噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）

作者：Jeffrey M. Lipton, MD, PhD, Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell;

Carolyn Fein Levy, MD, Donald and Barbara Zucker School of Medicine at Hofstra/Northwell

已审核/已修订 10月 2024

看法进行患者培训

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种罕见的疾病，主要引起婴儿和幼儿的免疫功能障碍。尽管大多数患者不能明确原发病，但许多患者有原发性免疫性疾病。临床表现可能包括淋巴结肿大、肝脾肿大、发热及神经系统异常。通过特定的临床表现和实验室（遗传学）检查可明确诊断。常予化疗，而在难治性或有遗传因素参与致病的患者中，可进行造血干细胞移植。

症状和体征|
诊断|
治疗|
关键点|
更多信息|

(参见组织细胞病概述。）

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）较少见它主要影响<18 个月的婴儿，但可以发生在任何年龄。它涉及靶向杀伤的缺陷，以及自然杀伤细胞、细胞毒性T细胞抑制性调控作用的缺陷，从而造成细胞因子过度生成，进一步导致活化的T细胞及巨噬细胞在多器官中发生聚集。骨髓和/或脾脏的细胞可能攻击红细胞、白细胞和/或血小板。

HLH可为：

家族性的（原发性）
获得性的（继发性）

获得性HLH可与感染（如EB病毒、巨细胞病毒或其它微生物感染）、癌症（如白血病、淋巴瘤）、免疫疾病（如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、结节性多动脉炎、结节病、进展性系统性硬化、Sjögren综合征、Kawasaki病）相关，并可发生在肾移植或肝移植后患者中。

在家族性和后天获得性形式中，临床表现相似。

HLH的症状和体征

嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症的症状常包括发热、肝大、脾大、皮疹、淋巴结肿大和及经系统异常（如，癫痫发作、视网膜出血、共济失调、意识改变或昏迷）。

HLH的诊断

临床和实验室诊断标准

如果已知的HLH相关基因发生突变，或者满足基于HLH-2004协议（1, 2）的8项诊断标准中的至少5项，则可诊断为噬血细胞淋巴组织细胞病：

发热（最高体温 >38.5℃，持续 > 7天）
脾大（脾脏触诊肋下>3cm）
> 2系血细胞减少（血红蛋白<9g/dL[90 g/L]，中性粒细胞绝对计数<100/mcL[0.10 × 10⁹/L]，血小板<100,000/mcL [100 × 10⁹/L]）
高甘油三酯血症（快速甘油三酯 > 177 mg/dL [2.0mmol/L]或与同龄正常值相比 > 3个标准差［SD］）或低纤维蛋白原血症（纤维蛋白原<150 mg/dL [1.5g/L]或与同龄正常值相比减少 > 3个SD）
噬红细胞作用（在骨髓、脾脏或淋巴结活检样本中可见）
自然杀伤细胞活性减低或缺如
血清铁蛋白 > 500 ng/mL (> 1123.5ng/mL)
可溶性IL-2（CD25）水平升高（> 2400U/mL或远远高于同龄正常值）

与HLH相关的基因突变包括

PRF1
RAB27
STX11
STXBP2
UNC13D
XLP

由于其中一些检查可能无法广泛获得，而且HLH并不常见，因此患者通常被转介到专门的中心进行评估。

建议进行基因检测以寻找原发性 HLH 突变以及表征免疫失调的突变 (3)。

家族性和获得性只能通过家族史或基因检测来区分。

诊断参考

1.Henter JI, Horne A, Aricó M, et al: HLH-2004: Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis.Pediatr Blood Cancer 48(2):124–131, 2007.doi: 10.1002/pbc.21039
2.Chinnici A, Beneforti L, Pegoraro F, et al: Approaching hemophagocytic lymphohistiocytosis [published correction appears in Front Immunol. 2024 Jan 22;15:1369687. doi: 10.3389/fimmu.2024.1369687]. Front Immunol 14:1210041, 2023.doi:10.3389/fimmu.2023.1210041
3.Schulert GS, Zhang M, Fall N, et al: Whole-Exome Sequencing Reveals Mutations in Genes Linked to Hemophagocytic Lymphohistiocytosis and Macrophage Activation Syndrome in Fatal Cases of H1N1 Influenza. J Infect Dis 213(7):1180–1188, 2016.doi:10.1093/infdis/jiv550

HLH的治疗

化疗、细胞因子抑制剂、免疫治疗，及有时需行造血干细胞移植。

如果怀疑嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症，即使没有满足所有的诊断标准，也应开始治疗。患者应在儿童血液病专家和有治疗HLH经验的中心进行治疗。

根据已有的危险因素，如HLH家族史、合并感染、免疫系统缺陷，给予相应的治疗。HLH 的治疗可能包括细胞因子抑制剂、免疫疗法、依托泊苷和地塞米松化疗、上述治疗的组合，以及可能的造血干细胞移植（1）。

已有报道称，继发性 HLH 患者早期开始使用阿那白滞素（IL1 拮抗剂）后有反应，可以避免强化化疗，但需要进一步研究(2, 3)。由北美组织细胞增多症联盟 (NACHO) 赞助的临床试验正在探索用于 HLH 前期治疗的鲁索替尼（一种 JAK-STAT 通路抑制剂 (4)。

依帕莫拉单抗（一种干扰素gamma阻断性单克隆抗体）用于难治性，复发性或进展性HLH患者或对常规疗法不耐受的患者 (5, 6, 7)。

治疗参考文献

1.Bergsten E, Horne A, Aricó M, et al: Confirmed efficacy of etoposide and dexamethasone in HLH treatment: long-term results of the cooperative HLH-2004 study. Blood 130(25):2728-2738, 2017.doi:10.1182/blood-2017-06-788349
2.Bami S, Vagrecha A, Soberman D, et al: The use of anakinra in the treatment of secondary hemophagocytic lymphohistiocytosis.Pediatr Blood Cancer 67(11):e28581, 2020.doi: 10.1002/pbc.28581
3.Mehta P, Cron RQ, Hartwell J, Manson JJ, Tattersall RS: Silencing the cytokine storm: the use of intravenous anakinra in haemophagocytic lymphohistiocytosis or macrophage activation syndrome. Lancet Rheumatol 2(6):e358-e367, 2020.doi:10.1016/S2665-9913(20)30096-5
4.Zhou D, Huang X, Xie M, et al: Ruxolitinib combined with dexamethasone in adult patients with newly diagnosed Hemophagocytic lymphohistiocytosis: A single-center pilot trial. Am J Hematol 98(5):E106–E109, 2023.doi:10.1002/ajh.26877
5.Chandrakasan S, Jordan MB, Baker A, et al: Real-world treatment patterns and outcomes in patients with primary hemophagocytic lymphohistiocytosis treated with emapalumab. Blood Adv 8(9):2248-2258, 2024.doi:10.1182/bloodadvances.2023012217
6.Henter JI, von Bahr Greenwood T, Bergsten E: Emapalumab in Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. N Engl J Med 383(6):596–598, 2020.doi:10.1056/NEJMc2020754
7.Jordan MB, Locatelli F: Emapalumab in Primary Hemophagocytic Lymphohistiocytosis.Reply. N Engl J Med 383(6):598–599, 2020.doi:10.1056/NEJMc2020754

关键点

噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）是一种罕见病，通常发生在18个月以下的婴儿。
HLH可以是家族性的（遗传的）或获得性的。
如果患者符合8个已发布的诊断标准中的至少5个，或者有已知的与HLH相关的突变，可诊断HLH。
采用化疗、细胞因子抑制剂、免疫治疗，及有时需行造血干细胞移植。