肌萎缩侧索硬化症（ALS）及其他运动神经元病（MNDs）是一类持续进展、不可逆的神经系统变性病。主要累及皮质脊髓束、脊髓前角细胞、延髓运动神经核团或上述部位同时受累。症状轻重不等，包括肌无力、肌萎缩、肌束颤动、情绪不稳及呼吸肌无力等。诊断需要神经传导速度、针极肌电图检查，并需通过MRI和实验室检查除外其他疾病。治疗主要为支持治疗。
(参见于周围神经系统疾病概述。）
肌萎缩侧索硬化（ALS）是最常见的运动神经元疾病（MND）。运动神经元病可累及中枢神经系统（CNS）和周围神经系统。目前病因不明。然而，约 15% 的病例是遗传性的；它们是由超氧化物歧化酶 (SOD) 1 基因突变引起的（1）。由于运动系统内主要受累的部位不同，此类疾病的症状和命名亦多种多样。
MNDs临床表现类似于肌病，后者累及肌膜和肌肉收缩相关结构。
MNDs可按上和下运动神经元病变来分类；某些类型（如肌萎缩侧索硬化）同时累及两者。MND男性多见，多于50岁左右起病。
参考文献
1.Abati E, Bresolin N, Comi G, Corti S: Silence superoxide dismutase 1 (SOD1): A promising therapeutic target for amyotrophic lateral sclerosis (ALS).Expert Opin Ther Targets 24 (4):295–310, 2020.doi: 10.1080/14728222.2020.1738390 Epub 2020 Mar 14.
ALS和其他MNDs的症状和体征
上运动神经元病（如，原发性侧索硬化）影响位于皮层的运动神经元，后者发出纤维延伸至脑干（皮质脑干束）或脊髓间（皮质脊髓束）的神经元。其临床表现包括肌强直、动作笨拙或运动困难，通常最先累及嘴或喉咙，或同时累及两者，并进一步发展至四肢。
下运动神经元病主要累及前角细胞或支配骨骼肌的传出神经轴索。在球麻痹患者中，只有脑干内（延髓核）脑神经运动核受损。通常表现为面肌无力、吞咽困难和构音障碍。当脊髓（非颅内）前角运动神经元受损时，如脊肌萎缩症，常出现肌无力、肌萎缩、肌束颤动（肉眼可见的肌肉跳动）和痛性痉挛等症状。症状起初可发生在单侧肢体或舌。脊髓灰质炎，一种肠道病毒感染引起前角细胞受损的疾病，脊髓灰质炎后综合征也都属于下运动神经元病。
体格检查有助于区分上、下MNDs（见表区分上运动神经元病变与下运动神经元病变）和由于下MND所致的肌无力及由于肌病导致的肌无力（见表区别肌无力的原因：下运动神经元功能障碍与肌病)。
上、下运动神经元病变的鉴别
特征 | 上运动神经元病变 | 下运动神经元病变 |
|---|---|---|
反射 | 亢进 | 减退或消失 |
肌萎缩 | 缺失* | 存在 |
肌束震颤 | 缺失 | 存在 |
肌张力 | 增多 | 减退或缺失 |
*在肢体长期废用后也可现肌萎缩。 | ||
下运动神经元损伤和肌病*肌无力的鉴别
特征 | 下运动神经元损伤 | 肌病* |
|---|---|---|
分布 | 远端>近端 | 近端>远端 |
肌束震颤 | 可能存在 | 缺失 |
反射 | 减退 | 通常仍然存在 |
*神经功能未受影响。 | ||
> =受累更严重 | ||
肌萎缩侧索硬化（ALS）
患者运动症状无规律、不对称，常有痛性痉挛、肌无力及双手（最常见的表现）或双足肌肉萎缩。肌无力逐渐进展到前臂、肩部和下肢。随后还会出现束颤、肌张力高、深反射亢进、病理征阳性、活动笨拙僵硬、体重减轻、乏力、表情肌及舌肌控制不利等。
其他症状包括声音嘶哑、吞咽困难、口齿不清且常常是鼻音；由于吞咽困难，流涎似乎增加，患者往往被液体呛到。
疾病后期，可出现假性延髓麻痹，强哭强笑等症状。感觉、意识、认知、眼球随意活动、性功能及尿便功能通常不受累。
患者常因呼吸肌无力而死亡；其中50%在起病后3年内死亡，20%可存活5年，10%可存活10年。生存时间>30年的患者少见。
进行性延髓麻痹和进行性假性延髓麻痹
由颅神经支配的延髓肌肉在进展性延髓麻痹患者中主要受到影响，这是由于支配延髓肌肉组织的运动神经元进行性退化所致。 这种疾病会导致进行性咀嚼、吞咽和说话困难；鼻音；减少呕吐反射;面部肌肉和舌头的震颤和微弱的运动;和弱腭运动。 该病有误吸的危险。
相当于这种疾病的上运动神经元是进行性假性延髓麻痹。这种疾病影响皮质延髓束，下降到延髓下运动神经元，但不影响脑干中的下运动神经元，导致延髓肌肉的上运动神经元无力。 因此被称为假延髓病。言语痉挛，患者不能快速重复音节，（卡卡卡、塔塔塔、拉拉拉、巴巴巴）；呕吐反射和下巴抽搐很活跃。也可能出现情绪不稳定的假性延髓影响。
通常情况下，进行性球麻痹蔓延影响到延髓以外，就称为延髓变异型 ALS。
吞咽困难的患者其预后较差；误吸引起的呼吸并发症常使患者在1～3年内死亡。
进行性脊肌萎缩
在许多情况下，特别是在儿童时期发病的情况下，进行性肌萎缩症的遗传是常染色体隐性遗传。其他则为散发病例。本病可在任何年龄发病。
本病仅累及前角细胞或前角细胞受累较皮质脊髓束更重。与其他运动神经元病相比，本病进程更趋良性。
本病最早的表现可为肉跳。肌肉萎缩及显著无力症状可从双手进行性发展至双臂、双肩及双下肢，最后累及全身。深层肌腱反射减弱。患者的存活时间可≥25年。
经验与提示
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原发性侧索硬化
在原发性侧索硬化中，在检查过程中会出现手臂和腿部进行性肌肉僵硬，伴有痉挛和反射亢进。 这种主要是上运动神经元疾病的震颤和肌肉萎缩是非典型的。
由于吸入和肺炎的风险低，生存期延长；必须经过几年才能导致完全残疾。
症状和体征
1.Chiò A, Logroscino G, Hardiman O, et al: Prognostic factors in ALS: A critical review.Amyotroph Lateral Scler 10 (5–6):310-23, 2009. doi: 10.3109/17482960802566824
ALS和其他MNDs的诊断
肌电图
头颅MRI，如颅神经未受累及应行颈髓MRI检查
实验室检查寻找可治疗的病因
进行性、全身性运动无力且不伴显著感觉异常往往提示运动神经元疾病的诊断。
鉴别诊断
检查
需要对患者行电生理检查，以明确是否存在神经肌肉传递障碍或脱髓鞘病变。在运动神经元病中，电生理检查并不存在上述疾病的典型表现；即便在疾病晚期，患者的神经传导速度通常也是正常的。针极肌电图（EMG）是最有效的检查方法，甚至在没有临床表现的肢体中也可检测出纤颤、束颤、正锐波，有时会出现巨大电位。
需行头颅MRI。另外，当临床或肌电图没有发现颅神经支配的肌肉无力的证据时，需完善颈椎MRI以排除可能会压迫脊髓的相关结构病变。
张量扩散脑 MRI 可能显示沿运动通路的铁沉积模式；尽管这种关联需要确认，但这种模式似乎与上运动神经元受累一致，并支持在适当的临床环境下对 ALS 进行诊断（1）。
通过实验室检查排除可治性疾病。这些检查包括全血细胞计数、电解质、肌酸激酶和甲状腺功能。
血清或尿液蛋白固定电泳可发现并明确副蛋白血症，后者很少见于MNDs。但副蛋白血症的存在可能提示副肿瘤性MNDs。针对该症的治疗可缓解MNDs。
抗髓鞘相关糖蛋白（MAG）抗体与脱髓鞘性运动神经病相关，症状与ALS类似。
有重金属接触史的患者还需行24小时尿重金属检测。
行腰椎穿刺术以排除其他临床疾病；如果腰穿白细胞计数或蛋白定量升高，则强烈提示其他诊断。
只有在有危险因素或病史提示时，才适合进行梅毒血清检查、红细胞沉降率和某些抗体(类风湿因子、莱姆病滴度、HIV、丙型肝炎病毒、抗核抗体[ANA]、抗hu抗体[检查抗hu副肿瘤综合征])测定。
对于有意愿行遗传咨询的患者可行基因检测（如超氧化物歧化酶基因突变或导致脊肌萎缩的遗传异常）和酶测量（如Tay-Sachs病的己糖胺酶A）测定。但上述检查对疾病治疗没有帮助。
诊断参考文献
1.Baek, S-H Park J, Kim YH, et al: Usefulness of diffusion tensor imaging findings as biomarkers for amyotrophic lateral sclerosis.Sci Rep 10 (1):5199, 2020. doi: 10.1038/s41598-020-62049-0
ALS和其他MNDs的治疗
支持治疗
利鲁唑
依达拉奉
苯丁酸钠/牛磺熊二醇（组合产品）
Tofersen（用于治疗 ALS，因 SOD1 突变）
肌萎缩性侧索硬化症患者的主要治疗手段是及时干预以控制症状。
多学科合作可帮助患者应对进行性神经功能缺陷。
没有药物可为ALS患者带来实质性的临床获益。但是，利鲁唑可能提供有限的生存期改善（2-3个月） (1)，而依达拉奉可能在一定程度上减缓功能的下降(2)。
苯丁酸钠/牛磺熊二醇（组合产品）也可以减缓功能衰退（3）。它可以与其他药物一起服用。
Tofersen 是一种反义寡核苷酸，用于治疗 ALS 患者，因为 SOD1 突变；它已被证明可以延缓进展，并且必须鞘内给药（4）。
以下药物可以帮助患者减轻症状：
巴氯芬可缓解患者的肢体痉挛
对于痉挛，可使用苯妥英
强效的抗胆碱能药物（如，甘罗溴铵、阿米替林、苯扎托品、苯海索、经皮使用的东莨菪碱、阿托品）能减少唾液的分泌
阿米替林、氟伏沙明或联合运用右美沙芬和奎尼丁可改用于改善假性延髓麻痹症状
对进行性延髓麻痹的患者行改善吞咽的手术意义不大。
治疗参考文献
1.Saitoh Y, Takahashi Y: Riluzole for the treatment of amyotrophic lateral sclerosis.Neurodegener Dis Manag 10 (6):343–355, 2020. doi: 10.2217/nmt-2020-0033 Epub 2020 Aug 27.
2.Shefner J, Heiman-Patterson T, Pioro EP, et al: Long-term edaravone efficacy in amyotrophic lateral sclerosis: Post-hoc analyses of study 19 (MCI186-19).Muscle Nerve 61 (2):218–221, 2020. doi: 10.1002/mus.26740 Epub 2019 Nov 11.
3.Paganoni S, Macklin EA, Hendrix S, et al: Long-term trial of sodium phenylbutyrate–taurursodiol for amyotrophic lateral sclerosis.N Engl J Med 383 (10):919–930, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1916945
4.Miller TM, Cudkowicz ME, Genge A, et al: Trial of antisense oligonucleotide tofersen for SOD1 ALS.N Engl J Med 387:1099–1110, 2022.doi: 10.1056/NEJMoa2204705
关键点
对有广泛上和/或下运动神经元损害所致肌无力而无感觉异常的患者，考虑运动神经元病的诊断。
对有上、下运动神经元损害的体征合并颜面部肌无力的患者，应怀疑ALS。
行头颅MRI、电生理检查及实验室检测排除其他疾病。
支持治疗为主（例如，多学科支持以帮助患者应对残疾，对肌张力高、痛性痉挛和假性延髓麻痹症状予药物对症）。
在 ALS 患者中，利鲁唑可能提供有限的生存益处，而依达拉奉可能减缓功能下降。
