原发性骨髓纤维化

骨髓纤维化是一种反应性的，可逆性的骨髓胶原增加，且常伴有髓外造血（主要在脾脏中）。 骨髓纤维化可以是

• 原发性（更常见）

• 继发于许多血液系统疾病、恶性肿瘤及非恶性疾病（见表与骨髓纤维化相关的情况）。

原发性骨髓纤维化由多能造血干细胞的肿瘤转化引起。原发性骨髓纤维化的衍生细胞刺激骨髓成纤维细胞（不是恶性转化的一部分）过度分泌胶原蛋白。原发性骨髓纤维化的发病率高峰在50至70岁之间，主要发生在男性中。

Janus激酶2（JAK2）的基因突变所致的原发性骨髓纤维化占有很高的比例。JAK2是I型酪氨酸激酶家族的成员之一，参与促红细胞生成素、促血小板生成素和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）受体的信号转导。血小板生成素受体基因（MPL）或钙网蛋白 （CALR）基因的突变也可能是原发性骨髓纤维化的原因。但是，在原发性骨髓纤维化的罕见病例中，这三种突变均不存在（三阴性原发性骨髓纤维化）。其中一些患者有其他不常见的MPL突变，只能通过下一代测序检测。

在原发性骨髓纤维化中，有核红细胞(正母细胞)和髓细胞在髓外造血(即非骨髓器官因骨髓纤维化而接管血细胞生成)时被释放到循环中(成白细胞病)。 血清乳酸脱氢酶水平经常升高。 最后出现骨髓衰竭，伴贫血和血小板减少。大约30%的患者发展为快速进展性、化疗无法治愈的急性白血病。

恶性骨髓纤维化（有时称为急性骨髓纤维化）是一种罕见的骨髓纤维化变异，其特征是全血细胞减少，成纤维细胞增多和骨髓纤维化，其进展更为迅速，通常由一种称为急性巨幼细胞白血病的急性白血病引起。

很多患者骨髓纤维化是无症状的。其他患者可出现贫血、脾大，在疾病晚期可有全身不适、体重减轻、发热或脾梗死。一些患者出现肝脏肿大。淋巴结肿大很罕见。严重的髓外造血可能会干扰该器官（包括大脑）的功能。

• 全血细胞计数和外周血涂片

• 骨髓穿刺活检

• JAK2、CALR、MPL突变的检测

对于同时伴有脾肿大、脾梗死和不明原因贫血的患者，应怀疑原发性骨髓纤维化。如怀疑PMF，应行全血细胞计数、外周血涂片和骨髓检查。如果骨髓穿刺和活检中发现骨髓纤维化（如通过网状染色或三色染色发现成胶原过剩及骨硬化），应通过合适的临床和实验室检查排除其他与骨髓纤维化相关的疾病（见表与骨髓纤维化相关的情况）。

原发性骨髓纤维化的诊断通过检测JAK2、CALR 或MPL突变来确诊。在某些情况下，这些突变均未表达（三阴性骨髓纤维化）。更广泛的下一代测序面板可以检测与白血病转化风险增加相关的基因突变，因此可能对预后有用。

常出现贫血，且随着时间的推移而加重。血细胞的形态是多变的。红细胞是有异形性。可能出现网状红细胞增多和嗜多色细胞，泪滴状红细胞（泪细胞）是典型的形态学特征。外周血常出现有核红细胞和不成熟粒细胞。白细胞计数通常是增加的，但其值变化很大。在进展期，即使未转变为急性白血病也可能出现原始细胞。血小板计数开始可能是增高、正常或降低的；但疾病进展时，往往出现血小板减少。

• 对症治疗

• 有时聚乙二醇干扰素

• 有时使用鲁索利替尼、费达拉替尼、帕克里替尼或莫莫洛替尼

• 有时可行异基因干细胞移植

针对症状和并发症治疗。某些患者可不予治疗仅进行随访。

在原发性骨髓纤维化的早期，聚乙二醇化干扰素已被证明可减少骨髓纤维化和脾脏大小，并可用于由各种预后评分系统定义的低风险患者（1)。

目前，对于晚期的原发性骨髓纤维化，非特异性JAK通路抑制剂鲁索利替尼是血小板计数>50,000/mcL（50,000×10⁶/L）患者的治疗选择。无论是否存在JAK2 突变或出现脾大，鲁索替尼都是有效的。鲁索替尼的主要不良反应是贫血和血小板减少症。当停药时必须小心，因为突然停药时可能出现戒断综合征，部分由于脾肿大和炎症细胞因子反弹导致症状显著恶化。小剂量糖皮质激素可短期用于症状的控制。当脾肿大明显时，鲁索替尼可引发肿瘤溶解综合征，应使用别嘌呤醇来预防这种情况。

Fedratinib 也是一种 JAK-2 抑制剂，可用于对鲁索替尼耐药或不耐受的情况。一些对鲁索替尼产生不耐受的患者在停药一段时间后可能能够再次耐受。

第三种 JAK-2 抑制剂 pacritinib 可用于血小板计数过低而无法启动 ruxolitinib 的患者。

另一种 JAK-2 抑制剂 Momelotinib可预防贫血。

对于晚期疾病患者，同种异体 干细胞移植 可能是有益的，并且是唯一可能治愈的治疗方法。非清髓性异基因干细胞移植已成功应用于老年患者。

雄激素、促红细胞生成素、脾脏切除、化疗、沙利度胺、来那度胺、脾栓塞以及放疗已尝试用于疾病的缓解。其中，小剂量沙利度胺和泼尼松可有效控制脾肿大，贫血，血小板减少和循环母细胞。 然而，其他方式的效果有限或具有显着的不利影响。 如果可能的话应尽量避免脾切除;脾脏照射只有暂时的效果，并可导致严重的中性粒细胞减少和感染。

正在研究治疗骨髓纤维化的药物之一是luspatercept，一种用于治疗贫血的激活素受体配体陷阱。许多其他药物正在单独或与 JAK-2 抑制剂（例如抗 Bcl-xL 化合物和磷脂酰肌醇-3-激酶抑制剂）组合进行评估。新的 JAK 抑制剂也正在作为一线疗法进行测试，或者在目前可用的 JAK 抑制剂进展或不耐受的患者中进行测试（2）。

原发性骨髓纤维化的中位生存时间为5年，但变化很大；有的患者病情进展迅速，包括急性髓系白血病，生存期很短，但大多数患者为更加惰性的疾病进程。只有同种异基因干细胞移植可以达到治愈的目的。

不良预后的标志包括血红蛋白<10g/dL (< 100 g/L)、输血史、白细胞增多、血小板计数<100,000/mcL (< 1000 × 10⁹/L)。不良预后的高危患者生存期通常<1年，但是那些低风险疾病的中位生存期是10年。

有许多有用的风险分层系统可用于预后判断和指导治疗决策，以进行医学治疗或干细胞移植。原发性骨髓纤维化的动态国际预后评分系统(DIPSS)可用于预测疾病进展或生存 (1）。一些评分系统，例如（遗传启发的预后评分系统[2]) 或 MIPSS70+（突变和核型增强国际预后评分系统 [3]），还结合了细胞遗传学和分子标记。这些数据可以在线访问，用于计算个别患者的风险（4）。

临床计算器

成人原发性骨髓纤维化的遗传启发国际预后评分系统 (GIPSS)

经验证的症状评估工具（例如，骨髓纤维化症状评估表）也可用于骨髓纤维化患者，并可用于监测治疗反应 (5)。

真性红细胞增多症或原发性血小板增多症合并骨髓纤维化患者的预后通常比原发性骨髓纤维化患者好得多，他们的预后可以通过PV和ET继发骨髓纤维化预后模型来预测（MYSEC-PM-6）。