原发性血小板增多症（ET）是一种骨髓增殖性肿瘤，以血小板数目增多、巨核细胞增生并伴有出血或微血管痉挛倾向为特征。症状和体征可能包括头痛（眼部偏头痛）、感觉异常、出血、红斑性肢痛或指端缺血。诊断主要依据独立血小板数量>450,000/mcL (>450 × 10/L)、铁储备正常的情况下红细胞质量或红细胞压积正常、不存在骨髓纤维化、Ph染色体（或重排）或导致血小板增多的反应性疾病。大多数无症状患者无需治疗。存在严重的血小板增多症（血小板计数 > 1,500,000 mcL [> 1,500,000 × 10/L]) 可能会增加出血风险。血小板计数与大血管血栓形成风险之间没有相关性。
(参见骨髓增殖性肿瘤概述。）
原发性血小板增多症的病因
原发性血小板增多症是造成血小板生成增加的克隆性造血干细胞疾病。原发性血小板增多症通常发生在 50 岁以后，女性发病率较高。
Janus激酶2（JAK2）酶突变，（JAK2V617F），存在于大约50％的患者中; JAK2是酪氨酸激酶家族的成员，参与促红细胞生成素、促血小板生成素和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的信号转导。
其他患者的钙网蛋白基因外显子 9 发生突变（卡拉尔）。钙网蛋白 突变通常有 2 种类型，称为 1 型和 2 型。患者患有 CALR 突变血小板计数往往高于突变患者 JAK2 突变（1）。
少数患者具有获得性体细胞血小板生成素受体基因（MPL）突变。
病因参考文献
1.Tefferi A, Wassie EA, Guglielmelli P, et al.Type 1 versus Type 2 calreticulin mutations in essential thrombocythemia: a collaborative study of 1027 patients. Am J Hematol 2014;89(8):E121-E124.doi:10.1002/ajh.23743
原发性血小板增多症的病理生理学
血小板增多可能导致
微血管阻塞
大血管血栓形成
出血
微血管闭塞累及四肢远端（引起红斑性肢痛）、眼睛（引起眼部偏头痛）或中枢神经系统（引起短暂性脑缺血发作）的小血管。即使血小板计数很高，也并非所有患者都出现微血管症状。
目前尚不清楚大血管血栓形成的风险是否会导致深静脉血栓形成或肺栓塞在原发性血小板增多症中增加，特别是因为血小板主要参与动脉血栓形成，并且血小板计数与大血管血栓形成之间没有相关性。大血管血栓更容易发生在患有隐匿性真性红细胞增多症的患者中，这些患者，尤其是女性，可能被错误诊断为患有原发性血小板增多症。
出血更可能与极端的血小板增多症有关（即约150万血小板/mcL[1500×109/L]）；这是由于血小板吸附和水解高分子量血管性血友病因子多聚体导致的血管性血友病因子的后天缺乏，从而导致获得性血管性血友病综合征综合征。
原发性血小板增多症的症状和体征
常见的症状是
瘀伤和出血
眼型偏头痛
手脚感觉异常（表现为红斑性肢痛）
神经功能缺损
出血通常是轻微的，很少自发的，表现为鼻出血、易瘀伤，或胃肠道出血。然而，严重出血可能发生在一小部分患者的极端血小板增多。
红斑性肢痛(手脚灼痛，伴有发热，红斑，有时指部缺血伴溃疡)。
短暂性脑缺血发作会导致神经功能障碍，具体取决于大脑的哪个部分受到影响。
脾脏可能可触及，但显着的脾肿大并不常见。显着的脾肿大应提示另一种骨髓增生性肿瘤或与血小板计数升高不直接相关的脾肿大的原因。
原发性血小板增多症的诊断
全血细胞计数和外周血涂片
排除继发性血小板增多症和其他骨髓增生性肿瘤的原因
细胞遗传学检查
JAK2基因突变，如果为阴性， CALR基因或者MPL基因突变分析
很少进行骨髓穿刺和活检
原发性血小板增多症是一种排除性诊断，排除血小板增多症及其它骨髓增殖性肿瘤的反应性因素，应考虑该诊断。
如果怀疑原发性血小板增多症，应进行全血细胞计数 (CBC)、外周血涂片和铁检查（因为血小板增多可能由缺铁引起）。
在原发性血小板增多症中，血小板计数 > 450,000/mcL（> 450 × 109/L)，但可以是 >1,000,000/mcL (> 1000 × 109/L）。妊娠期间，血小板计数可下降。
通过正常的血细胞比容、白细胞计数、平均红细胞体积 (MCV) 和铁检查，以及缺乏BCR-ABL易位，来提示诊断。
外周血涂片可出现巨大血小板和巨核细胞碎片。
一些骨髓增生异常综合征（如，难治性贫血伴环状铁粒幼细胞和血小板增多[RARS-T]、5q-综合征）可伴有血小板计数升高。 如果确认血细胞减少, 应考虑骨髓增生异常综合症。
应进行遗传研究，包括定量JAK2 V617F基因测定（通过下一代测序[NGS]或定量聚合酶链反应），以及BCR-ABL基因测定以排除慢性粒细胞白血病 （CML，可单独表现为血小板增多症）。如果 JAK2 V617F 和 BCR-ABL 检测结果为阴性， CALR 和 MPL 应进行突变试验。一些患者的3种突变检测均为阴性；许多人具有骨髓增生性肿瘤驱动突变的罕见变体，其他人具有种系突变 在 MPL 或JAK2 中。没有的患者 JAK2 V617F, CALR， 或者 MPL 基因突变（称为三阴性）很少见。
突变分析应始终是定量的，因为JAK2 V617F-阳性原发性血小板增多症的驱动基因等位负担不超过50％。定量等位基因负担 > 50% 建议 真性红细胞增多症 或者 原发性骨髓纤维化。 然而，定量等位基因负担< 50%并不能绝对排除真性红细胞增多症或原发性骨髓纤维化，因为这些疾病可以单独出现血小板增多症，而真性红细胞增多症(特别是女性患者)的血浆容量扩大可以掩盖扩大的红细胞团的存在。同样，约25％的患者（主要是女性）在最初表现为原发性血小板增多症，但随着时间的推移(约12年)，后来转变为明显的真性红细胞增多症，导致血细胞比容增加，JAK2V617F等位基因负荷增加。
世界卫生组织的指南表示，骨髓活检见到增大的成熟巨核细胞数量有所增加，是诊断原发性血小板增多症所必需的，但这一标准从未被前瞻性验证,骨髓检查不能区分原发性血小板增多和真性红细胞增多 (1)。真性红细胞增多症和原发性骨髓纤维化患者的等位基因负荷通常大于50%。
诊断参考文献
1.Barbui T, Thiele J, Gisslinger H, et al.The 2016 WHO classification and diagnostic criteria for myeloproliferative neoplasms: document summary and in-depth discussion. Blood Cancer J 2018; 8(2):15.doi:10.1038/s41408-018-0054-
原发性血小板增多症的治疗
有时服用阿司匹林
降低血小板药物（例如聚乙二醇干扰素、阿那格雷）
很少进行血小板单采术
很少使用细胞毒性药物 如羟基脲
很少进行干细胞移植
对于没有心血管疾病的低风险患者（无心血管疾病），每天口服一次阿司匹林 81 毫克通常足以缓解轻度血管舒缩症状（例如头痛、轻度指缺血、红斑性肢痛）。 JAK2 突变，但必要时可以使用更高的剂量。严重的偏头痛可能需要降低血小板数量来加以控制。
怀孕期间阿司匹林的效用尚未得到证实，可能会导致原发性血小板增多症和CALR突变患者的出血。患有原发性血小板增多症的妇女被认为在妊娠早期胎儿丢失的发生率较高。
使用烟草或患有心血管疾病或心血管危险因素的无症状患者也使用阿司匹林治疗。阿司匹林 对于 65 岁以上的患者，在没有心血管疾病或危险因素的情况下进行心血管预防与不可接受的不良反应发生率相关，特别是消化道出血。没有证据表明 65 岁以上没有症状的患者可以受益 阿司匹林 治疗。
氨基己酸或氨甲环酸可有效控制获得性血管性血友病综合征的出血，故适用于如牙科工作等小操作中。主要治疗过程可能需要涉及对血小板数目的改善。可以通过测量瑞斯托菌素辅助因子活性来评估血小板功能。
JAK2 抑制剂如鲁索替尼可能对治疗原发性血小板增多症有效。
同种异体 干细胞移植 很少用于原发性血小板增多症，但如果转变为急性白血病则有效。
降低血小板计数
因为预后通常良好，且血小板增多程度与血栓形成程度无相关性，因此在无症状的患者中不应仅为改善血小板计数而使用降低血小板数量的潜在细胞毒性药物。为降低血小板数量而给予治疗的一般指征有
心血管危险因素
短暂性脑缺血发作
吸烟
严重出血
需要对伴有极度血小板增多和低瑞斯托菌素辅因子活性的患者进行外科手术
有时会出现严重偏头痛
然而，没有数据可证实细胞毒治疗降低血小板计数后可降低血栓形成风险或提高生存率。
降低血小板的药物包括阿那格雷、干扰素α-2b和羟基脲。
羟基脲曾经被认为是必要的血小板增多症治疗的首选药物，但长期使用没有任何益处，并且具有骨髓毒性。
羟基脲只能由熟悉其使用和监测的专家开处方，切勿长期使用。患者应每周监测一次全血细胞计数。若白细胞计数下降到 < 4000/mcL (< 4 × 109/L)，当其值正常化时，羟基脲应继续使用但需减量50％。当情病稳定后，全血细胞计数可延长到2周一次，然后延长到4周一次。目的是缓解症状，而不是使血小板计数正常化。羟基脲停药过快会导致血小板快速反弹至非常高的水平和血小板循环。
因为阿那格雷和羟基脲会穿过胎盘，所以在怀孕期间不使用;聚乙二醇干扰素α -2a可在必要时用于孕妇。
老年患者应谨慎使用阿那格雷，因为它对心血管系统（如心悸、心律失常）和肾脏（如液体潴留、肾功能衰竭）有影响。
干扰素是治疗偏头痛最安全的药物 当专用的偏头痛药物无效时。
Ruxolitinib作为现有最佳疗法的补充，可能对原发性血小板增多症有效，但唯一的临床试验 MAJIC 试验存在缺陷，因为在部分治疗的原发性血小板增多症患者中使用了过高剂量的Ruxolitinib(1）。
血小板去除（血小板去除法） 已被用于严重出血或复发性血栓形成或紧急手术前需立即减少血小板数目的极少数患者中。然而，血小板去除法几乎是不必要的。其作用是短暂的，血小板计数迅速反弹。羟基脲或阿那格雷不能产生即时疗效，但应该与血小板去除法同时开始。
治疗参考文献
1.Harrison CN, Nangalia J, Boucher R, et al.Ruxolitinib Versus Best Available Therapy for Polycythemia Vera Intolerant or Resistant to Hydroxycarbamide in a Randomized Trial. J Clin Oncol 2023;41(19):3534-3544.doi:10.1200/JCO.22.01935
原发性血小板增多症的预后
预期寿命几乎正常。虽然症状很常见，但病程通常是良性的。
严重的动脉血栓并发症很少见，但可以是致命性的。<2％的患者会发生白血病转化，但给予细胞毒药物治疗后，包括羟基脲，其发生率可能有所增加。
一些患者可发生继发性骨髓纤维化，特别是男性患者且伴有JAK2V617F或 CALR 1型突变。
所有 3 种突变检测均为阴性的原发性血小板增多症患者（JAK2 V617F, CALR, MPL）很少见，预后良好。
关键点
原发性血小板增多症是多能造血干细胞的克隆异常性疾病，可导致血小板增多。
患者有微血管血栓形成和出血的风险。
原发性血小板增多症是一种排除性诊断；特别是，必须除外其它骨髓增殖性肿瘤和反应性（继发性）血小板增多。
无症状的患者无需治疗。阿司匹林通常对微血管事件（眼部偏头痛、红斑性肢痛和短暂性脑缺血发作）有效。
极端血小板增多的患者可能需要更积极的治疗来控制血小板计数;这些措施包括聚乙二醇化干扰素、羟基脲、阿纳格列特、鲁索利替尼和血小板检测。
