多发性内分泌腺瘤病2A型（MEN 2A）是一种常染色体显性综合征，其特征以甲状腺髓样癌，嗜铬细胞瘤和甲状旁腺增生或腺瘤（导致甲状旁腺功能亢进）为特征的遗传性综合征。偶然也可见皮肤的苔状淀粉样变。临床表现随受累腺体的性质而有所不同。临床特征取决于累及的腺体。确诊断有赖于基因检测。激素测定和影像学检查有助于确定肿瘤位置，应尽可能手术切除。
(参见多发性内分泌肿瘤概述。）
在MEN-2A、MEN-2B以及家族性甲状腺髓样癌患者中发现了10号染色体上的RET原癌基因突变。RET蛋白是一种受体酪氨酸激酶。MEN 2A与FMTC时的RET基因突变均导致某一胞内信号通路的激活。
MEN 2A的症状和体征
临床特征取决于肿瘤的类型（见表与多发性内分泌肿瘤综合征相关的情况）。
甲状腺
几乎所有的患者都有甲状腺髓样癌。肿瘤通常发生于幼年时期，以甲状腺增生开始。肿瘤常呈多中心性。
肾上腺
嗜铬细胞瘤 通常源于肾上腺。MEN 2A 家族中有 40% 至 50% 的人患有嗜铬细胞瘤。相对于散发性嗜铬细胞瘤，MEN 2A中的家族性嗜铬细胞瘤的特点是病变始于肾上腺髓质增生， >50%病例的病变为多中心及双侧性；位于肾上腺外者极少，嗜铬细胞瘤几乎都是良性的，但也有一些是局部复发的，发病率和死亡率都很高。
与散发性病例相比，MEN-2A（及MEN2B ）时的嗜铬细胞瘤产生的肾上腺素和 去甲肾上腺素通常不成比例。
继发于嗜铬细胞瘤的高血压危象 较常见。相对于散发的病例而言，伴有嗜络细胞瘤的MEV 2A患者中突发性高血压较持续性高血压更为参见。与一般的散发性病例相比，MEN-2A的高血压阵发性多于持续性；患者可有阵发性心悸，焦虑，头痛或出汗；但也有一些患者没有明显症状。
甲状旁腺
其他表现
皮肤地衣淀粉样变是一种瘙痒、鳞状、丘疹状的皮肤病变，位于肩胛间区或伸肌表面，发生在一些受MEN 2A影响的家族中。MEN2A综合征患者2〜5％出现先天性巨结肠症。
© Springer Science+Business Media
Image courtesy of Karen McKoy, MD.
MEN 2A的诊断
血清 降钙素 用于甲状腺髓样癌
甲状旁腺功能亢进症的血清钙、24小时尿钙和甲状旁腺激素
嗜铬细胞瘤的血浆游离变肾上腺素或尿儿茶酚胺和变肾上腺素水平
颈部超声检查，根据需要进行额外成像
嗜铬细胞瘤的MRI或CT定位
基因检测
血清 降钙素 是甲状腺髓样癌存在的良好标志物，也可作为跟踪疾病反应和/或进展的生物标志物。
甲状旁腺功能亢进的诊断依据是高钙、低磷及甲状旁腺激素水平增高。
由于嗜铬细胞瘤可不伴明显症状，因此排除该诊断比较困难。最敏感的方法为测定血浆游离3-甲氧基肾上腺素和分馏的尿儿茶酚胺（特别是肾上腺素）。
甲状腺和甲状旁腺内肿块定位的颈部成像应首先进行超声检查，然后根据需要进行CT、MRI或放射性同位素扫描。计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）有助于嗜铬细胞瘤的定位或是证实双侧病变的存在。
许多病例系在对患者的家族成员进行筛查时发现。有双侧嗜铬细胞瘤 、MEN家族史，或至少2种特征性内分泌腺体受累表现的患者应怀疑为MEN-2A，确诊依靠遗传学检查。通过基因检测进行确诊。尽管只有25%的 甲状腺髓样癌 病例是家族性的，但所有甲状腺髓质癌患者都应该进行基因检测。RET 突变几乎在所有家族性甲状腺髓样癌癌症患者中都有发现，但在明显散发的病例中，突变率高达约 7%（1)。
遗传筛查
对MEN 2A患者的家庭成员进行基因筛查是诊断检测的首选；这种检测的有效性使得生化筛查早期甲状腺髓样癌在很大程度上过时了。特异的RET突变还可以预测表型特征，如甲状腺髓样癌的侵袭性和其他内分泌病的存在，因此在临床治疗中具有重要意义。 但是，其他因素（如发病年龄较大和诊断时肿瘤分期较高）可能更能预测疾病的侵袭性（2)。
对于有受影响家庭成员的患者，每年进行一次筛查 甲状旁腺功能亢进症 和 嗜铬细胞瘤 应从青春期开始（对于具有高风险变异的家庭，从 11 岁开始；对于具有中度风险变异的家庭，从 16 岁开始），并无限期地持续下去。 筛查甲状旁腺功能亢进需要测定血钙水平。嗜铬细胞瘤的筛查包括相关症状的询问，血压的测定以及有关的实验室检查。
诊断参考
1.Wells SA Jr, Asa SL, Dralle H, et al: American Thyroid Association Guidelines Task Force on Medullary Thyroid Carcinoma.Revised American Thyroid Association guidelines for the management of medullary thyroid carcinoma.Thyroid 25(6):567–610, 2015.
2.Voss RK, Feng L, Lee JE, et al: Medullary thyroid carcinoma in MEN2A: ATA moderate- or high-risk RET mutations do not predict disease aggressiveness.J Clin Endocrinol Metab 102(8):2807–2813, 2017.
MEN 2A的治疗
手术切除受累腺体
预防性甲状腺切除
出现嗜铬细胞瘤合并甲状腺髓样癌或甲状旁腺功能亢进的患者，应先切除嗜铬细胞瘤；因为即使无症状，它也会大大增加其他手术的风险 (1)。接受嗜铬细胞瘤切除术的患者应在手术前接受足够的α阻断剂（通常使用苯氧苄胺、多沙唑嗪或哌唑嗪）。 腹腔镜肾上腺切除术并发症发病率较低，优于开腹手术。由于双侧嗜铬细胞瘤很常见，某些患者可能适用肾上腺保留手术（2）。
甲状腺髓样癌手术应包括甲状腺全切除术和中央组淋巴结清扫，根据术前影像学检查提示需进一步行额外淋巴结清扫。术后残留或复发性疾病的评估应包括血清降钙素的测量和颈部超声检查，如有需要，应进行颈部和胸部CT或MRI、骨扫描或正电子发射断层(PET)扫描。
甲状腺髓样癌一旦发生转移，酪氨酸激酶抑制剂（包括selpercatinib、cabozantinib和vandetanib）可以延长无进展生存期。其它有关酪氨酸激酶抑制剂用于转移期甲状腺髓样癌的临床试验正在进行中 (3)。 细胞毒性化疗和放疗在延长生存期方面基本无效，但可能延缓疾病进展。 术后辅助性外照射治疗应考虑局部复发风险高的患者和气道阻塞高危患者。 一些研究表明，免疫治疗（例如，肿瘤来源的疫苗、肿瘤细胞转染）和放射免疫治疗（例如，放射性同位素偶联的单克隆抗体）可以延长生存期。
一旦基因筛查发现家系中的儿童有RET 基因突变，一般主张进行预防性的甲状腺切除 根据特定突变情况，可能需要在生命的最初几个月进行预防性甲状腺切除术。早期甲状腺切除术可以治愈或预防甲状腺髓样癌。RET突变患者具有基因型-表型相关性，这可能提供有关甲状腺癌症髓样癌发病年龄和临床病程的信息，并影响受影响儿童的手术时间。
在MEN 2型患者中，心理困扰是常见和长期的。造成这种情况的因素包括有关该疾病的信息少，有突变的孩子，手术次数和合并症的存在。 建议进行心理评估以识别和治疗受影响的个体（4)。
治疗参考文献
1.Wells SA Jr: Advances in the management of MEN2: From improved surgical and medical treatment to novel kinase inhibitors.Endocr Relat Cancer 25:T1–T13, 2018.
2.Castinetti F, Qi XP, Walz AL, et al: Outcomes of adrenal-sparing surgery or total adrenalectomy in phaeochromocytoma associated with multiple endocrine neoplasia type 2: An international retrospective population-based study.Lancet Oncol 15(6):648–655, 2014.
3.Okafor C, Hogan J, Raygada M, et al: Update on Targeted Therapy in Medullary Thyroid Cancer. Front Endocrinol (Lausanne).12:708949, 2021.doi:10.3389/fendo.2021.708949
4.Rodrigues KC, Toledo RA, Coutinho FL, et al: Assessment of depression, anxiety, quality of life, and coping in long-standing multiple endocrine neoplasia type 2 patients.Thyroid 27(5):693–706, 2017.
关键点
多数多发性内分泌肿瘤患者通常从童年时期开始就有甲状腺髓样癌。
其他的表现为激素分泌过多，尤其是由于嗜铬细胞瘤引起的高血压，由于甲状旁腺功能亢进症引起的高钙血症。
患者应该进行RET原癌基因的基因突变检测和症状有关的其他肿瘤的临床评价。
有任何嗜铬细胞瘤开始时，在可能的情况下切除肿瘤。
建议进行预防性甲状腺切除术；手术的时间可能受到特定突变的影响。
更多信息
以下英语资源可能会有用。请注意，本手册对这些资源的内容不承担任何责任。
Saravana-Bawan B, Pasternak JD.Multiple endocrine neoplasia 2: an overview. Ther Adv Chronic Dis 2022;13:20406223221079246.2022 年 2 月 25 日发布。doi:10.1177/20406223221079246
