多发性硬化（multiple sclerosis，MS）以脑和脊髓内散在的多发斑片状脱髓鞘为特点。 常见症状包括视觉和动眼神经异常、感觉异常、无力、痉挛、泌尿功能障碍以及轻微的认知症状。在典型的多发性硬化患者中，其神经功能缺损为多灶性，有缓解和复发，并逐渐导致残疾诊断需要时间上≥2次符合MS特征的临床发作和空间（在中枢神经系统位置）≥2处位于MS特征性部位病灶的临床或MRI证据。治疗包括：①在急性期使用糖皮质激素；②使用免疫调节剂预防复发；③对症支持治疗。
(参见脱髓鞘疾病概述。)
普遍认为多发性硬化（简称MS）的发生机制与免疫相关。 有种假说认为它是由一种潜伏的病毒（可能是人类疱疹病毒，如EB病毒）感染引起，当这种病毒被激活时能够引发自身免疫反应。
在某些特定的家族以及某些人类白细胞抗原（简称HLA）亚型（HLA-DR2）的人群中，本病的发病率较高，提示本病存在遗传易感性。
15岁前居住在温带地区的人群患病率（1/2000）比15岁前居住在热带地区的人群患病率（1/10,000）高。一种解释是维生素D含量较低与MS风险增加有关，维生素D含量与阳光照射程度相关，在温带气候地区，阳光照射程度较低。吸烟似乎也增加患病危险。
发病年龄15~60岁，一般为20~40岁；女性更容易受到影响。
视神经脊髓炎谱系疾病（Devic病），之前被认为是MS的变异型，现在认为是独立的疾病。
系统性硬化症的病理生理
局部发生脱髓鞘（斑块）改变时，常伴少突胶质细胞破坏、血管周围炎症及斑块内或周围构成髓鞘的脂质和蛋白的化学组分的改变。轴突损伤很常见，神经元细胞体也可能死亡或受损。
散布于中枢神经系统的脱髓鞘斑内存在胶质增生，主要发生于白质内，尤其是侧索和后索（特别是在颈髓）、视神经及脑室周围区域。中脑、脑桥和小脑的传导束也常常受累。大脑和脊髓灰质也可受累，但是受累程度较轻。
系统性硬化症的症状和体征
多发性硬化的特点是可出现各种不同的中枢神经系统损害症状，并有反复的缓解和复发。 当 MS 不接受免疫调节药物治疗时，平均每 2 年恶化 1 次，但频率差异很大。
尽管MS的进展与恢复无法预测，但是可以分为以下几种经典类型：
复发缓解型: 复发与缓解交替，缓解期部分或完全恢复，病情稳定。缓解期可持续数月或数年。可自然复发或由感染如流感等诱发。MS 的复发形式包括活动性继发性 MS（定义为临床复发或在脑或脊髓的 MRI 扫描中发现的新病变）。
原发进展型：疾病逐渐进展无缓解期，尽管可有短暂的平台期，期间病情不再进展。与复发缓解型不同，没有明显的复发缓解征象。
继发进展型：开始为复发缓解交替（复发缓解性），后期疾病逐渐进展。
进展复发型：疾病不断进展，进展过程中有明显的急性发作。此类型罕见。
多发性硬化最常见的首发症状有：
单个或多个肢体远端、躯干或者半个颜面的感觉异常
单侧上肢或下肢的无力或者活动笨拙
视力障碍（如，视力部分丧失、球后视神经炎引起的单眼痛、核间性眼肌麻痹形成的复视及暗点等）
MS其他常见的早期表现包括轻微的四肢僵硬、异乎寻常的单肢易疲劳、轻微的步态异常、眩晕、程度较轻的情感障碍；这些症状表明中枢神经系统受累部位散在而轻微。 大多数MS患者有 膀胱控制困难 （例如，频率，紧迫性，排尿犹豫, 失禁, 潴留)。 疲劳是常见的。 温度升高（如，天气炎热、热水浴、发热）可能会暂时性的加重患者的症状和体征。
轻度认知功能症状很常见。可出现情感淡漠、判断力差或注意力不集中。情感障碍包括情绪不稳、欣快常见。抑郁则最为普遍。抑郁可能是反应性的或者部分由MS脑内病灶引起。少数患者会有癫痫发作。
脑神经
典型表现为单侧或双侧不对称的视神经炎以及双侧核间性眼肌麻痹。
中央视觉受累远大于周边视觉。
视神经炎可导致视力丧失（从出现暗点发展到失明）、眼痛等，有时候会出现异常视野、视乳头水肿、部分或完全性的瞳孔传入神经损害。
核间性眼肌麻痹是由连接第Ⅲ对、第Ⅳ对、第Ⅵ对脑神经核团的内侧纵束的病变引起的。表现为水平侧视时，一侧眼球内收受限，另一侧眼球（外展位）出现眼震而辐辏反射存在。在MS中，核间性眼肌麻痹通常为双侧;单侧核间性眼肌麻痹通常由缺血性卒中引起。
平视前方时出现快速、小幅度的眼球震颤（振动性眼震），是MS少见但特征性的表现。眩晕常见。阵发性单侧面部麻木或疼痛（类似于三叉神经痛）、面肌麻痹或痉挛亦可出现。延髓肌无力、小脑受损或皮层控制障碍可能会引起轻微的构音困难。其他脑神经缺损症状多不常见，但可继发于脑干病变。
运动
小脑
在较严重的MS病例中，小脑共济失调合并痉挛可造成严重功能丧失；其他小脑表现包括言语不清、吟诗样言语（发声缓慢，伴有字词或音节前的停顿）以及Charcot三联征（意向性震颤、吟诗样言语和眼球震颤）。
感觉
感觉异常以及任何一种感觉的部分缺失是本病最常见的表现之一，其范围通常较局限（如，仅限于单侧或双侧的手或脚）。
各种疼痛性感觉障碍（如，烧灼或电击样疼痛）可以自发或者通过触碰出现，尤其是当脊髓受累时。譬如Lhermitte征，它是一种电击样疼痛，当头颈屈曲时，疼痛可沿脊髓向下放射至双腿或手臂。
客观的感觉异常大多是一过性的，难以在疾病早期觉察。
脊髓
脊髓受累常引起膀胱功能障碍（如，尿急或排尿困难、不完全性尿潴留、轻微尿失禁）。患者可有便秘，男性患者可有勃起障碍，女性患者则可有生殖器感觉麻木等症状。在严重的病例中，可能会出现大小便失禁。
脊髓损伤（斑块）是神经性疼痛的常见来源。
进行性脊髓病是MS的一种亚型，仅引起脊髓性运动无力而无其他神经功能缺损。
多发性硬化症的诊断
临床标准
头颅及脊髓MRI
有时脑脊液（CSF）IgG水平及诱发电位
如果患者有视神经炎、核间性眼肌麻痹或者其他提示MS的症状，均需怀疑MS，尤其是当病损多灶、病情反复发作时。如果怀疑MS，应进行脑和脊髓MRI检查。
MRI是诊断MS最敏感的影像学检查，可排除其他可治疗的类似MS的疾病，如颅颈交界处的非脱髓鞘性病变（如，蛛网膜囊肿、枕骨大孔肿瘤）。增强MRI可以用来鉴别新旧病灶。此外，高磁场MRI（3〜7特斯拉）可以鉴别MS静脉周围斑块与非特异性白质病变。
© 2017 Elliot K.Fishman, MD.
MS必须和以下疾病鉴别：
临床孤立综合征（仅有一次符合MS特点的临床发作）
放射学孤立综合征（无临床表现的患者在MRI扫描中发现MS的典型病灶）
MS的诊断需要具备CNS病灶在时间和空间上多发的证据，由此可与其他疾病鉴别。例如，以下任何一项可证明时间多发：
复发与缓解的病史。
一次MRI扫描中同时存在增强和非增强病灶，即使病人无症状
已存在病灶的患者在MRI随访过程中出现新的病灶
在受MS影响的以下5个CNS区域中，找到≥2个病变，可建立空间分离（传播）（1):
侧脑室周围：≥ 3个病灶
皮层/近皮层（皮层和/或皮层旁的白质）：≥1个病灶
幕下：≥1个病灶
脊髓：≥1个病灶
视神经：≥1个病变（通过MRI或临床评估）
进一步检查
如果MRI和临床资料无法明确诊断，可能需其他检查来提供多处神经功能缺损的客观证据。此类测试包括诱发电位，有时需要CSF检查或血液化验。
诱发电位（对感觉刺激的电反应延迟）通常比MS的症状或体征更敏感。 视觉诱发电位对于诊断没有确切颅内病灶（如，只有脊髓病灶）的MS患者更敏感，更有意义。有时也可行体感诱发电位和脑干听力诱发电位检查。
脑脊液检查 应用率正逐渐降低（因为多数MS可通过MRI诊断），但对临床与MRI检查不能明确诊断或需要排除感染（如CNS莱姆病）的患者可能是有益的。脑脊液检查需包括脑脊液压力、细胞分类计数、蛋白质、糖、IgG指数、寡克隆带及髓鞘碱性蛋白（myelin basic protein，MBP）、白蛋白检测。MS患者脑脊液IgG占脑脊液总蛋白的百分比增高（正常<11%），占脑脊液白蛋白的百分比也增高（正常<27%）。IgG水平与本病的严重程度有关。脑脊液电泳可以检测出IgG寡克隆带。MBP在脱髓鞘病变活动期可能升高。脑脊液淋巴细胞计数和蛋白含量可能有轻度升高。
血液检查 可能是必要的。 有时系统性疾病（如，系统性红斑狼疮）和感染性疾病（如，莱姆病）可有类似MS的表现，必须通过特殊血液检查来除外。血清视神经脊髓炎谱系疾病特异性IgG抗体（水通道蛋白-4，又称NMO-IgG）和抗mog[髓鞘少突胶质细胞糖蛋白]抗体)，检测可将NMO与MS进行鉴别。
诊断参考文献
1.Filippi M, Rocca MA, Ciccarelli O, et al: MRI criteria for the diagnosis of multiple sclerosis: MAGNIMS consensus guidelines.Lancet Neurol 15 (3):292–303, 2016.doi: 10.1016/S1474-4422(15)00393-2
多发性硬化症的治疗
皮质类固醇
免疫调节剂可预防病情加重和延缓最终残疾。
巴氯芬及替扎尼定治疗痉挛
加巴喷丁及三环类抗抑郁药治疗疼痛
支持护理
多发性硬化症的治疗目标包括：
缩短急性发作持续时间
减少复发频率
缓解症状
延迟残疾，特别是保持患者的行走能力
对恶化和复发的治疗
皮质类固醇, 短疗程用于治疗症状急性发作或加重引起足以损害功能的客观缺陷（例如，视力丧失，力量或协调能力下降）； 方案包括
甲泼尼龙500~1000mg IV qd，持续3至5天
较不常见的是，泼尼松每天口服1250mg（如 625 mg po bid或1250mg po qd），持续3至5天
一些数据显示，口服或静脉用大剂量甲泼尼龙（1000mg/d，连续3天）可能具有相似的疗效（1, 2)。一些证据表明静脉滴注糖皮质激素可以缩短患者急性发作时间，延缓疾病进程，使MRI表现有所改善。
如果皮质类固醇不能有效减轻病情恶化的程度，可以使用血浆置换。血浆置换可用于任何复发形式的MS（复发-缓和，进展性复发，继发性进展）。不用于初发的进行性MS。
血浆置换及造血干细胞移植可能对严重及难治的MS患者有效。
疾病改善疗法
有关更多信息，请参见 Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis。
免疫调节治疗，如干扰素和格拉替雷，可以减少急性复发的频率，延缓最终功能丧失的发生。 典型的治疗方案包括：
干扰素beta-1b 250mcg 每隔一天皮下注射
干扰素 β -1a（各种形式，肌肉注射或皮下注射）
干扰素常见的不良反应包括流感样症状、抑郁（随时间的推移可以缓解）、血细胞减少，以及治疗数月后出现中和抗体。
可以使用醋酸格拉默。
以下口服免疫调节药物可用于治疗复发性 MS，包括活动性继发性 MS。
芬戈莫德
西尼莫德
奥扎莫德
波内西莫德
特立氟胺
富马酸二甲酯
富马酸单甲酯
富马酸地罗西美
这些口服免疫调节药物对某些患者可能比格拉替雷和干扰素更有效（3, 4, 5）。
由于大多数人都反对自我注射，口服免疫调节药物越来越多地用作复发型MS的一线治疗。
疾病修饰疗法可用于治疗复发型MS。关于疾病修饰免疫调节疗法的选择尚无共识。许多专家建议对患者进行教育和共同决策，包括向病灶＞1个（影像学上见到）的患者和临床孤立综合征患者提供疾病修饰疗法。如果一种药物无效，可以尝试另一种药物。
免疫抑制剂米托蒽醌可能有帮助，特别是对于其他治疗无效的进行性多发性硬化症。但是，自从单克隆抗体问世以来，米托蒽醌已很少用于治疗MS。
那他珠单抗是一种抗alpha4整合素单克隆抗体，它可抑制白细胞通进入血脑屏障，每月使用一次，可以减少复发的次数以及脑内新病灶的产生，但可能增加进行性多灶性白质脑病（PML）的风险。
增加PML风险的药物包括以下几种（按风险降序排列）：
那他珠单抗（Natalizumab）
芬戈莫德
西尼莫德
利妥昔单抗
奥曲珠单抗
奥法木单抗（Ofatumumab）
富马酸二甲酯，很少发生
如果使用了其中任何一种药物，强烈建议咨询接受过MS培训的神经科医师。在开始使用这些药物之前，应进行血液检测以检查引起PML的JC病毒（JCV）抗体。根据结果，进行以下事项：
如果结果为阳性，则应告知患者有关PML的风险。
如果结果为阴性，则在任一药物的用药期间每6个月进行一次抗体检测，因为血清转换是常见的。
如果测试结果呈阳性，则应再次告知患者相关风险，临床医生应考虑改用无此风险的药物。
如果继续使用高危药物，则应每6个月进行一次脑部MRI检查。
PML症状（例如失语症，精神状态改变，偏盲，共济失调）的发展需要即时行脑部MRI检查，用或不用钆对比剂。MRI通常可以区分PML和MS。MRI检查后应进行腰椎穿刺，通过聚合酶链反应（PCR）检测脑脊液中的JCV DNA。阳性结果表明患有PML，需要紧急咨询神经科医生和传染病专家。同样，如果患者服用那他珠单抗，结果为阳性，则可以进行血浆交换以迅速清除药物，如果发生免疫重建炎症综合症（IRIS），则给予皮质类固醇。
经验与提示
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一种静脉用抗CD52人源化单克隆抗体阿仑单抗（alemtuzumab）已被证明治疗MS有效。 但阿仑单抗会增加自身免疫性疾病、严重输液反应和某些癌症的风险，通常仅在使用≥2种其他药物无效的情况下才使用。
克拉屈滨对复发性多发性硬化症有效，可能是治疗高活性复发性多发性硬化症的合适疗法。克拉屈滨在两个年度疗程中口服给药。应在治疗前、治疗中和治疗后监测淋巴细胞计数，并应密切监测患者是否出现与免疫抑制相关的不良反应。
一种静脉用抗CD20（B细胞）人源化单克隆抗体（Ocrelizumab）每6个月输注一次，对复发性MS也有效 (6)。奥瑞珠单抗也可用于治疗原发性进行性MS，通常用于非卧床患者。
奥法木单抗也是一种抗CD20（B细胞）人源化单克隆抗体，用于治疗复发型MS患者，包括临床孤立综合征。 以及活动性继发进行性疾病。它通过皮下注射给药（自行给药[7]）。
优立妥昔单抗是一种嵌合单克隆抗体，也用于治疗复发型多发性硬化症，包括临床孤立综合征和活动性继发性进行性疾病。它以静脉输注的形式给予。
利妥昔单抗（在美国用于 MS 的标签外）也比格拉替雷和干扰素更有效（8);它在整个欧洲和加拿大普遍使用，因为它比 ocrelizumab 便宜得多。
越来越多的共识认为，在病程早期使用高效的疾病改善疗法（单克隆抗体、克拉屈滨、芬戈莫德）治疗 MS 可降低残疾的可能性（9, 10)。治疗应针对患者量身定制，并由在使用方面具有专业知识的 MS 专家进行管理。
如果免疫调节药物治疗后无效，每月静注丙种球蛋白可能有效。
除米托蒽醌以外的其他免疫抑制剂（如，甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、麦考酚酯、环磷酰胺、克拉立滨）已被用于更为严重的进展性MS患者，但是该治疗方案仍然存在争议。
症状控制
其他的治疗方法可用于特定症状控制：
痉挛 用逐渐增加剂量的巴氯芬或替扎尼定治疗。步态和关节活动度的训练对四肢强直无力有所帮助。
步态问题 可以使用缓释4-氨基吡啶（达法普丁）治疗。
痛性感觉异常的患者可口服加巴喷丁100～800mg一天3次或普瑞巴林25～150mg一天2次；此外，还可口服三环类抗抑郁药（如，临睡前口服阿米替林25～75mg；如果服用阿米替林时对其抗胆碱能作用不能耐受，则可在临睡前口服地昔帕明25～100mg），或口服卡马西平200mg一天3次或其他抗癫痫药，或服用阿片类药物。
抑郁症状可通过心理咨询和抗抑郁药物来治疗。
膀胱功能障碍 则可根据其潜在机制进行治疗。
便秘 可以定期服用大便软化剂或泻药治疗。
疲劳 可以用金刚烷胺莫达非尼、阿莫达非尼或缓释苯丙胺治疗。
震颤：与多发性硬化症相关的震颤很难治疗。氯硝西泮（0.5 mg至2 mg，每天一次）或加巴喷丁（600 mg至1800 mg，分次服用）的经验性治疗可能会有所帮助。在严重的情况下，注射肉毒杆菌毒素可能会有所帮助（11)。
支持护理
鼓励和安慰对多发性硬化症患者有帮助。
即使对于晚期多发性硬化患者，无论是否接受物理疗法，都建议进行规律运动（如健身车、跑步机、游泳、伸展运动、平衡运动），因为运动能改善心脏和肌肉状况，减少痉挛，防止挛缩和跌倒，并有心理改善效益。
补充维生素D（如600～4000单位/天以达到20 ~ 50 ng/mL [50 ~ 125 nmol/L]的血液水平）可以降低患者疾病进展的风险 (12)。 应监测血清维生素D水平，以确保剂量充足。维生素D也能降低患者骨质疏松的风险，特别是当患者活动减少或者服用激素时。
患者应该尽可能维持一种正常的、有活力的生活方式，但需避免过度劳动、疲劳和接触高温环境。应当戒烟。
接种疫苗不一定会引起MS复发。
治疗参考文献
1.Le Page E, Veillard D, Laplaud DA, et al: Oral versus intravenous high-dose methylprednisolone for treatment of relapses in patients with multiple sclerosis (COPOUSEP): A randomised, controlled, double-blind, non-inferiority trial.Lancet 386 (9997):974–981, 2015.doi: 10.1016/S0140-6736(15)61137-0
2.Burton JM, O'Connor PW, Hohol M, Beyene J: Oral versus intravenous steroids for treatment of relapses in multiple sclerosis.Cochrane Database Syst Rev 12:CD006921, 2012.doi: 10.1002/14651858.CD006921.pub3
3.Freedman MS, Devonshire V, Duquette P, et al: Treatment optimization in multiple sclerosis: Canadian MS working group recommendations.Can J Neurol Sci 47 (4):437–455, 2020.doi: 10.1017/cjn.2020.66 Epub 2020 Apr 6
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5.Rae-Grant A, Day GS, Ruth Ann Marrie RA, et al: Practice guideline recommendations summary: Disease-modifying therapies for adults with multiple sclerosis: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology.Neurology 90 (17):777–788, 2018.doi: 10.1212/WNL.0000000000005347
6.Hauser SL, Bar-Or A, Comi G, et al: Ocrelizumab versus interferon beta-1a in relapsing multiple sclerosis.N Engl J Med 376 (3):221–234, 2017.doi: 10.1056/NEJMoa1601277
7.Hauser SL, Bar-Or A, Cohen JA, et al; Ofatumumab versus teriflunomide in multiple sclerosis.N Engl J Med 383 (6):546–557, 2020.doi: 10.1056/NEJMoa1917246
8.Granqvist M, Boremalm M , Poorghobad A, et al: Comparative effectiveness of rituximab and other initial treatment choices for multiple sclerosis.JAMA Neurol 75 (3):320–327, 2018.doi: 10.1001/jamaneurol.2017.4011
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11.Makhoul K, Ahdab R, Riachi N, et al: Tremor in multiple sclerosis-An overview and future perspectives.Brain Sci 10 (10):722, 2020. doi: 10.3390/brainsci10100722
12.Multiple Sclerosis Society of Canada: Recommendations on vitamin D needs in multiple sclerosis from the MS Society of Canada.Public Health Nutr (23) 7: 1278–1279, 2020.
系统性硬化症的预后
多发性硬化的病程是高度多变和不可预测的。在大多数患者中，尤其是以视神经炎起病的患者，本病的缓解期可以持续数月到>10年。
大多数临床孤立综合征患者最终发展为MS(60～80% [1])，第二处病灶常在首发症状开始后5年内出现，可为临床发作或MRI发现新病灶。疾病修饰治疗可延缓该病进展。如果患者有放射学孤立综合征而没有与脱髓鞘一致的临床发作史，则发生 MS 的风险为 19% 至 90%，具体取决于患者的年龄和脊髓或钆增强病变的存在（2)。
起病时脑或脊髓MRI即显示更广泛病变的患者可能存在早期致残风险，出现运动、肠道和/或膀胱症状或复发时恢复不完全的患者也是如此。某些患者，如中年起病且频繁发作的男性患者，可能迅速发展到丧失自理能力。吸烟可能加速病情进展。
只在非常严重的病例中患者寿命缩短。
预后参考
1.National Multiple Sclerosis Society: Clinically isolated syndrome (CIS).访问时间：5/1/23。
2.Lebrun-Frénay C, Rollot F, Mondot L, et al: Risk factors and time to clinical symptoms of multiple sclerosis among patients with radiologically isolated syndrome.JAMA Netw Open 4 (10):e2128271, 2021. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.28271
关键点
MS是累及CNS的脱髓鞘疾病；MS的进展可能无法预测，但是具有几种典型的进展类型：
最常见的症状是感觉异常，肢体无力或行动笨拙及视觉症状，但各种症状均可能出现。
如果MRI与临床表现具有MS典型的时间和空间多发特征，则可以确诊MS；但是，即便是单发的临床症状或影像学病灶的患者也可能进展为MS。
在急性发作期给予糖皮质激素，并使用免疫调节药物延缓和预防复发是主要治疗方法。
给予病人支持治疗，并在需要时对症处理（如，痉挛、痛性感觉异常、抑郁、膀胱功能障碍、疲劳、步态问题）。
