常染色体显性遗传多囊肾病 (ADPKD)

多囊肾病（PKD）的遗传是

• 常染色体显性

• 隐性

• 散发（罕见）

常染色体显性遗传性多囊肾病（ADPKD）的发病率为1/1000，占需要肾脏替代治疗的终末期肾病（ESRD）患者的5%。成年前很少出现临床表现，但外显率基本上是完整的；所有 ≥ 80岁的患者都有一定体征。

相反，常染色体隐性多囊肾病 很少见；发病率是1/10,000。常在儿童期即引起肾衰竭。

ADPKD患者中的86%～96%由16号染色体上编码多囊蛋白（polycystin）1的 PKD1 基因突变造成；其他病例多由4号染色体上编码多囊蛋白2的 PKD2基因突变引起。少数家族性病例与上述任意一种位点的变异均无关。

多囊蛋白1可能调节肾小管上皮细胞的黏附和分化；多囊蛋白2可能发挥离子通道的作用，其突变可导致液体向囊肿腔内分泌。这些蛋白的突变可改变肾脏纤毛的功能，纤毛使肾小管细胞能感受到流速。目前的主流假说认为肾小管细胞增生和分化与流速密切相关，纤毛功能障碍可导致囊肿性转化。

加压素 通过循环 AMP 途径促进细胞生长和液体分泌，这导致多囊肾病中囊肿的大小和数量增加。

在疾病早期阶段，肾小管扩张并由肾小球滤过液缓慢填充。最后，肾小管从功能肾单位中分离出来，由分泌的液体而非滤过液填充，从而形成囊肿。囊肿出血可产生血尿。患者也处于急性肾盂肾炎，囊肿感染，和尿路结石（20％）的高风险。虽然机制不清，最终血管硬化和间质纤维化仅累及<10%的肾小管；然而约有35%～45%的患者在60岁时进展至肾衰竭。

肾外表现常见：

• 大多数患者有肝囊肿，多不影响肝功能。

• 患者也有较高的胰腺和小肠囊肿、结肠憩室、腹股沟疝和腹壁疝发生率。

• 通过心脏超声可在25%～30%的患者中检查到瓣膜性心脏病（二尖瓣脱垂和主动脉瓣反流最常见）；其他瓣膜病变因胶原异常所致。

• 动脉壁改变（包括主动脉瘤）造成主动脉根部扩张，从而导致主动脉瓣反流。

• 冠状动脉瘤。

• 大约4％的年轻人和10％的老年患者存在脑动脉瘤。其中65%～75%患者常在50岁前发生动脉瘤破裂；危险因素包括动脉瘤或动脉瘤破裂的家族史、动脉瘤较大及高血压控制不良。

常染色体显性遗传性多囊肾早期常无任何症状；1/2的患者一直维持没有症状，从未出现肾功能不全或肾衰竭，也从未被诊断出来。多数有症状发展的患者在20岁后情况与之相似。

症状包括因囊肿增大导致的轻度腰部、腹部和下背部痛和感染征象。急性疼痛的发生多因囊肿内出血或由结石通过造成。发热常见于急性肾盂肾炎和囊肿破裂入腹膜后间隙，可以持续数周。如果增大或感染，肝囊肿可引起右上腹痛。

瓣膜病变很少引起症状，但少数情况下引起心衰，需行瓣膜置换。

脑动脉瘤未破裂时无症状和体征，或可有包括头痛、恶心、呕吐和颅神经功能不良；出现这些症状时须立即进行干预。

症状为非特异性，包括血尿、高血压（各占40%～50%），20%病人有亚肾病综合征的蛋白尿（成人< 3.5g/24 h ）。贫血较其他类型慢性肾脏病少见，由于促红细胞生成素的产生功能仍然保留。疾病晚期，肾脏可能明显增大、可触及，导致上腹及侧腹部胀满感。

• 超声检查

• CT或MRI或基因测定

患者有以下症状时可疑诊多囊肾病：

• 阳性家族史

• 典型症状或体征

• 偶然影像学检查发现的囊肿

患者在进行诊断性检查前应进行咨询，尤其是没有症状时。 许多机构反对对无症状的年轻患者进行检查，因这个年龄段没有能有效缓解疾病的治疗措施，且诊断可能对患者的情绪和以优惠条件获得健康保险的能力带来潜在的负面影响。

通常通过影像学进行诊断，显示整个肾脏的显著、双侧性囊肿性改变，和肾增大、因囊肿取代正常功能组织造成的虫蚀样表现。这些改变在年轻患者较少发生，随年龄而出现。

首选超声检查。对于有ADPKD家族史的患者，超声标准（基于年龄和肾囊肿数量）用于诊断或排除ADPKD。阴性或未知病史患者的影像学标准尚未确定。CT或MRI通常在确定ADPKD的诊断后进行。CT和MRI在检测囊肿方面比超声更敏感，在模棱两可的病例中以及在测量囊肿和肾脏体积方面都很有用，这可能对预后有影响。

尿液分析，肾功能测定及全血细胞计数（CBC）也可采用，但结果不具特异性。

多囊肾

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多囊肾CT轴位图

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尿液分析可检测到轻度蛋白尿和显微镜下血尿或肉眼血尿。肉眼血尿可能因结石排出或囊肿破裂出血所致。 即使在不伴细菌感染的情况下脓尿也较多见。因此感染的诊断应根据培养结果和临床表现（如排尿困难，发热，腰痛）以及尿检。开始时血尿素氮（BUN）和肌酐正常或轻度升高，但会缓慢上升，特别在出现高血压时。少数情况下血细胞计数可检测到红细胞增多症。

脑动脉瘤症状的患者需行高分辨率CT或磁共振血管造影检查。然而，大多数专家不推荐对无症状患者进行常规脑动脉瘤的筛查。较为合理的方法是对有出血性中风或脑动脉瘤家族史的常染色体显性多囊肾病（ADPKD）患者进行筛查。

有如下情况可对多囊肾病（PKD）基因突变进行基因测定检查：

• 患者怀疑PKD，不具有明确家族史

• 影像学检查结果不明确

• 年轻患者（<30岁，影像学检查结果常不明确）必须做出诊断（如潜在的肾脏捐赠者）

建议ADPKD患者的1级亲属进行遗传学咨询。

• 对并发症（例如，高血压，感染，肾功能衰竭）的控制

• 支持治疗

• 加压素拮抗或抑制

严格的血压控制非常必要，通常使用血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂。除了控制血压，这些药物有助于阻止血管紧张素和醛固酮及生长因子，这些因子有助于肾脏纤维化和肾功能丧失。尿路感染（UTIs）应予以及时治疗。经皮囊肿抽液可能有助于缓解出血或压迫引起的严重疼痛症状，但对长期转归无效。 肾切除术可作为一种治疗选择来缓解由巨型肿大肾脏或复发性UTIs造成的严重症状。

进展至慢性肾衰竭的患者需行血液透析、腹膜透析或肾移植。移植物中不会出现ADPKD复发。

支持性措施包括增加液体摄入量（特别是水）以抑制加压素释放，即使只有部分抑制，患者也能够安全地排泄负荷。

托伐普坦，一 血管加压素 受体2拮抗剂，可能是ADPKD患者收益的一种药物(1, 2)。 托伐普坦可减缓肾体积增加和肾功能下降，但它可能会产生自由水利尿增加的副作用（例如，口渴，烦渴，多尿），使依从性降低。托伐普坦已报道可引起严重肝功能衰竭，因此在有明显肝功能损害或损伤的患者中禁用。托伐普坦对于肾病快速进展的高风险患者尤其有益。由于托伐普坦具有潜在的不利影响，建议在开始使用托伐普坦之前咨询专家。托伐普坦尚未在儿童中进行研究，不建议在18岁以下的儿童中使用。

在ADPKD患儿中，早期应用普伐他汀可延缓结构性肾病的进展 (3)。

35% 至 45% 的常染色体显性多囊肾病 (ADPKD) 患者到 60 岁时会出现肾衰竭。到 75 岁时，50% 至 75% 的患者需要 肾脏替代治疗 （透析 或者 移植）。 肾小球滤过率（GFR）在四十岁后平均每年下降约5mL/min。快速进展至肾衰竭的预测因素包括如下：

• 诊断年龄较轻

• 男性

• 镰状细胞遗传特性

• PKD1基因型

• 肾脏体积较大或肾脏迅速增大

• 肉眼血尿

• 高血压

• 黑人

• 蛋白尿增加

囊体及肾脏体积测量可以预测进展至慢性肾脏病和终末期肾脏疾病的风险，通常在常规实验室检测改变之前。例如，与年龄、蛋白尿程度、血清尿素氮（BUN）或肌酐相比，囊肿大小和肾脏大小用于预测慢性肾病的8年风险准确率更高。肾脏大小是病情进展最重要的预测指标，尤其是肾脏总体积>1500mL (1)。

尿磷酸盐激素成纤维细胞生长因子23（FGF-23）升高与肾脏大小增加和估计的肾小球滤过率（eGFR）年化下降率相关，但有趣的是，其并未提高疾病进展风险的预测准确性(2)。

ADPKD并不增加肾癌的危险，但若ADPKD患者发生肾癌则很可能为双侧性。肾癌很少导致死亡。病人一般死于心脏病（有时瓣膜病）、播散性感染、或脑动脉瘤破裂。