新生儿脓毒血症

早发型新生儿脓毒血症通常来自产时的感染。 50%以上的早发型病例在生后6小时内出现临床症状。

大多数病例是由B族链球菌（GBS）和革兰氏阴性肠道病原菌（主要是大肠杆菌）引起的。这些母亲的新生儿至少35%有GBS的定植。她们所产婴儿中至少有35%出现细菌感染定植。婴儿定植的密度是发生侵袭性疾病的一个危险因素（严重定植者的危险性增高40倍）。 虽然仅1/100有定植的新生儿会发生由B组链球菌引起的侵袭性疾病，但其中>50%的婴儿会在生后最初6小时发病。新生儿（尤其是早产儿）不定型性流感嗜血杆菌脓毒血症的发病也在增加。

其他病例往往由革兰氏阴性肠道杆菌（如克雷伯菌属）和某些革兰氏阳性菌（单核细胞增多性李斯特菌、肠球菌[如粪肠球菌、粪大肠杆菌]、D组链球菌[如牛链球菌]、甲型溶血性链球菌和葡萄球菌）引起。也有S. pneumoniae, H. 已分离出b型流感嗜血杆菌，以及不常见的脑膜炎奈瑟菌。妊娠妇女偶尔会发生无症状型淋病，因此N. 淋球菌可能很少是病原体。

迟发性新生儿脓毒血症通常是从环境中感染 （ see page 新生儿医院内获得性感染）。葡萄球菌引起30%～60%的迟发型脓毒血症，主要与中心静脉置管有关（如脐动、静脉插管）。 大肠杆菌越来越认识到大肠杆菌也是迟发型脓毒血症的重要原因，尤其在极LBW婴儿中。 从血或脑脊液中分离得到阴沟肠杆菌 或克罗诺杆菌(原阪崎肠杆菌)提示可能存在喂养品的污染。呼吸机遭污染时应怀疑医源性绿脓假单胞菌肺炎或脓毒血症的暴发流行Pseudomonas aeruginosa。

尽管对B族链球菌的全面筛查和产后抗生素预防已经显着降低了由于该生物体引起的早发性疾病的发病率，但是晚发性GBS脓毒症的发病率保持不变，这与以下假设相一致：晚发病 通常从环境中获取。

在晚发型脓毒血症的发生机理中，厌氧菌（特别是脆弱拟杆菌）的作用尚不明确。虽然曾有新生儿死于拟杆菌菌血症的报道。

念珠菌在晚发型脓毒血症中日渐成为重要的致病因子，在极低出生体重儿中发病率为12%～18%。

某些病毒感染（如播散型单纯疱疹病毒、肠病毒、腺病毒和呼吸道合胞病毒）可表现为早发型或迟发型新生儿脓毒血症。

某些母源性围产期和产科的因素增高了危险度，尤其是对于早发型新生儿脓毒症，例如以下因素：

• 羊膜过早破裂，破裂时间(PROM）在出生前≥18小时

• 产妇 绒毛膜羊膜炎 （最常见的表现为母亲发热于分娩前或分娩过程中，母亲白细胞增多，心动过速，子宫压痛时，和/或恶臭的羊水）

• GBS定植

• 早产

母体感染发生血源性和经胎盘播散发生于某些病毒（如风疹、巨细胞病毒）、原虫（如刚地弓形虫）和螺旋体（如梅毒螺旋体）感染期间。 一些细菌性病原体（如单核细胞增多性李斯特菌，结核杆菌）可能通过胎盘传给胎儿，但大多数细菌感染是由产道上行到宫内，或胎儿通过有细菌定植的产道。

母亲细菌定植的密度与新生儿受侵袭性感染的危险性直接相关。羊水被胎粪或者胎脂污染后容易招致链球菌B族和大肠杆菌感染。羊水被胎粪或胎脂污染可促进GBS和大肠杆菌的生长，因此在胎膜早破后，穹隆部的少量病原体能迅速繁殖，可能与这种反常的现象有关。病原菌进入血液最常见的途径是通过胎儿吸入或吞咽污染的羊水，导致产生菌血症。

感染的上行途径有助于解释以下这些现象，如：胎膜早破在新生儿感染发生率高；羊膜炎与新生儿脓毒血症的关系比中心性胎盘炎关系更明显；双胎中接近产道的胎儿受感染的危险性更大；母亲阴道穹隆菌丛反映了新生儿早发性脓毒血症的细菌特点。

发生迟发性脓毒血症最重要的危险因素是

• 早产

其它危险因素包括

• 血管内导管的长期使用

• 相关疾病（可能是唯一使用侵袭性操作的）

• 应用抗生素（选择耐药菌株）

• 长期住院

• 设备污染和静脉补液或肠道外补液

革兰氏阳性菌（如凝固酶阴性葡萄球菌和表皮葡萄球菌）可来源于周围环境。革兰氏阴性菌几乎全部来源于特性已被先前抗生素治疗所改变了的患儿的内源性菌丛，或通过工作人员的手（主要传播途径）或污染的仪器所传播的耐药菌群。 因此，细菌接触增多的情形（如拥挤、护理人员不足，洗手不彻底），使婴儿室的医院内感染率增高。

念球菌脓毒血症的危险因素包括延长（>10日）放置中央静脉置管、营养素过高、先前应用抗生素、坏死性小肠结肠炎和先前外科手术。

早期感染集中在鼻旁窦、中耳、肺或胃肠道，以后可以播散到脑膜、肾脏、骨骼、关节、腹膜及皮肤，早期脓毒血症之后肺炎是新生儿最常见的侵入性细菌感染。

新生儿的总WBC计数和绝对频带计数是早qi脓毒症的不良预测因子。然而，未成熟：总多形核白细胞的升高比率> 0.16是敏感的，低于该截止值的值具有高的阴性预测值。然而，特异性差; 高达50％的术语新生儿具有升高的比率。 在6小时后获得的值比在出生后立即获得的值更可能异常和临床有用

血小板计数在脓毒血症发生前数小时至数日出现下降，但常在婴儿表现患病后1日左右保持在增高的水平，有时伴弥漫性血管内 有时伴弥漫性血管内凝血的其他异常（如纤维蛋白降解产物的升高、纤维蛋白原降低和国际标准化比值[INR]延长）。鉴于这些变化的时间性，血小板计数通常对评估新生儿败血症没有帮助的。

由于脓毒血症新生儿血中有大量循环的细菌，对血的棕黄层用革兰氏、美蓝或丫啶橙染色，常可在多核中性粒细胞中或其有关部位发现病原菌。

不论全血细胞计数或腰穿结果如何，所有可疑脓毒血症（如，病态、虚弱、低体温）新生儿都应在培养（如，血液、尿液和脑脊液 [若可获得]）后,开始接受抗生素治疗。

对已有缺氧的婴儿做腰穿有加重缺氧的危险，因此并不鼓励对脓毒血症可能性小的新生儿常规作腰穿。 但怀疑婴儿有脓毒血症，在病情稳定并能承受操作时应立即作腰穿（另请参见 新生儿细菌性脑膜炎下的诊断）。在腰穿前和腰穿时给氧，防止低氧血症。由于生后第1天GBS肺炎的临床表现容易和肺透明膜病混淆，因此常在怀疑此病的新生儿中常规作腰穿。

脐血管常被脐带残端上的细菌污染，特别在经过数小时后，因此脐静脉采血作培养可能不可靠。应通过静脉穿刺抽血，最好选择两处外周静脉抽血。尽管在获得新生儿血培养物之前进行的最佳皮肤制剂没有定义，但是临床医生可以施用含碘液体并允许该部位干燥。或者，在放置脐动脉导管后不久获得的血液也可以根据需要用于培养。

血必须同时作需氧菌和厌氧菌培养（如果怀疑脆弱类杆菌感染，应特别注明，以便采用特殊的培养条件）。然而，每个血培养瓶的最小血量为1.0mL; 如果获得<2mL，则应将其全部置于单个需氧血培养瓶中。如果考虑脓毒血症与插管有关，应通过插管取样同时经周围血管取血作培养。 在 > 90％阳性细菌血培养物，在孵育的48小时内发生生长。毛细血管血标本培养数据结果不足以提示之。

Candida念球菌能在血培养和血琼脂培养基上生长；然而如果怀疑有其他真菌存在，必须用特殊的真菌培养基。其他非念球菌属，真菌培养需4～5日才会有阳性结果，有时即使有明显的全身性播散感染，但结果仍为阴性。在得到培养结果之前，确定菌丛的定植是有帮助的（在口腔、大便或皮肤）。新生儿与念珠菌病应进行LP鉴定念珠菌性脑膜炎。可在扩瞳后用间接检眼镜检查寻找与播散型念珠菌感染一致的视网膜损害。用肾脏超声检测肾脏的足分支菌病。

尿液检测仅需要用于评估晚发性脓毒症。尿液应从耻骨上穿刺抽取而不是从尿袋中获得。尽管尿培养是确诊依据，离心尿镜检每个高倍视野发现≥5个白细胞，或在未离心新鲜尿液经革兰氏染色发现细菌，都证实是尿路感染，未见脓尿并不能排除尿路感染。

很多实验室检查结果异常可作为早期评估脓毒血症的指标。总的来说，疾病后期敏感性和特异性较强。生物标志物因其阳性预测值差而被认为对于确定何时开始对新生儿脓毒症使用抗生素无用，但它们可能具有辅助作用，如果培养物在疑似早发性脓毒症中仍为阴性，则可以确定何时停止使用抗生素。

急性期反应物是发生炎症时肝脏在白介素-1刺激下产生的蛋白质。其中研究最多的是定量C反应蛋白。≥1mg/dL (9.52 nmol/L)的浓度（通过浊度法测量）通常被认为是异常的。 升高的水平发生在发展中的败血症的6至8小时内，并且在1天时达到峰值。 如果在6至8小时的寿命后测量，C-反应蛋白测量的灵敏度更高。 出生后8小时和24小时之间，然后24小时后获得的两个正常值具有99.7％的阴性预测值。

降钙素原被作为新生儿败血症的急性期反应物标记物进行研究。虽然降钙素原显示比C反应蛋白更敏感，但是较少特异性 (1)。包括降钙素原和 C 反应蛋白在内的生物标志物的组合可能被证明对确定抗生素持续时间更有用 (2）。

1. 1.Pontrelli G, De Crescenzo F, Buzzetti R, et al: Accuracy of serum procalcitonin for the diagnosis of sepsis in neonates and children with systemic inflammatory syndrome: A meta-analysis.BMC Infect Dis 17(1):302, 2017.doi: 10.1186/s12879-017-2396-7

2. 2.Stocker M, van Herk W, El Helou S, et al: C-reactive protein, procalcitonin, and white blood count to rule out neonatal early-onset sepsis within 36 hours: A secondary analysis of the neonatal procalcitonin intervention study.Clin Infect Dis 73(2):e383–e390, 2021.doi: 10.1093/cid/ciaa876

See table 新生儿胃肠外给药的推荐抗生素剂量.

早发型脓毒血症的治疗应包括氨苄青霉素加一种氨基糖苷类药物 (见表新生儿氨基糖苷类药物推荐剂量表)。怀疑革兰氏阴性菌所致脑膜炎时可以头孢噻肟替代氨基糖苷类或两药并用。病原体确定后及时换用敏感抗生素。

对以前情况良好、考虑为社区获得性感染而住院的迟发型脓毒血症，治疗开始时应包括氨卞青霉素加庆大霉素或者氨卞青霉素加头孢噻肟。如果怀疑革兰氏阴性脑膜炎，可以使用氨苄青霉素，头孢噻肟和氨基糖苷。如果是医源性迟发型脓毒血症，治疗开始应给予万古霉素（对抗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌有效；参见新生儿万古霉素用量表）加氨基糖苷类抗生素。如果惠普尔养障在苗圃中普遍存在，则根据局部的易感性，可以使用头孢他啶，头孢吡肟或哌拉西林/他唑巴坦作为氨基糖苷类的补充或替代。

前期已接受了7～14日氨基糖苷类完整疗程的新生儿，如再需使用氨基糖苷类药物治疗时，应换一种氨基糖苷类药物或使用第三代头孢菌素。

如果怀疑有凝固酶阴性的葡萄球菌（如血管内置管>72小时），或从血液和其他无菌体液中分离到并考虑为病原菌，开始治疗晚发型脓毒血症时应包括万古霉素，如果发现病原菌对萘夫西林敏感时，应用此药替代万古霉素。祛除可能的病原菌来源（通常为血管内留置导管）是非常必要的，因为凝固酶阴性的葡萄球菌可为一种粘物质覆盖（多糖蛋白质复合物）而得到保护，这种粘物质容易将病原菌黏附于导管。

由于念球菌血培养需2～3日，为挽救婴儿生命，在没有血和脑脊液培养阳性报告前，用两性霉素B治疗，并去除感染的导管。

换血治疗应用于危重的新生儿（特别是低血压和代谢性酸中毒），它的主要意义是提高循环中的免疫球蛋白，降低循环中的内毒素，增加血红蛋白水平（伴2，3-二磷酸甘油酸浓度的上升），并改善血流灌注。但目前缺乏关于换血疗法的前瞻性对照研究。

新鲜冷冻血浆输注有助于逆转早产儿中耐热型和不耐热型调理素的缺乏，但是同样缺乏相关的对照试验研究，同时必须考虑与输血有关的并发症。

输注粒细胞( see page 白细胞 (WBCs)）可适用于新生儿脓毒血症伴粒细胞减少症，但效果尚需进一步证实。

重组集落刺激因子（粒细胞集落刺激因子G-CSF和粒－巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF）已用于考虑为脓毒血症的新生儿中，以增加中性粒细胞数量及其功能，但对严重中性粒细胞减少症的疗效需进一步研究。

所有孕妇都应在妊娠后期使用阴道和直肠培养筛查 GBS 定植。

妇女以积极的GBS屏幕 应给予产前抗生素预防，除非他们在劳动开始前和膜破裂前进行剖腹产分娩。

妇女GBS筛查阴性 如果他们既往有分娩GBS感染的婴儿，那么应该接受产时抗生素治疗。

妇女的GBS状态未知 （例如，因为他们没有进行检查或结果未知）应该接受产时抗生素治疗，如果有大于等于1个如下因素之一存在：

• <37周胎龄

• 破膜时间 ≥ 18 h

• 体温>38°C

• 如果上次怀孕期间 GBS 筛查呈阳性，则可能

在一次妊娠中 GBS 筛查呈阳性的女性在随后的妊娠中发生 GBS 定植的可能性为 50%（4）。

通常使用的抗生素包括青霉素，氨苄青霉素或头孢唑啉，并应在交付前≥4小时静脉注射。选择应考虑到当地GBS抗菌耐药模式。

1. 1.Brady MT, Polin RA: Prevention and management of infants with suspected or proven neonatal sepsis.Pediatrics 132:166-8, 2013.doi: 10.1542/peds.2013-1310

2. 2.Polin RA and the Committee on Fetus and Newborn: Management of neonates with suspected or proven early-onset bacterial sepsis.Pediatrics 129:1006-1015, 2012.doi: 10.1542/peds.2012-0541

3. 3.Escobar GJ, Puopolo KM, Wi S, et al: Stratification of risk of early-onset sepsis in newborns ≥ 34 weeks' gestation.Pediatrics 133(1):30–36, 2014.doi: 10.1542/peds.2013-1689.Clarification and additional information.Pediatrics 134(1):193, 2014.

4. 4.Puopolo KM, Lynfield R, Cummings JJ, et al: Management of infants at risk for group B streptococcal disease.Pediatrics 144(2):e20191881, 2019.doi: 10.1542/peds.2019-1881