神经纤维瘤病是指具有重叠临床表现的几种相关遗传性疾病。它引起各种类型的良性或恶性肿瘤，其涉及中枢或外周神经，并且经常导致色素沉着的皮肤斑点和有时其他表现。诊断主要是基于特定标准的临床诊断。良性肿瘤可以通过手术切除，恶性肿瘤（不太常见）可以通过放射疗法或化学疗法治疗。
神经纤维瘤病是神经性皮肤综合征（具有神经性和皮肤表现的综合征）。
神经纤维瘤病的类型
神经纤维瘤病有 3 种主要类型：1 型神经纤维瘤病、NF2 相关神经鞘瘤病 (NF2) 和非 NF2 神经鞘瘤病 (神经鞘瘤病)。注意 NF2相关神经鞘瘤病 和 非 NF2 神经鞘瘤病 是国际神经纤维瘤病诊断标准共识组 (I-NF-DC) 推荐的术语，因为它们更好地反映了这些疾病的更新标准，其中结合了临床特征和基因检测（1）。（另见表 诊断神经纤维瘤病。)
1 型神经纤维瘤病
NF2 相关神经鞘瘤病 (NF2)
非 NF2 神经鞘瘤病
非 NF2 神经鞘瘤病（神经鞘瘤病）是一种罕见的疾病。它被归类为第三种类型的神经纤维瘤病。在 15% 的病例中，这种类型是家族性的，与生殖细胞的种系突变有关。 SMARCB1 或者 LZTR1 基因。这些基因是肿瘤抑制基因，都位于 22 号染色体上，非常靠近 NF2 基因（1）。在剩余的情况下，遗传基础不是很好理解，但在来自一些患者的组织中，涉及相同基因中的其他突变。两个或更多的神经鞘瘤在脊髓和周围神经中发展，有时非常痛苦;然而，前庭神经鞘瘤不会发展。神经鞘瘤曾被认为是NF2的一种形式，因为在这两种情况下都观察到多种神经鞘瘤；然而，临床图片是不同的，涉及的基因是不同的。
肿瘤类型
肿瘤可以是外周的或中央的。
周围肿瘤在NF1常见，并且可以沿外周神经的过程中的任何地方发生。肿瘤是神经纤维瘤，其从神经鞘发育并由施万细胞，成纤维细胞，神经细胞和肥大细胞的混合物组成。大多数出现在青春期。偶尔，它们转变为恶性外周神经鞘肿瘤。有多种形式：
皮肤神经纤维瘤，柔软肉质。
皮下神经纤维瘤，硬呈结节状。
结节丛状神经纤维瘤可涉及脊神经根，通常通过椎间孔生长以引起脊柱内和脊柱外肿块（哑铃肿瘤）。脊柱内部分可压缩脊髓。
弥散型丛状神经纤维瘤，可能损毁面容，可能产生神经纤维瘤远段病变。丛状神经纤维瘤可以成为恶性肿瘤，他们似乎是最常见的前兆恶性周围神经鞘肿瘤的人与NF1。
神经鞘瘤 源自施万细胞，很少经历恶性转化，并且可以发生在身体任何地方的外周神经中。
中央型肿瘤有几种形式：
类型引用
1.Plotkin SR, Messiaen L, Legius E, et al: Updated diagnostic criteria and nomenclature for neurofibromatosis type 2 and schwannomatosis: An international consensus recommendation. Genet Med 24(9):1967-1977, 2022.doi: 10.1016/j.gim.2022.05.007
2.Evans DG, Howard E, Giblin C, et al: Birth incidence and prevalence of tumor-prone syndromes: Estimates from a UK family genetic register service. Am J Med Genet A 152A(2):327-332, 2010.doi: 10.1002/ajmg.a.33139
3.Evans DG, Moran A, King A, et al: Incidence of vestibular schwannoma and neurofibromatosis 2 in the North West of England over a 10-year period: Higher incidence than previously thought. Otol Neurotol 26(1):93-97, 2005.doi: 10.1097/00129492-200501000-00016
4.Evans DG, Huson SM, Donnai D, et al: A genetic study of type 2 neurofibromatosis in the United Kingdom.I.Prevalence, mutation rate, fitness, and confirmation of maternal transmission effect on severity.J Med Genet 29(12):841-846, 1992. doi: 10.1136/jmg.29.12.841
神经纤维瘤病的临床症状和体征
神经纤维瘤病1型（NF1）
大多数1型神经纤维瘤（NF1）的患者是无症状的。一些病人表现为神经症状或骨骼症状。>90％的病例出生时或婴儿期表现为皮肤损害。
牛奶咖啡病变为中棕色（牛奶咖啡斑），类似雀斑的斑点，最常分布在躯干，骨盆和肘部和膝盖的屈肌褶皱上。虽然没有神经纤维瘤病的儿童可能有2或3个卡萨姆-奥莱斑点，但患有NF1的儿童有≥6个这样的斑点，通常还有更多。这些斑块在受累青春期前儿童中大于5mm，在青春期后患者中大于15mm（见表神经纤维瘤病诊断表）
皮肤神经纤维瘤， 它们沿着周围的小神经出现，这很常见。在儿童晚期，这些皮肤肿瘤出现各种大小和形状，数量从几个到数千个不等。它们可能呈肤色或呈粉红色或棕褐色，通常无症状。
丛状神经纤维瘤可以发展并且具有生长到大尺寸的趋势，导致不规则增厚，扭曲的结构，有时具有可以撞击神经和其他结构的怪诞畸形。丛状神经纤维瘤也可累及颅神经，尤其是第5、9、10神经。
神经系统症状根据瘤体的位置和数量而表现多样。较大的神经纤维瘤可能压迫其原神经并引起远端感觉异常、疼痛、感觉丧失或无力，这取决于受累神经的功能。沿脊神经根形成的神经纤维瘤，特别是神经根被骨包裹的地方，可压迫神经根，引起神经根疼痛、无力或神经分布中广泛的感觉丧失。丛状神经纤维瘤压迫颅神经，造成典型的神经缺损。
图为神经纤维瘤病患者背部的多发神经纤维瘤(凸起的粉红色或褐色结节)和棕褐色斑点(扁平的褐色斑点)。
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
这张照片显示了一名神经纤维瘤病患者的多个神经纤维瘤（棕褐色结节）。
MEDICIMAGE / SCIENCE PHOTO LIBRARY
这张照片显示了 NF1 中的腋窝雀斑样斑疹。
© Springer Science+Business Media
这位 69 岁男子的背部和手臂布满了小的神经纤维瘤，右侧肩胛骨内侧有一个咖啡牛奶斑。
By permission of the publisher.From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology.Edited by RN Rosenberg.Philadelphia, Current Medicine, 2002.
图为神经纤维瘤病患者背部的多发神经纤维瘤(凸起的粉红色或褐色结节)和棕褐色斑点(扁平的褐色斑点)。
DR HAROUT TANIELIAN/SCIENCE PHOTO LIBRARY
这张照片显示了一名神经纤维瘤病患者的多个神经纤维瘤（棕褐色结节）。
MEDICIMAGE / SCIENCE PHOTO LIBRARY
这张照片显示了 NF1 中的腋窝雀斑样斑疹。
© Springer Science+Business Media
这位 69 岁男子的背部和手臂布满了小的神经纤维瘤，右侧肩胛骨内侧有一个咖啡牛奶斑。
By permission of the publisher.From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology.Edited by RN Rosenberg.Philadelphia, Current Medicine, 2002.
骨骼畸形包括：
一些病人表现为视神经胶质瘤和Lisch小节（虹膜错构瘤）。视神经胶质瘤通常无症状，除非其体积逐渐增大，否则不需要治疗。
NF1患者的动脉壁也可能发生变化，可能导致烟雾综合征（Willis环内及周围动脉狭窄或闭塞，形成小侧支动脉）或颅内动脉瘤。
有些孩子有认知缺陷、学习障碍和头稍大。
携带NF1的儿童和青少年可能患有儿童 慢性粒-单核细胞白血病 (青少年粒-单核细胞白血病)和 横纹肌肉瘤 。嗜铬细胞瘤可以发生在任何年龄。
恶性肿瘤不常见，但仍比普通人群更常见；它们包括幕上或脑干胶质瘤和丛状神经纤维瘤向恶性外周神经鞘肿瘤的转化。这些肿瘤可在任何年龄发病。
NF2 相关神经鞘瘤病 (NF2)
非 NF2 神经鞘瘤病（神经鞘瘤病）
在神经鞘瘤，多个神经鞘瘤制定颅，脊髓和周围神经。前庭神经鞘瘤不会发展，患者也不会失聪。此外，有时在神经皮肤疾病中发生的其他类型的肿瘤不发展。
神经鞘瘤的首发症状通常是痛苦，这可能转为慢性和严重。可能发展其他症状，这取决于神经鞘瘤的位置。
神经纤维瘤病的诊断
临床表现
脑部MRI或头部CT
有时需进行基因检测
大多数1型患者在常规检查时鉴别出来，常规检查包括对化妆品进行投诉或者阳性家庭史的评估。
所有 3 种类型的诊断都是临床诊断（见表 诊断神经纤维瘤病）通过详细的身体检查，重点关注皮肤、骨骼和神经系统。对于有多个咖啡-牛奶斑点的儿童，即使他们没有其他特征或NF1家族史，也应该怀疑和监测NF1。
脑MRI在具有神经系统症状或体征的患者中进行，并且当详细的视觉测试不可能时，在满足NF1的临床标准并且可能患有视神经胶质瘤的年轻儿童中进行MRI。t2加权MRI可显示视神经增厚或扭曲以及随时间变化的实质高强度病变，并与NF1的小囊性结构相关;MRI可以帮助鉴别NF2的前庭神经鞘瘤或脑膜瘤。如怀疑前庭神经鞘瘤，可行石脊CT;典型的表现是听道变宽。
尽管通常可以根据临床标准做出诊断，但对于怀疑患有神经纤维瘤病但不符合临床标准的患者，建议进行基因检测。
神经纤维瘤的诊断
类型 | 指标 |
|---|---|
神经纤维瘤病1型（NF1） | 如果患者的父母被诊断患有 NF1，并且至少满足以下标准之一，则可诊断为 NF1。 如果患者的父母没有被诊断患有神经纤维瘤病1型， ≥ 必须存在以下 2 项：
|
NF2 相关神经鞘瘤病 (NF2) | 以下 1 项：
或者 主要标准（以下 2 条）：
或者 一项主要标准和以下 2两项次要标准：
|
非 NF2 神经鞘瘤病（神经鞘瘤病） | SMARCB1- 和 LZTR1相关的神经鞘瘤病 （以下之一）：
22q相关神经鞘瘤病 （以下所有）：
未另有说明的神经鞘瘤病 （以下两项均未进行基因检测）：
|
* 这些标准可以计算两次（即，2 个不同的神经鞘瘤算作 2 个次要标准）。 | |
† 多发性脑膜瘤符合主要标准。 | |
‡ 这些标准只能计算一次（即双侧皮质白内障算作 1 个次要标准）。 | |
Data from Legius E, Messiaen L, Wolkenstein P, et al: Revised diagnostic criteria for neurofibromatosis type 1 and Legius syndrome: An international consensus recommendation. Genet Med 23(8):1506-1513, 2021.doi: 10.1038/s41436-021-01170-5, and from Children’s Tumor Foundation (CTF): Diagnostic criteria for schwannomatosis: 2022 Update for neurofibromatosis type 2 (NF2) and schwannomatosis.访问日期：2023 年 8 月 8 日。 | |
神经纤维瘤病的治疗
对于有症状的NF1神经纤维瘤，可能采用手术或激光或电灼切除
对于恶性肿瘤，采取化疗
对于前庭神经鞘瘤，手术和 贝伐珠单抗 在选定的情况下
对于非神经纤维瘤蛋白2的神经鞘瘤病，主要是疼痛管理
神经纤维瘤病没有一般性治疗。
在NF1患者中，引起严重症状的神经纤维瘤可能需要手术切除，如果很小，则需要激光或电灼切除。丛状神经纤维瘤的手术切除可使受累神经功能丧失，神经纤维瘤在切除部位有复发的趋势。对于无法手术的 NF1 丛状神经纤维瘤，司美替尼（一种激酶抑制剂，适用于 2 岁及以上患者的治疗）可能有益。
大多数视神经胶质瘤是无症状的，只需要监测进展。无论是进行性视神经胶质瘤还是已成为恶性的中枢神经系统病变，化疗都是治疗的选择。
前庭神经鞘瘤的治疗主要是手术治疗。然而，生长缓慢的肿瘤可能不需要立即手术干预。在快速生长的前庭神经鞘瘤中，贝伐单抗（一种抗血管内皮生长因子的单克隆抗体）显示出有希望的益处（1）。听力保留和增强对于这些患者的最佳护理同样重要；因此，所有患有 NF2 相关神经鞘瘤病的患者都应转诊给听力学家。
非 NF2 神经鞘瘤病的治疗主要是对症治疗和长期疼痛管理。如果患者疼痛无法控制或神经鞘瘤导致神经功能缺损，建议手术切除神经鞘瘤。理想情况下，此类患者由具有各种病症表现专业知识的多学科团队来护理。
遗传咨询适用于所有类型的神经纤维瘤病。如果父母无神经纤维瘤病，则发病率不清楚，因为常见新的基因突变，尤其是NF1。
治疗参考文献
1.Van Gompel JJ, Agazzi S, Carlson ML, et al: Congress of Neurological Surgeons Systematic Review and Evidence-Based Guidelines on Emerging Therapies for the Treatment of Patients With Vestibular Schwannomas. Neurosurgery 82(2):E52-E54, 2018.doi: 10.1093/neuros/nyx516
关键点
神经纤维瘤病 (NF) 有 3 种类型：NF1、NF2 相关神经鞘瘤病（以前称为 NF2）和非 NF2 神经鞘瘤病（以前称为神经鞘瘤病），由基因突变引起。
1型多发性神经纤维瘤病通常引起皮肤、神经和骨骼异常，但几乎可以影响身体的任何部位。
NF2 导致双侧前庭神经鞘瘤。
神经鞘瘤病引起多发性非皮内神经鞘瘤;它不会引起前庭神经鞘瘤。
使用临床标准进行诊断； 如果患者具有神经学异常，则进行神经成像。
引起严重症状的神经纤维瘤可以通过手术切除。
恶性肿瘤可能需要化疗。
在某些情况下，前庭神经鞘瘤可以用贝伐单抗（一种血管内皮生长因子抑制剂）治疗。
非 NF2 神经鞘瘤病需要对症治疗和长期疼痛管理。
建议对怀疑患有神经纤维瘤病但不符合临床标准的患者进行基因检测。
更多信息
以下英语资源可能会有用。请注意，本手册对这些资源的内容不承担任何责任。
United Kingdom Neurofibromatosis Association Clinical Advisory Board: Guidelines for the diagnosis and management of individuals with NF1 (2007)
Guidelines for the health supervision of children with NF1 from a collaboration of experts (2019)
American College of Medical Genetics and Genomics: Clinical practice guidelines for the care of adults with NF1 (2018)
