结节性硬化综合征是一种显性遗传性疾病，以多种器官发生肿瘤（常为错构瘤）为特征。 诊断需要特定的临床标准和受影响器官的影像学。 治疗是对症治疗，或者，如果中枢神经系统肿瘤正在生长，则使用西罗莫司或依维莫司进行治疗。必须定期监测患者以检查并发症。
结节性硬化综合症（TSC）是一种神经皮肤综合征，发生于6000名儿童中的1名(1)；85％的病例涉及控制错构瘤蛋白产生的TSC1基因（9q34）或控制块茎产生的TSC2基因（16p13.3）的突变。这些蛋白质作为生长抑制剂。双亲之一患有结节性硬化综合症，则子代发生该病的几率为50％。然而，新突变占三分之二的病例 (1)。
结节性硬化综合症的患者具有在不同年龄和多个器官中表现的肿瘤或异常，包括
脑
心脏
眼睛
肾脏
肺部
皮肤
中枢神经系统结节 中断神经回路，引起发育迟缓和认知障碍，并可引起癫痫发作，包括婴儿痉挛。有时结节生长并阻碍脑脊液从侧脑室流出，造成单侧脑积水。有时，结节经历恶性变性成神经胶质瘤，特别是室管膜下巨细胞星形细胞瘤。
心脏肌瘤 可能发生产前，有时导致新生儿心力衰竭。 这些heng'wen肌瘤往往随着时间消失，通常不会在儿童或成年后引起症状。
肾肿瘤（血管瘤）可能在成人中进展，多囊肾病可在任何年龄发展。肾脏疾病可能导致高血压。
肺部病变，如淋巴管平滑肌瘤，可能进展，特别是在少女。
参考文献
1.De Waele L, Lagae L, Mekahli D: Tuberous sclerosis complex: The past and the future. Pediatr Nephrol 30(10):1771-1780, 2015.doi: 10.1007/s00467-014-3027-9
TSC的症状和体征
表现的严重程度差别很大。通常存在皮肤损伤。
患有CNS损伤的婴儿可能存在一种称为婴儿痉挛症的癫痫发作类型。受影响的儿童也可能有其他类型的发作，智力障碍， 自闭症，学习障碍，或 行为问题。
视网膜无色斑和视网膜错构瘤很常见，在眼底镜下可见。
永久牙齿中牙釉质的点蚀是常见的。
皮肤表现包括：
早期灰白叶型斑发生于婴儿期或儿童早期
面部血管纤维瘤（皮脂腺瘤）于儿童后期发生
先天性鲨革斑（病变类似橘子皮），通常位于后背
皮下结节
牛奶咖啡斑
趾下纤维瘤(Koenen肿瘤)，可在儿童或成年早期的任何时间发生
灰叶斑是存在于 > 90%的患者患有结节性硬化症。这些区域的长度为 1 至 3 厘米，在紫外线（木灯）下可能更容易看到。
By permission of the publisher.From Puduvalli V: Atlas of Cancer.Edited by M Markman and R Gilbert.Philadelphia, Current Medicine, 2002.
该照片显示了结节性硬化症患者面部的血管纤维瘤（皮脂腺瘤）。
DR M.A.ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
该图像显示了结节性硬化症患者面部的血管纤维瘤（皮脂腺瘤）。
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Koenen 肿瘤是结节性硬化症患者的甲周和甲下纤维瘤（从指甲皱襞处出现的红色至肉色丘疹）。
© Springer Science+Business Media
灰叶斑是存在于 > 90%的患者患有结节性硬化症。这些区域的长度为 1 至 3 厘米，在紫外线（木灯）下可能更容易看到。
By permission of the publisher.From Puduvalli V: Atlas of Cancer.Edited by M Markman and R Gilbert.Philadelphia, Current Medicine, 2002.
该照片显示了结节性硬化症患者面部的血管纤维瘤（皮脂腺瘤）。
DR M.A.ANSARY/SCIENCE PHOTO LIBRARY
该图像显示了结节性硬化症患者面部的血管纤维瘤（皮脂腺瘤）。
Photo courtesy of Karen McKoy, MD.
Koenen 肿瘤是结节性硬化症患者的甲周和甲下纤维瘤（从指甲皱襞处出现的红色至肉色丘疹）。
© Springer Science+Business Media
TSC的诊断
临床标准
皮肤损伤的识别
受影响的器官成像
分子遗传学检测
国际结节性硬化症共识小组定义了 TSC 明确或可能诊断的主要和次要标准（1）（见表 国际结节性硬化症 (TSC) 诊断标准）。
根据这些标准，明确诊断结节性硬化综合症需要以下任何一项：
通过分子遗传学检测鉴定TSC1或TSC2的致病突变
两个主要特性或一个主要特性和两个次要特性
根据这些标准对结节性硬化综合症进行可能的诊断需要以下内容：
1个主要特征或≥2个次要特征
国际结节性硬化症 (TSC) 诊断标准
判断指标 | 注释 |
|---|---|
主要特征* | |
色素减退症 | ≥3，直径至少5mm |
血管纤维瘤（皮脂腺腺瘤）或纤维头斑 | ≥3个血管纤维瘤 |
甲下/指甲纤维瘤 | ≥ 2 |
鲨革斑 | — |
多发视网膜错构瘤 | — |
多个皮质结节、放射状迁移线或两者兼而有之 | — |
室管膜下结节 | ≥ 2 |
— | |
心脏横纹肌瘤 | — |
— | |
血管平滑肌脂肪瘤† | ≥ 2 |
次要特征* | |
“纸屑样”皮肤病损 | 斑点状色素沉着的区域，通常在四肢 |
牙釉质点蚀 | ≥ 3 |
口内纤维瘤 | ≥ 2 |
视网膜无色斑块 | — |
多发性肾囊肿 | — |
非肾脏错构瘤 | — |
硬化性骨病变 | — |
* 结节性硬化综合症的明确诊断要求以下任何一项：
可能性的结节性硬化综合症诊断需要:
| |
†没有其他特征的两种主要临床特征（淋巴管平滑肌瘤病和血管平滑肌脂肪瘤）的组合不符合明确诊断的标准。 | |
Data from Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol 123:50-66, 2021.doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011 2013 | |
进行身体检查以检查典型的皮肤损伤。应进行眼底检查以检查视网膜斑块。
当胎儿超声检测到心脏heng'wen肌瘤或当婴儿痉挛发生时，可怀疑结节性硬化综合症。
常规产前超声可以显示心脏和颅脑异常。受累器官需行MRI和超声进一步确诊。
可进行特定的遗传检测。
诊断参考文献
1.Northrup H, Aronow ME, Bebin EM, et al: Updated international tuberous sclerosis complex diagnostic criteria and surveillance and management recommendations. Pediatr Neurol 123:50-66, 2021.doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2021.07.011
TSC的治疗
对症治疗
艾罗莫司或西罗莫司
结节性硬化综合症治疗包括对症治疗和特异性治疗：
对于癫痫发作：抗惊厥药（特别是用于婴儿痉挛的威玛）或有时癫痫手术
对于皮肤病变：磨皮或激光技术、局部西罗莫司
对于神经行为问题：行为管理技术或药物
对于因肾问题造成的高血压：抗高血压或手术移除增长的肿瘤
对于发育迟缓：特殊学校或职业治疗法
中枢神经系统块茎：依维莫司或西罗莫司
尽管到目前为止他们只被批准用于治疗 室管膜下巨细胞星形细胞瘤，(SEGAs)，越来越多的证据表明口服西罗莫司及其衍生物依维莫司可用于预防和治疗结节性硬化综合症的大部分并发症。这些药物已经在一些病人身上被证明可以缩小大脑结节、心脏横纹肌瘤（太大而不能切除）、面部病变和减轻癫痫发作。外用西罗莫司可能有助于面部血管纤维瘤（1)。使用这些药物治疗结节性硬化综合症和其他并发症的研究正在进行中。
育龄成人和青少年应提供遗传咨询。
并发症的筛查
所有患者应定期筛查以及早发现结节性硬化综合症的并发症。通常，完成以下操作：
MRI的头部至少每3年检查颅内并发症（如SEGAs）
肾脏超声检查或腹部MRI检查肾脏肿瘤，学龄儿童每3年一次，对受影响的成人一生中每1至2年一次
对于≥ 18 岁的女孩，每年筛查劳力性呼吸困难和呼吸急促，每 5 至 10 年筛查一次高分辨率 CT 以筛查淋巴管肌瘤病
定期对儿童进行神经心理测试和行为筛查，以帮助制定在学校和行为干预方面的支持计划
对于患有心脏横纹肌瘤的无症状儿童和青少年，至少每 3 年进行一次超声心动图检查
必须继续定期监测，直到心脏横纹肌瘤消退。
临床监测也很重要，有时会提示更频繁的测试。头痛，技能损失或新种类的发作的发展可能是由中枢神经系统结节的恶性变性或生长引起的，并且是神经成像的指征。
治疗参考文献
1.Darling T: Topical sirolimus to treat tuberous sclerosis complex (TSC).JAMA Dermatol 154(7):761–762, 2018.doi: 10.1001/jamadermatol.2018.0465
TSC 的预后
预后取决于症状的严重性。轻度症状的婴儿通常做得很好，生活寿命长，生活有生命力；严重症状的婴儿可能有严重的残疾。
无论严重程度如何，大多数儿童持续发展进步
关键点
结节性硬化综合征是一种显性遗传性疾病，以多种器官发生肿瘤（常为错构瘤）为特征。
表现形式差别很大；通常会出现皮肤损伤。
使用临床标准、特征性皮肤病变的识别、受影响器官的成像和分子遗传学检测进行诊断。
对症治疗，特别针对多种并发症。
考虑依维莫司或西罗莫司治疗恶性肿瘤和某些良性肿瘤。
