异可通过细胞自身的修复机制来纠正。另一部分未被修复的变异可传递至后续复制的细胞，这种情况产生的变异称为突变。然而仅在性细胞受累时可将这种突变传递给子代。突变对于某个个体或家庭可以是独一的。大部分突变是少见的。

多态性 从突变开始。 它们是通过足够的繁育或其他机制在人群中普遍存在的DNA变异（流行率 ≥ 1％）。大多数的多态性是稳定的，没有显著表型改变。 一个常见的例子是人类血型（A、B、AB和O）。

突变（包括多态性）包含DNA的随机改变。很多对细胞功能的影响较小。有些突变可改变细胞的功能，通常是有害的，有些对细胞是致死的。对细胞功能产生有害改变的例子如突变产生或激活致癌基因或改变了抑癌基因从而导致肿瘤（参见分子异常）。极少数情况下，细胞功能的改变可产生生存优势，这些突变很有可能被继续传递，导致镰状细胞贫血的突变可抵抗疟疾感染，在疟疾流行且经常致死的地区这一防御作用就是一种生存优势，然而，通过引起镰状细胞病的症状和并发症，突变通常在纯合状态下也会产生有害影响。

何时及在何种类型的细胞中产生突变可解释某些异常的遗传模式。常染色体显性遗传病患者的双亲，通常一方或双方都是患者。然而某些常染色体显性遗传的疾病可为新发（患者的双亲可以是正常的表型）。举例来说，大约80％的 软骨发育不全性侏儒症患者没有侏儒家族史，为新发（de novo）突变。大多数人发病机制是在胚胎早期自发的突变。因此其他的子代没有发生这种疾病增加的风险。 然而其中一些人发病是由于他们双亲的生殖细胞中出现突变（如表型正常的双亲带有常染色体显性基因）。如果是这种情况，其他子代遗传这种突变的风险增加。

嵌合发生在

• 嵌合是指体内有从同一个合子衍生出来的两个或更多的不同基因型的细胞系。

正常的女性X染色体失活 可引起正常的镶嵌型；大多数女性一部分细胞含有来自母亲的失活X，另一部分细胞含有来自父亲的失活X。镶嵌亦可由突变所致。任何大的多细胞有机体在细胞分裂中可出现突变；据估计，每次细胞分裂，DNA中会出现4～5个改变。由于这些改变可传递至后续生成的细胞，因此大的多细胞有机体可能有一些基因型略有不同的细胞亚克隆。

一些斑片状改变的紊乱被认为由镶嵌型所致。例如在McCune-Albright综合征患者的骨骼中有发育不良斑块，还有内分泌腺异常、色素斑以及偶有心或肝的异常。如果所有细胞均有此类异常会招致夭折。然而镶嵌型的病人可能存活，因为正常组织可以代偿异常组织。偶尔，在 单基因遗传病 中，父母一方症状较轻，实际上是一个镶嵌型；其子代如果获得—个带有突变等位基因的生殖细胞，那么每一细胞中均有异常，其症状将更为严重。

染色体异常对胎儿而言常常是致命的。然而，某些胚胎可能出现染色体镶嵌，从而有部分含有正常染色体的细胞，可使胎儿存活。染色体镶嵌可通过产前的遗传学检测，尤其是绒毛膜活检诊断。

常染色体(非性染色体的染色体)数目往往导致严重的畸形。如染色体数目增加常引起诸如唐氏综合征和其他严重的综合征或可致胎儿死亡。常染色体缺失对于胎儿通常是致命的。染色体异常可在产前诊断。

由于X染色体存在失活现象，拥有异常数量的X染色体通常比拥有异常数量的常染色体危害小得多。 例如，一条X染色体缺失导致的异常往往相对较轻（如 Turner综合征）。同样，具有三条X染色体的女性（X三体综合征）往往身体和智力均表现正常。即使一名女性带有>2条的X染色体，仅有一条带有遗传物质的X染色体能被充分活化（其他X染色体则部分失活）。

单亲二倍体发生于

• 当两条染色体均遗传自一个亲本

这种情况很罕见并被认为涉及三体挽救，即合子开始时为三体（某条染色体具有三条而不是两条），三条染色体中的一条丢失，如果剩余的两条染色体均来自双亲的一方（大约1/3的几率）则导致单亲二倍体。

单亲二倍体可引起表型异常及遗传模式改变。例如相同的染色体为复制品（同源二体），而该染色体又带有常染色体隐性遗传病的—个异常等位基因，那么受累的个体可出现常染色体隐性遗传病，尽管父母中只有一方是携带者。 当二倍体染色体导致关键的印记区域不能适当表达时，单亲二倍体可导致印记疾病。（例如，普拉德 - 威利综合征可能是由于母体15号染色体的单亲二倍体引起）。

染色体易位是指

• 非配对的（非同源）染色体之间的片段交换。

如果染色体交换等同片段的遗传物质，那么这种易位称之为平衡易位。 不平衡的易位导致染色体物质的丢失，通常是2条融合染色体的短臂，仅留下45条染色体。

大多数易位患者表型正常。 然而，易位可能导致或促成白血病（急性粒细胞白血病 [AML]或 慢性粒细胞白血病 [CML]）或者 唐氏综合症。 易位可增加子代罹患染色体异常的风险，尤其是不平衡易位。由于染色体异常对于胚胎或胎儿往往是致命的，带有易位染色体的亲本往往会有不明原因的习惯性流产或不孕。

三联体重复疾病源于

• 核苷酸三联体在一个基因内异常重复的次数（有时多达几百次）

当基因从一代传到下一代，或有时在体内当细胞分裂时，三核苷酸的数目可增加。当三联体增加得足够多时，基因就会停止正常运作或产生异常的蛋白质产物。三联重复序列异常不常见，但可引起严重的神经系统病变（如 强直性营养不良、脆性X综合征），尤其是与中枢神经系统有关的疾病（如Huntington病）。三联重复序列可通过DNA分析技术进行检测。

早现是指病症在逐代传递过程中发病年龄越来越早，病情越来越重。它可出现在父母一方是镶嵌体，孩子的所有细胞都有完全突变时。也可出现在三联体重复序列的数目逐代增加、异常表型的严重程度也随之逐代增加。