骨髓增生异常综合征（MDS）

骨髓增生异常综合征是一组克隆性造血干细胞疾病，由造血干细胞不同的突变进行组合而成，最常见的是涉及RNA剪接的基因发生突变。骨髓增生异常综合征的特点是无效造血及异常造血，包括：

• 难治性贫血（RA）：贫血伴网织红细胞减少； 骨髓正常或细胞增生，伴有红系增生和红细胞生成异常；成核骨髓细胞增生 ≤ 5％

• 难治性环状铁粒幼红细胞贫血：与网织红细胞减少的难治性贫血相同，只是环状铁粒幼红细胞占有核骨髓细胞比例 > 15％

• 难治性血细胞减少伴多谱系发育不良：细胞减少不仅限于红细胞； 白细胞前体和巨核细胞明显发育异常

• 难治性血细胞减少症伴多系发育异常和环状铁粒幼红细胞（RCMD-RS）超过有核骨髓细胞的15％

• 有过量原始细胞的难治性贫血（RAEB）： ≥ 2个造血细胞形态异常的细胞系细胞减少； 伴有促红细胞生成困难和异常粒细胞发育的高细胞骨髓； 有核骨髓细胞增生5~9％（RAEB-I）或10~19％（RAEB-II）

• 未分类的骨髓增生异常综合症：未归类于任何已定义类别的MDS

• 具有孤立del（5q）的MDS：典型的严重贫血和血小板增多症，伴有5号染色体的长臂缺失

• 慢性粒单核细胞白血病（CMML）和青少年粒单核细胞白血病（JMML）：混合型骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤； 血液中单核细胞绝对数增多（> 1000/mcL [> 1 x 10 ⁹/L]); 骨髓单核细胞前体显著增加

• 慢性中性粒细胞白血病：特征是中性粒细胞增多，缺乏费城染色体和BCR-ABL1融合基因

骨髓增生异常综合征的病因尚不清楚。患病风险随年龄而增加，因获得性细胞突变可促进某种特定的造血干细胞占优势并出现克隆增殖，也可能由于长期接触环境毒物如苯、放射线、化疗药物（特别是长期或高强度的化疗方案，以及涉及烷化剂、羟基脲和/或拓扑异构酶抑制剂的化疗方案） 常常存在染色体异常（例如，缺失、重复、结构异常）。

骨髓增生减低或增生活跃。无效造血会导致贫血（最常见）、中性粒细胞减少、血小板减少或这些疾病的组合，甚至可能出现骨髓再生障碍。重度贫血、难治性或慢性贫血的患者可因输血和/或肠道铁吸收增加而发生铁过载。

病态细胞的产生与骨髓和外周血的细胞形态异常有关。可能发生髓外造血，导致肝脏和脾脏肿大。在MDS的病程中，偶可 进展为骨髓纤维化。通过外周血和骨髓检查及染色体核型和突变类型进行分类。MDS的克隆倾向于进展为急性髓系白血病。

骨髓增生异常综合征的症状往往可反映最受影响的细胞系，可能包括苍白、虚弱和疲劳（贫血）；发热和感染（中性粒细胞减少），以及出血倾向、瘀点、鼻出血和黏膜出血（血小板减少）。脾大和肝脏肿大不常见。

• 全血细胞计数（CBC）

• 外周血涂片

• 骨髓检查

难治性贫血、白细胞减少或血小板减少的患者（特别是老年人）应考虑骨髓增生异常综合征。必须排除继发于自身免疫性疾病、维生素B12缺乏、叶酸缺乏、特发性再生障碍性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、铜缺乏、锌毒性或药物不良反应所引起的白细胞减少。

通过发现外周血和骨髓中特定细胞系10％至20％的细胞有形态学异常可提示该诊断，但需经特定的细胞遗传学异常和体细胞突变来确诊。可发生骨髓发育不全。

贫血是最常见的症状，常伴巨红细胞和红细胞大小不一。 使用自动细胞计数器时，这些变化表现为平均红细胞体积和红细胞分布宽度的增加。

一定程度的血小板减少很常见；在外周血涂片上血小板大小不一，且有些出现颗粒减少。难治性铁粒幼细胞性贫血患者可能伴有JAK2 V617F突变和血小板增多症。

白细胞计数可正常，增加或减少。中性粒细胞胞质颗粒度降低，出现不等粒细胞增多，颗粒数量可变，有时无颗粒。嗜酸性粒细胞也可能有异常颗粒。可见到假性Pelger-Huët细胞（中性粒细胞分叶减少）。

单核细胞增多是慢性幼稚粒单核细胞性白血病的特征，在分化不良的亚型中，可出现不成熟的粒细胞。常存在细胞遗传学异常，伴单个或多个克隆性细胞遗传学异常，常累及5号或7号染色体。

5q-缺失综合征是骨髓增生异常综合征的一种特殊形式，主要发生于典型的大红细胞性贫血和血小板增多症的女性患者中。5q缺失综合征贫血对来那度胺有反应。

• 症状改善和支持治疗

• 化疗

• 干细胞移植

通常，对有症状的患者进行治疗。

有症状的患者通常需要长期输血和血小板输注。这些患者随后常发生继发性铁超载。低危骨髓增生异常综合征且血清铁蛋白水平> 1,000 ng/mL (> 1,000 mcg/L) 的患者可从铁螯合剂获益。

红细胞刺激剂 (ESA) 可降低 15% 至 20% 的 MDS 患者的贫血严重程度，尤其是不依赖输血且血清促红细胞生成素水平 < 500 mIU/mL (< 500 IU/L) 的贫血患者。 促红细胞剂和粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗难治性环状铁粒幼细胞贫血，可使红细胞应答率提高近40％。但是，在所有形式的MDS中，用生长因子（ESA + G-CSF）治疗并不能提高生存率和/或降低转化为AML的风险。Luspatercept 成功地增加了 ESA 治疗失败的具有环状铁粒幼细胞的极低至中等风险 MDS 患者的血细胞比容。

治疗MDS的药物包括

• 阿扎胞苷

• 地西他滨

• 来那度胺

阿扎胞苷 是嘧啶核苷类似物。与支持治疗和常规化疗相比，阿扎胞苷可延长总生存期。 用阿扎胞苷治疗的所有MDS亚组患者的中位生存期为21个月。患者应至少接受4到6个周期的治疗，并继续治疗直至患者继续受益。

地西他滨 也是嘧啶核苷类似物。它可诱导多达43％的MDS患者缓解。适用于所有亚型的MDS患者的治疗。

氮杂胞苷和地西他滨是DNA低甲基化的表观遗传调节剂。DNA某些区域的高甲基化似乎会损害抑癌基因，并在MDS的肿瘤发生中起作用。

来那度胺 是一种免疫调节剂，可有效降低伴5q缺失综合征的MDS患者的红细胞输注需求

在发育不良的MDS患者中，环孢素联合或不联合抗胸腺细胞球蛋白（ATG）进行免疫抑制治疗是有效的，这可以通过细胞计数的提高和输血需求的减少来证明。

异体造血干细胞移植 是治愈MDS的唯一方法。同种异体造血干细胞移植适用于年轻、健康状况良好的患者，通常属于中危和高危人群。

骨髓增生异常综合征的预后在很大程度上取决于FAB分型和伴随疾病。5q缺失综合征、难治性贫血或伴铁粒幼细胞增多的难治性贫血患者，很少进展为较凶险的类型。

修订的Revised International Prognostic Scoring System MDS（IPSS-R）可以预测MDS患者的预后。IPSS-R考虑以下风险因素：

• 细胞遗传学：有高风险或多重异常，预后最差

• 骨髓原始细胞百分比：原始细胞数量增加（尤其是> 10％），预后最差

• 血细胞减少的程度：血红蛋白<8 g/dL (< 80 g/L)，血小板计数<50,000/mcL (< 50 × 10⁹/L)，中性粒细胞绝对计数（ANC）<800/mcL (0.8 × 10⁹/L)，预后最差

随着危险因素数量增加，预后也越差。最高风险组的患者中位总生存期为0.8年。最低风险组患者的中位总生存期约为8年。

以下英语资源可能会有用。 请注意，本手册对这些资源的内容不承担任何责任。

1. MDS Foundation: Additional resources for healthcare professionals: Provides information on diagnosis and treatment and resources for clinical trials, centers for excellence, and professional learning resources